UNIVERSIDADE DO SAGRADO CORAÇÃO ANÁLISE MICROSCÓPICA COMPARATIVA ENTRE LEUCOPLASIAS NA LÍNGUA E EM OUTROS LOCAIS DA BOCA

UNIVERSIDADE DO SAGRADO CORAÇÃO ANÁLISE MICROSCÓPICA COMPARATIVA ENTRE LEUCOPLASIAS NA LÍNGUA E EM OUTROS LOCAIS DA BOCA BAURU 2015

PATRÍCIA PERES IUCIF PEREIRA ANÁLISE MICROSCÓPICA COMPARATIVA ENTRE LEUCOPLASIAS NA LÍNGUA E EM OUTROS LOCAIS DA BOCA Tese apresentada à Pró-reitoria de Pesquisa e Pós-graduação da Universidade do Sagrado Coração, como parte integrante dos requisitos para obtenção do título de Doutora no Programa de Doutorado Acadêmico em Biologia Oral, Área de Concentração: Biologia Oral, sob a Orientação da Profa. Dra. Patrícia Pinto Saraiva e a Coorientação do Prof. Dr. João Adolfo Costa Hanemann BAURU 2015

P4361a Pereira, Patrícia Peres Iucif Análise por microscópica comparativa entre leucoplasias na língua e em outros locais da boca / Patrícia Peres Iucif Pereira - 2015. 54f. : il. Orientadora: Profa. Dra. Patrícia Pinto Saraiva. Coorientador: Prof. Dr. João Adolfo Costa Hanemann. Tese (Doutorado em Biologia Oral) Universidade Sagrado Coração - Bauru - SP. 1. Leucoplasia Oral. 2. Câncer bucal. 3. Desordem Potencialmente Maligna. Tópico. I. Saraiva, Patrícia Pinto. II. Título.

PATRICIA PERES IUCIF PEREIRA ANÁLISE MICROSCÓPICA COMPARATIVA ENTRE LEUCOPLASIAS NA LÍNGUA E EM OUTROS LOCAIS DA BOCA Tese apresentada à Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação como parte dos requisitos para obtenção do título de Doutora em Biologia Oral, área de concentração: Biologia Oral, sob orientação da Profa. Dra. Patrícia Pinto Saraiva Banca examinadora: Profa. Dra Patrícia Pinto Saraiva Universidade Sagrado Coração USC Prof. Dr. Universidade Prof. Dr. Universidade Prof. Dr. Universidade Prof. Dr. Universidade Bauru, de de 2015

Agradeço À minha orientadora Profa. Dra. Patrícia Pinto Saraiva por seus inestimáveis conhecimentos, pela conduta, paciência e delicadeza. Ao meu coorientador Prof. Dr. João Adolfo Costa Hanemann por sua amizade, na pessoa de quem agradeço à Universidade Federal de Alfenas UNIFAL pelo acervo do laboratório de Anatomopatologia. À Pró Reitora de Pós Graduação Profa. Dra. Sandra Saes, na pessoa de quem agradeço à Universidade Sagrado Coração de Jesus USC. À Magnífica Reitora Dra. Maria do Rosário Araújo Velano na pessoa de quem agradeço à Universidade José do Rosário Velano- Unifenas. Obrigada

RESUMO O objetivo deste estudo foi analisar comparativamente, por microscopia, as displasias epiteliais presentes nas leucoplasias localizadas na língua das leucoplasias em outros locais da boca. Foram avaliadas 29 lâminas histológicas do Laboratório de Patologia Bucal da UNIFAL-MG, diagnosticadas microscopicamente como leucoplasias, sendo 14 delas da região da língua e 15 das demais regiões da boca. Foram analisadas as seguintes estruturas teciduais: espessura e estratificação do epitélio de revestimento; tipo de queratina; presença e formato das cristas epiteliais e as displasias epiteliais. Com os seguintes critérios: morfologia das células basais; mitoses; pleomorfismo; hipercromatismo; relação núcleo/citoplasma e disqueratose e pérola córnea. Foram assim estabelecidas as seguintes gradações em relação à displasia: ausente, leve, moderada, severa. Das 29 leucoplasias, 20 (68,97%) ocorreram em homens e 9 (31,03%) em mulheres. A média e o desvio padrão da idade foram de 52,96±11,58 anos. Quanto à presença e gradação final das displasias, observamos na língua, 5 lesões sem displasia, 6 com displasia discreta e 3 delas com displasia moderada. Nas demais regiões da boca, 5 leucoplasias sem displasia, 6 com displasia discreta e 4 com displasia moderada. Em relação às mitoses, um dos mais importantes critérios de displasia, notamos nas leucoplasias localizadas na língua, que 4 lesões não tiveram mitoses, 8 tiveram mitoses discretas, 1 teve mitose moderada e 1 teve mitoses severa. Nas demais regiões também em 4 lesões não foi notada a presença de mitoses; em 7 lesões as mitoses eram discretas, em 1 em era moderada, e em 3 eram severas. Apesar de encontrarmos mais mitoses severas nas leucoplasias das demais regiões da boca, a gradação final foi de displasia moderada em uma classificação semelhante entre as leucoplasias, não ocorrendo em nosso estudo diferenças entre as leucoplasias e suas localizações. Palavras-chave: Leucoplasia Oral. Câncer bucal. Desordem Potencialmente Maligna

ABSTRACT This paperwork objective was to analyze comparatively, through microscopy, the epithelial dysplasia present in the leukoplakia located in the tongue and in other mounth locations. Twenty-nine histological slides have been evaluated at the Oral Pathology Lab at UNIFAL MG, they were microscopically diagnosed as leukoplakia, 14 of them in the tongue region and the other 15 in other mounth regions. The following tissue structures have been analyzed: epithelial surface thickness and stratification; surface keratin layer; presence and shape of the rete ridges and also cell atypia with the following criteria: basal cell morphology; mitoses; pleomorphism; hyperchromatism,; increased nuclear/cytoplasmic ratios; dyskeratosis and keratin pearl. The following gradations regarding dysplasia have been established: absent, mild, moderate and severe. From the 29 leukoplakia, 20 (68,97%) occurred to men and 9 (31,03%) to women. Age average and standard deviation were 52,96±11,58 years old. Regarding the dysplasia presence and final gradation, we could observe in the tongue region, 5 lesions without dysplasia, 6 with mild dysplasia and 3 of them with moderate dysplasia. In the other oral regions, 5 leukoplakia without dysplasia, 6 with mild dysplasia and 4 with moderate dysplasia. Regarding the mitosis, one of the most important dysplasia criteria, we could notice in the leukoplakia located in the tongue, that 4 injuries didn t have mitosis, 8 had mild mitosis, 1 had moderate mitosis and 1 had severe mitosis. In other regions in 4 lesions we could also notice that there weren t mitosis presence; in 7 lesions the mitosis were mild, in 1 lesion the mitosis were moderate, and in 3 lesions they were severe. Despite of finding more severe mitosis in the leukoplakia in the other regions, the final gradation was moderate dysplasia in a similar classification between the leukoplakia no differences between leukoplakia location occurred during this study. Key words: Oral Leukoplakia. Oral Cancer. Pontentially Malignant Disorders

SUMÁRIO INTRODUÇÃO 9 REVISÃO DA LITERATURA 12 PROPOSIÇÃO 29 MATERIAL E MÉTODOS 30 RESULTADOS 32 DISCUSSÃO 46 CONCLUSÃO 51 REFERÊNCIAS 52 ANEXO A 55 ANEXO B 56

6 INTRODUÇÃO De acordo com o Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) (1) o Brasil vem sofrendo mudanças em seu perfil demográfico, consequência, entre outros fatores, do processo de urbanização populacional, da industrialização e dos avanços da ciência e da tecnologia e há também mudanças no estilo de vida e na exposição a fatores de risco próprios do mundo contemporâneo. Esse envelhecimento da população trouxe uma alteração importante no perfil de morbimortalidade, diminuindo a ocorrência das doenças infectocontagiosas e colocando as doenças crônico-degenerativas como novo centro de atenção dos problemas de doença e morte da população brasileira. De acordo com estimativas mundiais do projeto Globocan 2012, da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (Iarc, do inglês International Agency for Research on Cancer), da Organização Mundial da Saúde (OMS), houve 14,1 milhões de casos novos de câncer e um total de 8,2 milhões de mortes por câncer, em todo o mundo, em 2012. A carga do câncer continuará aumentando nos países em desenvolvimento e crescerá ainda mais em países desenvolvidos se medidas preventivas não forem amplamente aplicadas. (1) Em 2030, a carga global será de 21,4 milhões de casos novos de câncer e 13,2 milhões de mortes por câncer, em consequência do crescimento e do envelhecimento da população. No Brasil, a estimativa para o ano de 2014, que será válida também para o ano de 2015, aponta para a ocorrência de aproximadamente 576 mil casos novos de câncer, incluindo os casos de pele não melanoma, sendo o mais incidente seguido pelos tumores de próstata, mama feminina, cólon e reto, pulmão, estômago e colo do útero. Em homens, os tipos mais incidentes serão os cânceres de próstata, pulmão, cólon e reto, estômago e cavidade oral; e, nas mulheres, os de mama, cólon e reto, colo do útero, pulmão e glândula tireoide. (1) É incontestável que o câncer é hoje, no Brasil, um problema de saúde pública, cujos controle e prevenção deverão ser priorizados em todas as regiões, desde as mais desenvolvidas cultural, social e economicamente até às mais desiguais. (1) Estimam-se, para o Brasil, no ano de 2014, 11.280 casos novos de câncer da cavidade oral em homens e 4.010 em mulheres. Tais valores correspondem a um

7 risco estimado de 11,54 casos novos a cada 100 mil homens e 3,92 a cada 100 mil mulheres (INCA 2014). Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer da cavidade oral em homens é o quarto mais frequente na região Sudeste (15,48/ 100 mil), e para as mulheres, é o nono mais frequente na região Sudeste (4,88/ 100 mil). (1) A língua é um dos locais mais acometidos pelo carcinoma espinocelular (CEC) de acordo com Antunes JLF, Biazevic MGH, Araujo ME, Tomita NE, Chinellato LEM, Narvai PC. ANTUNES, JL, (2) merecendo maior atenção nos exames clínicos, principalmente para detecção de lesões cancerizáveis que muitas vezes precede o carcinoma espinocelular tornando-se um fator de grande importância no diagnóstico precoce destas lesões. Também de suma importância é a prevenção que pode se iniciar pela remoção dos fatores causais ou predisponentes, tais como o tabaco e o álcool, estes sendo os mais relevantes (1, 3, 38), apesar do aumento dos casos de leucoplasias não associadas a estes agentes. Outros fatores envolvidos na etiologia são os conservantes de alimentos, pesticidas, poluição ambiental, e algumas infecções virais. (1, 4) Ainda relacionado ao diagnóstico precoce deve-se chamar a atenção para exames frequentes nos pacientes de maior risco: homens com mais de 40 anos de idade. (5) O desconhecimento pelos profissionais de saúde das várias apresentações clínicas do câncer bucal e a incapacidade de reconhecer as lesões malignas ou desordens potencialmente malignas, pode levar ao atraso de diagnóstico e tratamento, comprometendo o prognóstico. Além de identificar as lesões suspeitas clinicamente, os profissionais devem ser conhecedores de outros sinais e sintomas sistêmicos relacionados ao cânceres, tais como perda de peso, fadiga, anemia e síndromes paraneoplásicas. Também precisam estar familiarizados com cânceres comuns da pele, principalmente da face. Os pacientes que apresentarem estes sinais ou sintomas devem ser diagnosticados sem demora. (6) A maioria das leucoplasias não apresenta riscos de transformação maligna, condição comprovada pela ausência de displasias na análise microscópica após a biopsia, mas há o risco maior destas displasias ocorrerem mais frequentemente nas lesões localizadas na língua, local mais propenso à malignização, bem como o assoalho bucal, e assim, este trabalho analisará comparativamente os graus de

8 displasias celulares encontrados em leucoplasias localizadas na língua comparativamente com as de outras regiões da boca.

9 REVISÃO DE LITERATURA A Organização Mundial de Saúde em 1978, definiu leucoplasia como lesão branca da mucosa que apresenta risco de progressão para carcinoma espinocelular. (7) O termo leucoplasia é utilizado para definir placas predominantemente brancas, não removíveis por raspagem, diagnosticadas após a exclusão de outras lesões ou distúrbios que não apresentem nenhum risco para progressão para o câncer, sendo necessária a biopsia para o diagnóstico definitivo e para avaliação da displasia epitelial. (8,10, 11) Para a Organização Mundial de Saúde a leucoplasia representa uma placa ou mancha branca que não pode ser caracterizada clínica ou patologicamente como qualquer outra doença. (5, 7) O termo leucoplasia oral deve ser usado para reconhecer 'placas predominantemente brancas de questionável risco após a exclusão de doenças ou desordens conhecidas que não apresentam nenhum aumento no risco de câncer'. (8, 11) O termo leucoplasia pode ser usado em diferentes níveis de hipótese diagnósticas como um termo apenas clínico ou como um termo clínicopatológico. (2) O termo leucoplasia é utilizado apenas no sentido clínico para denominar uma placa predominantemente branca da mucosa bucal, não removível por raspagem, cuja superfície pode apresentar-se lisa, rugosa ou verrucosa. Salienta-se que o termo leucoplasia não traz qualquer conotação quanto às alterações histopatológicas. (5, 7, 12, 13, 14) As denonimadas lesões cancerizáveis, ou lesões pré-malignas, ou lesões malignizáveis foram agrupadas por apresentarem risco de transformação ou evolução para o carcinoma espinocelular e passaram a ser denominadas de desordens potencialmente malignas. (12) Segundo Van der Wall, I (12) a leucoplasia é atualmente definida como uma placa branca de questionável risco de transformação maligna, diagnosticada após terem sido excluídas outras doenças ou desordens conhecidas que não oferecem risco aumentado de desenvolvimento de câncer. Um grupo de pesquisadores em trabalho sobre o Câncer e o Pré-câncer Oral, e coordenado pela Organização Mundial de Saúde, relacionou as desordens potencialmente malignas da boca, citando a leucoplasia e a eritroplasia, a lesão do

10 palato do fumante de cigarro invertido, o líquen plano oral, a fibrose submucosa bucal, o lúpus eritematoso discóide, e os distúrbios hereditários, como a disqueratose congênita e a epidermólise bolhosa. (15) A leucoplasia, as lesões liquenoides e a eritroplasia são as mais importantes. (16) O diagnóstico da leucoplasia depende da exclusão de outras doenças que se apresentam como placas brancas, tais como a queratose friccional, a candidose, o líquen plano, a estomatite nicotínica, o leucoedema, o nevo branco esponjoso, e a queratose do tabaco sem fumaça. (5, 7, 10, 12) O uso do termo clínico de forma alguma confirma ou sugere que os aspectos histopatológicos de displasia epitelial estejam presentes em todas as lesões. (5, 12, 13, 14) Devido à apresentação clínica variável das lesões potencialmente malignas, o padrão é realizar uma biopsia para obter um diagnóstico histopatológico definitivo e para a avaliação de displasia epitelial. (9, 12) A leucoplasia é um termo clínico aplicado inicialmente em uma avaliação simples após a eliminação de fatores etiológicos suspeitos. (12) Muito repetidamente a leucoplasia é tida como sinônimo de displasia epitelial, sendo incorreto, pois apenas algumas, mas não todas as leucoplasias mostram características displásicas (17), e essas displasias podem ser encontradas também em outras lesões brancas que acometem a boca e, muito frequentemente, na eritroplasia bucal. (11) A leucoplasia se constitui na desordem potencialmente maligna mais frequente da boca correspondendo a aproximadamente 85% destas desordens. A leucoplasia atinge em torno de 3% dos adultos brancos e tem forte predileção pelos homens, porém esses dados estão se modificando. Um aumento no número de diagnósticos está ocorrendo e se deve à maior conscientização dos profissionais e dos pacientes quanto a sua etiologia, apresentação clínica e risco de malignização. (5, 7, 10, 13, 14, 15, 18) As estimativas da prevalência das desordens potencialmente malignas variam de acordo com as populações estudadas, os critérios de seleção, e a metodologia da coleta de dados, e mesmo com essas variáveis sugere-se uma prevalência global de 2% a 3%. Aproximadamente 25% destas desordens localizamse na mucosa jugal, cerca de 20% na gengiva inferior, e 10% na língua e assoalho bucal. (12, 15, 18) A leucoplasia ocorre com maior frequência a partir dos 40 anos de idade, especialmente em homens e apresenta uma média de idade dos pacientes afetados,

11 de 60 anos, idêntica à do carcinoma espinocelular. Há estudos que mostram o diagnóstico da leucoplasia cinco anos antes do diagnóstico de carcinoma espinocelular. (5, 13, 15, 18) A prevalência mundial estimada de leucoplasia é de aproximadamente 2%. No entanto, quando analisada em relação a uma taxa de transformação maligna anual de 1%, essa prevalência resultaria no desenvolvimento do câncer de boca em 20 individuos a cada 100 mil/ano. Obviamente, esse número de incidência de câncer, com base na transformação maligna de leucoplasias por si só, torna-se muito elevado. Provavelmente, a prevalência de leucoplasia deve ser fixada em um número mais realista de menos de 0,5%. Há algumas diferenças geográficas na distribuição quanto ao gênero, sendo mais comum em homens; a leucoplasia é seis vezes mais comum entre os fumantes do que entre os não-fumantes. O álcool é um fator de risco independente, não importando o tipo de bebida ou a quantidade consumida. (12, 19, 21, 22, 35) Na etiologia da leucoplasia destaca-se o tabaco, pois mais de 80% dos pacientes com leucoplasia são fumantes. Os tabagistas inveterados têm um número maior de lesões e estas são maiores em relação às que acometem os que fumam pouco. Além disso, há a expectativa de redução do tamanho ou da regressão de leucoplasias após um ano sem fumar, sugerindo fortemente a associação de causa e efeito. (3, 5, 12, 15, 19, 38) Uma redução na prevalência de leucoplasia, após a cessação do tabagismo, foi observada em muitos estudos, variando de 43% até 58% para usuários de tabaco. (23) A associação entre tabagismo e vários tipos de câncer, incluindo o carcinoma espinocelular de boca é bem reconhecida. Com o advento da medicina baseada em evidências, o papel do tabaco é comprovado por revisões sistemáticas e meta-análises. (11) Evidências sugerem que o tabaco e o álcool estão associados a um subconjunto de leucoplasias. (11, 38) Estudos mostraram que o risco de leucoplasia bucal é 4 a 6 vezes maior em fumantes do que em não fumantes e recentemente sugeriu-se que as leucoplasias em fumantes ocorrem preferencialmente em locais específicos na boca. Muitos dos constituintes químicos do tabaco são substâncias irritantes capazes de produzir alterações leucoplásicas na mucosa bucal. As fontes de agressão não são apenas os produtos da combustão, resultantes da queima do tabaco e o calor, mas também

12 as liberadas pelo tabaco quando este é mascado ou quando permanece em contato com a mucosa. (3, 8, 15, 19) O tipo e a forma de uso do tabaco influencia a distribuição das lesões bucais, bem como a frequência do uso aumenta a probabilidade de desenvolvimento de leucoplasias; fumantes inveterados são sete vezes mais propensos do que os não-fumantes a ter lesões. Em uma amostra de pacientes de uma clínica geral odontológica, na Inglaterra, foram encontradas fortes associações estatísticas entre o uso do tabaco e a detecção de desordens potencialmente malignas ou carcinoma espinocelular nos pacientes fumantes de 20 ou mais cigarros por dia, sendo quase quatro vezes mais propensos do que os não-fumantes a desenvolver uma lesão. (15, 19) O consumo de tabaco é o fator de predisposição mais comum no desenvolvimento da leucoplasia, apesar de uma pequena parte das leucoplasias não estar associada com uma causa conhecida. (15, 38) Em países em desenvolvimento, o uso de tabaco, junto ou combinado com outros fatores, é o principal responsável pela leucoplasia. Nos países desenvolvidos, a importância do tabaco também é relevante. A importância do tabaco na etiologia da leucoplasia bucal é confirmada pela diminuição da lesão e, em muitos casos, as lesões desapareceram com o abandono do hábito de fumar. (15, 19, 38, 39) O tabaco sem fumaça ou tabaco para mascar provoca uma placa branca que é diferente da leucoplasia definida pela Organização Mundial de Saúde como desordem potencialmente maligna, pois apresenta agente etiológico específico, o que sugere fortemente sua regressão diante da remoção do hábito. A lesão pelo uso do tabaco sem fumaça tem sido cada vez mais detectada em pacientes jovens, e seu potencial de malignização ainda é incerto. (19, 20) Não tem sido encontrada diferença entre fumantes e usuários de tabaco sem fumaça na transformação maligna das leucoplasias. (11) Embora inquestionável na etiologia do carcinoma espinocelular, há incerteza sobre o papel do álcool na etiologia das desordens potencialmente malignas. (6, 15, 21, 22) Em 15.811 americanos do norte, examinados no National Health and Nutrition Examination Survey 1988 1994, nenhum papel independente foi encontrado para o álcool na leucoplasia. Em contraste, um estudo sobre câncer bucal realizado no sudoeste da Índia encontrou uma associação estatisticamente significativa com qualquer forma de uso de álcool em 100 pacientes com eritroplasia,

13 quando comparado com 47.773 pacientes sem alteração bucal; havia também uma relação positiva com a frequência e a duração do consumo de álcool, independente de tabaco, mas com um efeito sinérgico. (15) O álcool como causador da leucoplasia tem papel controverso, mas o consumo excessivo de bebidas alcoólicas parece ter um efeito potencializador do tabaco, atuando como um agente co-carcinogênico. Isto ocorre possivelmente porque a ingestão crônica de álcool causa o aumento da permeabilidade da mucosa aos vários componentes nocivos do tabaco. (21, 22) O consumo excessivo de álcool promove alterações nas células da mucosa bucal, mesmo na ausência de exposição ao fumo. Tais alterações se apresentam de forma mais expressiva nas margens da língua, que é uma região mais exposta à ação de carcinógenos, quando comparada à mucosa jugal, por exemplo. Um estudo citomorfométrico demonstrou que ocorre uma redução significativa nas áreas nuclear e citoplasmática das células epiteliais da mucosa de indivíduos etilistas. A associação do álcool com a displasia epitelial foi considerada expressiva para bebidas com maior concentração de álcool. (21, 22) Os usuários de colutórios com 25% de álcool desenvolvem placas acinzentadas que não são consideradas leucoplasias verdadeiras, enquanto usuários de pasta dental ou colutório contendo extratos da herva sanguinária desenvolvem leucoplasia verdadeira, geralmente no sulco vestibular anterior ou na mucosa alveolar da maxila. (5, 24) A radiação ultravioleta é considerada fator etiológico apenas para as leucoplasias na mucosa de transição do vermelhão do lábio inferior, associado com queilite actínica. (5, 24) Alguns microorganismos estão implicados na leucoplasia, por exemplo, o Treponemma pallidum que produz glossite no estágio secundário da sífilis com leucoplasia no dorso língua. A infecção por Candida albicans produz a leucoplasia por cândida ou hiperplasia por cândida, onde se observam displasias que diminuem sob tratamento com antifúngicos; mesmo assim não é possível descartar que a candidose seja apenas uma infecção secundária em uma leucoplasia pré-existente. (5, 24) O papiloma vírus humano (HPV), principalmente os subtipos 16 e 18, tem sido identificado em algumas leucoplasias e no carcinoma espinocelular. As pesquisas mostram que os casos de câncer bucal principalmente em orofaringe de

14 pacientes jovens estão associados ao HPV e a ocorrência é maior do que se previa anteriormente; (4, 12) mas há resultados conflitantes nos estudos relacionados com o possível papel do vírus do papiloma humano. (12) O trauma físico não é considerado como fator etiológico da leucoplasia, ainda que reconhecidamente seja o agente causador de outras lesões brancas clinicamente semelhantes à leucoplasia, como a queratose friccional, o morsicatio buccarum e a linha alba. (3, 4) Clinicamente a cor branca característica da leucoplasia deve-se a uma camada espessa de queratina e/ou a uma acantose (espessamento da camada espinhosa). A maioria das leucoplasias ocorre no vermelhão dos lábios, na mucosa jugal e na gengiva. As que ocorrem no vermelhão do lábio, na língua e no assoalho da boca somam mais de 90% das leucoplasias com displasia ou mesmo como sendo um carcinoma espinocelular. (2, 5, 13, 18) Em um total de 52 leucoplasias avaliadas quanto à localização, foram encontradas 12 na língua, 10 no assoalho, 3 no palato mole e as outras 27 nas demais regiões da boca. (19) A maioria das leucoplasias tem uma aparência clínica branca, plana e homogênea, mas até um terço delas pode ser nodular e com áreas eritematosas. Uma pequena quantidade das lesões aumenta de tamanho, ou altera a cor para o vermelho ou mesmo para um padrão misto, enquanto cerca de metade permanece inalterada em tamanho ou aparência. Aproximadamente 40% das desordens potencialmente malignas diminuirão de tamanho ou desaparecerão, mesmo sem estar associadas à interrupção do tabagismo ou de outra causa. (15) Existem classificações clínicas adotadas diferentemente pelos autores, e destaca-se a seguinte: 1) leucoplasia delgada ou branda que pode ficar inalterada ou desaparecer, mostra-se como placa plana, cinza ou branca, pouco elevada, um pouco translúcida, fissurada ou enrugada, amolecida e de limites definidos; e 2) leucoplasia espessa ou homogênea, que tem aparência branca distinta, coriácea à palpação, com fissuras mais profundas e numerosas; a maioria fica inalterada ou desaparece e poucas se tornam graves. 3) Leucoplasia nodular ou granular, que apresenta irregularidades superficiais. 4) Leucoplasia verruciforme ou verrucosa que apresenta projeções superficiais agudas ou embotadas. 5) Leucoplasia verrucosa proliferativa, que apresenta-se com diversas placas queratóticas com projeções superficiais rugosas, tendendo a se espalhar lentamente, porém continuadamente,

15 até se tornar exofítica e verrucosa, podendo atingir um estágio indistinguível do carcinoma verrucoso e posteriormente transformar-se em carcinoma espinocelular. Esse subtipo é mais comum em mulheres e tem associação mínima com o tabaco e sua relação com a leucoplasia verrucosa é incerta. (5, 13) As leucoplasias são lesões brancas que não podem ser removidas com raspagem, com gaze por exemplo; a maioria é lisa e homogênea, na forma de placa, porém podem apresentar superfície irregular, enrugada, sendo denominada de leucoplasia verrucosa. As leucoplasias que apresentam áreas mistas (brancas e vermelhas) são denominadas de eritroleucoplasias ou leucoplasias salpicadas. (18) Outra classificação clínica considera que a leucoplasia pode ser subdividida em tipo homogêneo: plana, fina, de cor branca uniforme; e tipo não-homogêneo. O tipo de leucoplasia não-homogêneo é definido como uma lesão branco-avermelhada denominada de eritroleucoplasia", que pode ser irregularmente plana (salpicada) ou nodular. A leucoplasia verrucosa é outro tipo de leucoplasia não-homogênea. Embora a leucoplasia verrucosa geralmente tenha uma aparência clínica branca uniforme, sua superfície verrucosa é característica distinguível das leucoplasias homogêneas com superfície plana. A leucoplasia verrucosa pode ser clinicamente indistinguível do carcinoma verrucoso. (12) A leucoplasia verrucosa proliferativa é um subtipo de leucoplasia caracterizada por apresentação multifocal, com alto indice de recidiva e uma alta taxa de transformaçao maligna. (5, 10, 15, 17) Esse subtipo é mais comum em mulheres idosas e pode existir uma história de uso de tabaco. (5, 12, 13) O termo leucoplasia verrucosa proliferativa (LVP) foi introduzido há mais de 35 anos e desde então não apenas a etiopatogenia não está clara, mas também a nomenclatura é controversa, com termos como papilomatose florida oral, leucoplasia multifocal proliferativa ou leucoplasia verrucosa multifocal sendo usados. (11, 25) Atualmente, o seu diagnóstico baseia-se somente na evolução implacável destas lesões com e sem correspondente correlação patológica. Importante para o diagnóstico da leucoplasia verrucosa proliferativa é a observação das mudanças graduais e progressivas, clínicas e microscópicas durante o seu desenvolvimento. (26) A presença de características verrucosas tem sido considerada um dos principais critérios de diagnóstico (27), mas não é exclusiva de leucoplasia verrucosa proliferativa e pode ter seu aparecimento tardio.

16 Na manifestação da leucoplasia verrucosa proliferativa, com o decorrer do tempo, o desenvolvimento de lesões múltiplas e multifocais é observado. Rebordos alveolares, gengiva, língua e mucosa jugal são os locais mais acometidos. Essa condição apresenta alta taxa de recorrência e resistência aos tratamentos. (25) É reconhecido que a leucoplasia verrucosa proliferativa pode apresentar um espectro de variações microscópicas, variando desde uma hiperqueratose com ou sem displasia a uma hiperplasia verrucosa e carcinoma verrucoso. Alguns autores consideram a hiperplasia verrucosa uma fase inicial do carcinoma verrucoso, enquanto outros fazem uma distinção entre hiperplasia verrucosa e carcinoma verrucoso. (12, 25) Napier SS, Speight PM (15) citam que o termo leucoplasia verrucosa proliferativa foi usado para descrever 30 pacientes que tiveram uma leucoplasia multifocal persistente, muitos das quais evoluíram a partir de lesões planas pelo aumento do grau de espessamento das fissuras e de uma proliferação verrucosa, até o eventual desenvolvimento de carcinoma espinocelular. Considera-se alta a probabilidade de ocorrer um carcinoma espinocelular a partir de leucoplasias verrucosas proliferativas, em uma proporção variando entre 60% a 100%. Ao longo da sua evolução, é comum a leucoplasia verrucosa proliferativa apresentar áreas eritematosas e/ou áreas verrucosas que ocasionalmente podem progredir para carcinoma verrucoso ou carcinoma espinocelular. (27) A etiologia da leucoplasia verrucosa proliferativa é desconhecida e fatores como o uso de tabaco e presença de candida albicans não demostram significância, tanto no desenvolvimento como na sua progressão. (15, 28) O quadro microscópico é fundamental para o conhecimento das displasias e para estabelecer os riscos de transformação maligna, sendo preponderante a realização da biopsia. (8, 9, 23, 28, 35) O termo displasia é utilizado quando a perturbação arquitetônica é acompanhada por atipia citológica (variações no tamanho e forma dos queratinócitos). Os critérios utilizados para o diagnóstico de displasia epitelial podem ser classificados tanto como alterações na arquitetura (camadas) do epitélio, quanto na manifestação de atipia celular. (9) O carcinoma espinocelular é comumente precedido por alterações celulares consistentes com um carcinoma, mas restritas ao epitélio e que são denominadas de displasia epitelial. (29)

17 Convencionalmente, a displasia é dividida em graus: discreta ou leve, moderada e grave ou severa e a Organização Mundial de Saúde, além desta divisão em leve, moderada e severa acrescentou o carcinoma in situ. (9, 10, 29) Em 2006 foi apresentado por Kujan O, Oliver RJ, Khattab A, Roberts SA, Thakker N, Sloan P. (30) um sistema binário que classifica a displasia epitelial bucal em de baixo e de alto risco para sofrer transformação maligna com a intenção de tornar a microscopia mais prática para o clínico. Para ambos os sistemas, da Organização Mundial de Saude e o proposto por Kujan O, Oliver RJ, Khattab A, Roberts SA, Thakker N, Sloan P., (30) o diagnóstico é baseado na avaliação da presença de várias alterações na arquitetura do tecido e nas células, ambos identificados na microscopia de luz. (30) Deve-se ressaltar que a displasia representa um conjunto de alterações e que não há nenhum critério preciso para subdividi-la em gaus: discreta, moderada e severa. Além disso, ocorre uma importante variação inter e intra-observadores da análise microscópica quanto a presença e a graduação da displasia. Talvez um melhor consenso possa ser obtido pela modificação, pela Organização Mundial de Saúde, do sistema de 5 níveis para um sistema de 2 níveis (binário), reconhecendose, assim, lesões de baixo risco" e lesões de "alto risco". (30) A microscopia é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico de muitas lesões, inclusive as displasias epiteliais, neste caso sendo importante para predizer o risco de transformação maligna e orientar o protocolo de atendimento dos pacientes. No entanto, esse método para o diagnóstico e a classificação das displasias epiteliais é impreciso havendo pobre concordância inter e intraavaliadores e baixos níveis de reprodutibilidade. (29) Na análise por microscópica de luz, na leucoplasia, nota-se camada espessada de queratina no epitélio (hiperqueratose) com ou sem espessamento da camada espinhosa (acantose). Podem ocorrer hiperqueratose e adelgaçamento das camadas epiteliais. (5, 10, 12, 13, 14, 23, 28) A queratina pode ser na forma de paraqueratina ou de ortoqueratina ou ambas. Na paraqueratina não há camada de células granulares e os núcleos ficam retidos na camada de queratina. (5) Evidência de displasias nas leucoplasias ocorre de 5% a 25% das biopsias. Caracteristicamente, nem sempre há uma distinção nítida entre o que representa uma displasia leve ou discreta, que consiste em apenas uma atipia focal. Mais

18 facilmente diagnosticadas microscopicamente são as displasias moderadas e severas, sendo que estas podem significar um carcinoma in situ. (5, 10, 12, 13, 14, 23, 28) Os critérios microscópicos descritos pela Organização Mundial de Saúde para o diagnóstico de displasia epitelial incluem: 1) mitoses aumentadas e anormais; 2) queratinização de células isoladas; 3) pérolas epiteliais (córneas) na camada espinhosa; 4) alteração na relação núcleo-citoplasma; 5) perda da polaridade e desorientação das células basais; 6) hipercromatismo; 7) núcleos grandes e proeminentes; 8) discariose ou atipia nuclear. (10) Pela microscopia poder ser feita uma distinção entre leucoplasia displásica e leucoplasia não displásica. A avaliação e a gravidade da displasia baseia-se na alteração arquitetural acompanhada por atipia celular. Em 2005 a Organização Mundial de Saúde reconheceu cinco estágios microscópicos nas lesões epiteliais, incluindo 1) hiperplasia escamosa: acantose e/ou hiperplasia da camada basal; estratificação regular e sem atipias celulares; 2) displasia leve ou discreta: as alterações arquiteturais estão limitadas ao terço inferior do epitélio e há atipia celular; 3) displasia moderada: as alterações estendem-se ao terço médio do epitélio e há aumento de atipias celulares; 4) displasia severa: as alterações envolvem mais de dois terços do epitélio e há atipias celulares no terço médio; 5) carcinoma in situ: toda a espessura do epitélio apresenta-se alterada e há pronunciada atipia celular. (12) A detecção de células epiteliais com displasia é um importante referencial para o risco de transformação maligna e deve se considerar a sua presença progressiva se estendendo da camada basal para as camadas superiores do epitélio. (5, 23, 28, 32, 35) As displasias iniciam-se na camada basal e suprabasal e podem se estender por toda a espessura do epitélio. O conjunto de displasia poder ser graduado em displasia leve ou discreta quando as alterações limitam-se à camada basal e suprabasal; displasia moderada quando as alterações se estendem até a porção média da camada espinhosa; displasia intensa ou severa ou grave quando as alterações se estendem até um nível acima da porção média do epitélio. Frequentemente há infiltrado inflamatório mononuclear na lâmina própria. (5, 10, 12, 13, 14, 23, 28)

19 Os critérios usados o para diagnóstico de displasia envolvem a arquitetura do epitélio com estratificação irregular, a perda da polaridade das células basais, as cristas epiteliais em forma de gotas, o aumento do número de mitoses; as mitoses nas camadas superficiais; as disqueratoses e as pérolas de queratina. Quanto às células, destacam-se o tamanho anormal do núcleo, o pleomorfismo nuclear, a variação no tamanho das células, o pleomorfismo celular, o aumento da relação núcleo/citoplasma, o aumento do tamanho do núcleo, as mitoses atípicas, o aumento do número e tamanho dos nucléolos, e o hipercromatismo. (12) Bánóczy JC, Siba A. (23) propuseram os seguintes parâmetros para a classificação das displasias epiteliais: estratificação epitelial irregular, hiperplasia da camada basal, cristas epiteliais em forma de gota, aumento do número de mitoses, perda da polaridade das células basais, aumento da razão núcleo-citoplasma, pleomorfismo nuclear, hipercromatismo nuclear, aumento do tamanho dos nucléolos, disqueratose, pérolas córneas e perda da coesão celular. Apesar da variação na análise entre patologistas, as displasias podem ser graduadas em displasia leve ou discreta - quando duas das características citadas anteriormente estão presentes; displasia moderada - quando duas a quatro das características citadas estão presentes; e displasia severa - quando cinco ou mais das características citadas estão presentes. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. (5) citam que as alterações microscopicas das células epiteliais displásicas são similares às observadas no carcinoma espinocelular e incluem: células e núcleos aumentados; núcleolos grandes e proeminentes; relação núcleo-citoplasma aumentada; núcleos hipercromáticos; células e núcleos pleomórficos; disqueratose; atividade mitótica aumentada, figuras de mitose anormais. Nas displasias, as alterações do epitélio estão evidentes quando da utilização de pequeno aumento ao microscópio, observando-se cristas epiteliais em formato bulbar ou em gota de orvalho; perda da polarização falta de maturação do epitélio da camada basal à camada superficial; pérolas de queratina (córneas) e perda da coesão celular. (5) As características microscópicas são altamente variáveis, desde hiperqueratose, hiperplasia e atrofia epitelial a displasia severa. Há bastante diferença no diagnóstico microscópico da displasia epitelial entre patologistas, e estudos moleculares deverão ser desenvolvidos e/ou aprimorados para introduzir

20 mais objetividade nas análises de displasias, assim, estudos de p53 e ploidia de DNA como marcadores moleculares estão em desenvolvimento. Deve se considerar também que a amostra de tecido a partir de uma biopsia pode não ser representativa de toda a lesão. (5, 11, 18, 23, 31, 32) Embora a maioria dos patologistas bucais reconheça e aceite os critérios para o diagnóstico de displasia, há grande variabilidade na sua interpretação quanto a presença, o grau e a importância dos critérios. Os maiores escores de concordância entre os patologistas foram: aumento do número de figuras de mitose, cristas epiteliais em forma de gota, aumento do tamanho nuclear e variação no formato da célula. Por outro lado, a estratificação epitelial irregular, a perda da polaridade das células basais, a variação anormal do tamanho nuclear, as figuras de mitose atípicas e o hipercromatismo apresentaram maior discordância. (9) Microscopicamente a leucoplasia verrucosa tem projeções superficiais papilares ou pontudas com espessura variável de queratina e cristas epiteliais largas e embotadas, sendo às vezes difícil de diferenciar do carcinoma verrucoso. A leucoplasia verrucosa proliferativa tem maior semelhança com o carcinoma verrucoso e em estádios avançados apresenta pouca diferenciação epitelial e invade a lâmina própria, tornando-se um carcinoma espinocelular. (5, 10, 12, 13, 14, 23, 28) Alterações coilociticas em lesões displásicas (displasia coilocitica) podem ser observadas, possivelmente relacionadas à infecção por HPV, com significado clínico e potencial para transformação maligna ainda desconhecidos. (12) As atipias estão presentes em outras alterações da mucosa, assim epitélio escamoso reativo, regenerativo ou reparador, por exemplo, em resposta a trauma, inflamação, irradiação ou ulceração, pode apresentar células atípicas ou com alteraçao da arquitetura. (9) Deficiências nutricionais, como de ferro, ácido fólico e vitamina B12, também podem simular displasia. Tais lesões não são consideradas precursoras de câncer e devem ser distinguidas. As alterações epiteliais nestes casos são geralmente menos pronunciadas do que nas lesões displásicas. (9) Ocasionalmente, um diagnóstico de carcinoma verrucoso, carcinoma in situ ou carcinoma espinocelular invasivo é feito em uma leucoplasia; nestes casos, o diagnóstico microscópico substitui o diagnóstico clínico de leucoplasia. (12) O carcinoma espinocelular pode ser precedido por desordens potencialmente malignas clinicamente evidentes, particularmente a eritroplasia e algumas leucoplasias. A leucoplasia tem um potencial de transformação maligna que

21 varia de 3% a 33% ao longo de 10 anos. As taxas de transformação mais elevadas ocorrem quando há áreas vermelhas entremeadas, como na leucoplasia salpicada e na leucoplasia proliferativa verrucosa. (5, 18, 35) As estimativas sobre as taxas de transformação maligna de desordens potencialmente malignas variam enormemente, de local para local dentro da boca, de população para população e de estudo para estudo. Nas pesquisas de base comunitária em grande escala com períodos de seguimento longos, que têm sido realizados principalmente nos países em desenvolvimento como a Índia, as estimativas da taxa de transformação maligna variam de 0,13% a 2,2% ao ano. (15) Em estudos em países do Ocidente uma taxa anual de transformação maligna de cerca de 1% é uma média razoável para todos os tipos de leucoplasia juntos. É aceito que este número é muito maior para as leucoplasias nãohomogêneas, incluindo a leucoplasia verrucosa proliferativa. (11, 12) A maioria das leucoplasias mostra-se localizada, limitada e segue um curso benigno, e apenas uma pequena quantidade apresenta alterações celulares displásicas com risco para o desenvolvimento de carcinoma espinocelular. Alguns subtipos podem adquirir progressivas alterações celulares displásicas e, finalmente, desenvolver um carcinoma espinocelular. Estas leucoplasias devem ser vistas como lesões dinâmicas, e não estáticas, especialmente ao longo do tempo. (5, 15, 11, 17) Nas doenças com duração de anos é provável que ocorram mudanças nos graus de displasia, algumas com piora e outras com resolução. O uso de tabaco e o consumo de álcool aumentam o risco de displasias, talvez um reflexo de mutações acumuladas. Presença de candida no epitélio contribui para a hiperplasia e alguma inflamação adicional intraepitelial, que muitas vezes faz aumentar o grau da displasia. (9, 21, 22) Neoplasias malignas podem se desenvolver no local de uma leucoplasia preexistente, mas também podem ocorrer em outros locais da boca e trato aerodigestivo superior. Entre os fatores que mais comumente aumentam o risco de transformação maligna, citam-se a presença de displasia epitelial - muitas vezes correlacionada com um aspecto clínico de leucoplasia não homogênea, e áreas eritroplásicas, que é geralmente o mais importante indicador do potencial de malignidade. No entanto, deve-se reconhecer que algumas lesões com displasias podem permanecer clinicamente inalteradas ou podem até mostrar regressão

22 completa. Além disso, a transformação maligna também pode ocorrer em leucoplasia sem displasias. (12, 23, 28, 35) Os enormes progressos no campo da biologia molecular não permitiram, ainda nenhum marcador ou um conjunto de marcadores que de forma confiável permita prever a transformação maligna das leucoplasias (16), talvez com a exceção da expressão da podoplanina, do p53 suprabasal, da angiogênese, da presença de tipos de HPV de alto risco, e expressões imunocitoqumicas da ciclina D1, p27 e p63 ou a expressão de citoqueratina 8. O uso de testes genéticos não-invasivos, usando células esfoliadas ou obtidas por raspagem, ou marcadores moleculares de saliva, podem vir a ser um avanço na obtenção de marcadores relevantes para o prognóstico. (12, 23, 28) Além disso, a caracterização molecular das alterações poderá permitir a seleção de lesões para um tratamento precoce. (33, 34) A fim de promover uma comunicação uniforme entre os profissionais é recomendado o uso de um sistema de classificação e de estadiamento no qual as características microscópicas são consideradas importantes. Além disso, o gênero, a idade no momento do diagnóstico, qualquer fator etiológico, se identificado, assim como o local de ocorrência devem ser registrados. Em vários estudos as margens da língua e o assoalho da boca são mencionados como locais de alto risco. O tamanho da lesão mostrou-se importante, pricipalmente quando acima de 20 mm. (2, 12, 17, 23, 28) A avaliação microscópica de desordens potencialmente malignas - leucoplasias e eritroplasias - permanece uma área difícil para o diagnóstico, sendo ainda muito subjetiva, e no futuro, descobertas da biologia molecular e avaliações das aberrações cromossômicas proporcionarão formas mais seguras e menos subjetivas de auxiliar o diagnóstico e prever o prognóstico das lesões displásicas. (9) A comprovação de que a leucoplasia é uma desordem potencialmente maligna advém principalmente de estudos que mostraram que muitos cânceres espinocelulares estão associadas a leucoplasias quando são diagnosticados; e uma parte das características da leucoplasia, morfológicas e citológicas, são similares às do carcinoma espinocelular, exceto a invasão do tecido conjuntivo subjacente. (5, 10, 23) Uma revisão sistemática realizada por Petti S, Scully C. (24) estimou em 1,36% a média da taxa da transformação das leucoplasias em carcinoma espinocelular. Em estudo de Arduino PG, Bagan J, El-Naggar AK, Carrozzo M. (11) a

23 taxa de transformação maligna das leucoplasias variou bastante; e variou também entre as regiões da boca, sendo de 0,13% e 36,4%. A proporção que desenvolverá um carcinoma espinocelular é incerta sendo considerada pequena, e as estimativas apontam para uma taxa inferior a 2% ao ano. (15) As displasias não estão presentes em todas as leucoplasias, sendo encontradas em 5% a 25% das biopsias de leucoplasias; mais de 1/3 dos carcinomas espinocelulares são antecedidos por leucoplasias e estas são encontradas em áreas muito próximas aos carcinomas. Estudos sugerem um índice de 4% na possibilidade de transformação maligna, podendo alguns subtipos clínicos apresentarem índices de até 47%. (5, 8, 10, 13, 14, 17) Estudos mostraram que certas características são observadas com mais frequência nas desordens potencialmente malignas que sofrem transformação maligna, sugerindo que essas características possam indicar quais lesões têm uma maior tendência para a transformação maligna. (15, 35) Quanto à duração, os estudos enfatizam que a cronicidade apresenta uma tendência crescente para a transformação maligna nos primeiros 5 anos. Quanto ao gênero, os estudos registram maior risco para as mulheres. A localização da desordem potencialmente maligna parece ter bastante influência sobre o risco de transformação maligna. Apesar da maioria das leucoplasias ocorrer na mucosa jugal, as leucoplasias do assoalho e das margens da língua, locais onde o carcinoma espinocelular é frequentemente diagnosticado, estão mais vezes associadas com o desenvolvimento de câncer. De nove carcinomas espinocelulares decorrentes de leucoplasias na Dinamarca, quatro ocorreram na língua (44%), embora houvesse apenas cinco leucoplasias (1,7%) presentes neste local. (15) Quanto à localização de maior risco, estão o assoalho da boca, as margens e o ventre da língua e o palato mole (2, 11, 12) por exibirem uma alta frequência de aneuploidia e perda de heterozigose. (31, 33, 34) O local da lesão é relevante e as leucoplasias no assoalho da boca ou na língua são mais preocupantes. Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE (35); Holmstrup P, Vedtofte P, Reibel J, Stoltze K. (36) não evidenciaram associação entre o local e o risco de transformação. Quanto ao tamanho da lesão, Scully C. (18) não o considera relevante, pois mesmo pequenas lesões displásicas podem progredir para carcinoma espinocelular e um desfecho mórbido. Holmstrup P, Vedtofte P, Reibel J, Stoltze K. (36) usando análise de regressão logística, constataram que as lesões maiores que 2cm mostraram um

24 aumento de 5,4 vezes no risco de transformação maligna em comparação com lesões menores. Napier SS, Speight PM (15) apontam que poucos estudos consideram o tamanho das lesões como uma característica importante. A aparência clínica da leucoplasia pode mostrar-se variável. Algumas são uniformemente brancas, lisas ou ligeiramente enrugadas, contendo muitas rachaduras finas ou fissuras (denominadas de leucoplasia homogênea), enquanto outras são não-homogêneas com uma aparência verrucosa ou nodular, às vezes predominantemente brancas, com áreas vermelhas ou em grande parte vermelhas com manchas brancas (eritroleucoplasia). Aquelas que contêm áreas nodulares ou vermelhas apresentaram maior risco de transformação maligna do que as brancas e uniformes. (15) As lesões com displasias não têm qualquer aparência clínica específica, porém quando as eritroplasias, ou seja, manchas vermelhas, estão presentes, a presença de displasia é mais provável. (6, 11, 18) A displasia é evidente em 17% a 25% das amostras de biopsia de leucoplasias e as chamadas eritroleucoplasias, leucoplasias verrucosas e leucoplasias nodulares mostram um aumento de frequência de displasias. As eritroleucoplasias são mais preocupantes por poderem ser carcinomas espinocelulares iniciais. As displasias também ocorrem nas leucoplasias nodulares e verrucosas, enquanto as leucoplasias homogêneas são muito menos propensas à malignização. (5, 13, 23, 37, 40) As leucoplasias não homogêneas têm sido associados a um maior risco de transformação maligna em relação a lesões brancas limitadas e uniformes. (11) Os fatores de risco para a transformação maligna das leucoplasias incluem o gênero feminino, a longa duração da lesão, os indivíduos não fumantes, a localização na língua, no assoalho e no palato mole, o tamanho acima de 2 centímetros e as lesões não homogêneas, além da presença de displasia. (12, 13, 17) A displasia epitelial pode desenvolver-se em indivíduos sem fatores de risco, indicando que deve haver fatores adicionais que influenciam a sua transformação. (38, 40) As denominadas leucoplasias idiopáticas, em torno de 10% de todas as leucoplasias, não têm uma causa associada, principalmente o tabaco, e mostram um índice significativamente mais elevado de desenvolver um carcinoma espinocelular. (15)