ASPERGILOSE E CANDIDÍASE PULMONAR EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS ESTUDO COMPARATIVO DOS ACHADOS DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUÇÃO

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA ASPERGILOSE E CANDIDÍASE PULMONAR EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS ESTUDO COMPARATIVO DOS ACHADOS DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUÇÃO Carolina Althoff Souza Dissertação submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos básicos para obtenção do Grau de Doutor em Medicina. Área de Concentração: Radiologia. Linha de Pesquisa: Tomografia Computadorizada do Tórax. Orientadores: Prof. Dr. Edson Marchiori Prof. Dr. Nestor L. Müller Prof. Dr. Dante L. Escuissatto Rio de Janeiro 2006

ii Ficha Catalográfica Althoff Souza, Carolina Aspergilose e Candidíase Pulmonar em pacientes imunocomprometidos: estudo comparativo dos achados de Tomografia Computadorizada de Alta Resolução / Carolina Althoff Souza. - - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006. ix, 92 f. : il. ; 31 cm. Orientadores: Edson Marchiori, Nestor L. Müller e Dante L. Escuissato Tese (doutorado) Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Departamento de Radiologia, 2006. Referências bibliográficas: f. 75-87 1.Tomografia Computadorizada por Raios X. 2. Diagnóstico por imagem. 3. Pneumonia Diagnóstico Tese. I. Marchiori, Edson; Müller, Nestor L; Escuissato, Dante L; II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Radiologia. III. Aspergilose e Candidíase Pulmonar em pacientes imunocomprometidos: estudo comparativo dos achados de Tomografia Computadorizada de Alta Resolução

iii UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA ASPERGILOSE E CANDIDÍASE PULMONAR EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS ESTUDO COMPARATIVO DOS ACHADOS DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUÇÃO Carolina Althoff Souza Orientadores: Prof. Dr. Edson Marchiori Prof. Dr. Nestor L. Müller Prof. Dr. Dante L. Escuissatto Banca Examinadora: Dr. Hilton Augusto Koch (Presidente) Dra. Bianca Gutfillen Dr. Alberto Domingues Vianna Dra. Maria Lúcia de Oliveira Santos Dr. Miguel Abdon Aidê Rio de Janeiro 2006

iv DEDICATÓRIA À minha mãe, por seu amor e dedicação incondicionais. Quem primeiro me ensinou que educação e aprendizado são os valores mais importantes. Ao meu pai, por sua simplicidade e alegria. Quem primeiro me ensinou que sorrindo a vida é melhor. Às minhas irmãs, minhas eternas companheiras. À Lúcia e Heloísa, exemplos de força, determinação e sucesso. À Clarissa, irmã especial, por sua pureza e ingenuidade.

v AGRADECIMENTO ESPECIAL Ao Prof. Nestor Müller, meu mestre, amigo e maior incentivador, pela confiança depositada e por todas as oportunidades oferecidas. Pelo seu bom senso e simplicidade. Exemplo maior de profissionalismo, dedicação e sucesso. Minha mais sincera gratidão.

vi AGRADECIMENTOS Ao Prof. Edson Marchiori, meu orientador, pelo seu estímulo e paciência. Para sempre grata pela confiança e pela oportunidade de realizar este trabalho. Ao Dr. Tomaz Franquet, por ter cedido parte dos casos usados neste trabalho. Aos meus colegas de Fellowship Clínico em Radiologia do Tórax no Vancouver General Hospital, em Vancouver, Canadá, Dra. Elsie Nguyen, Dra. Ana-Maria Bilawich e Dr. Jeffrey Kanne, pela compreensão e ajuda nos momentos de conclusão deste trabalho. Aos amigos do Vancouver General Hospital, especialmente Dr. Jonathan Dodd, Dr. Sheik Adnan, Dr. Paul O Sullivan e Dra. Helena O Dywer, pela companhia e estímulo. Pessoas que mesmo a distância não nos vai afastar. Ao Dr. John Mayo, médico radiologista do Vancouver General Hospital, pelo estímulo e confiança como orientador do meu Fellowship Clínico em Radiologia do Toráx. À Jenny Silver, secretária do Departamento de Radiologia do Vancouver General Hospital, pela ajuda na formatação deste trabalho e especialmente pela sua amizade, boas conversas e conselhos. À Wendy Westman, secretária do Departamento de Radiologia do Vancouver General Hospital, pela amizade e carinho. Sempre pronta a ajudar. À Cristina Romero, secretária do Departamento de Radiologia do Vancouver General Hospital, pelas sugestões na formatação deste trabalho e ajuda nos assuntos administrativos. Pela sua alegria e bom humor.

vii Aos meus orientadores durante o programa de Residência Médica no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, em especial ao Dr. Arnolfo de Carvalho Neto, Dr. Ênio Rogacheski e Dr. Sérgio Mazer, que me fizeram aprender a amar a Radiologia. Ao Dr. Dante L. Escuissato, quem me ensinou os primeiros passos na Radiologia do Tórax e ajudou a despertar em mim a paixão por esta especialidade. Ao Dr. Emerson Leandro Gasparetto, colega de Residência Médica, por sua amizade e estímulo nos primeiros passos deste trabalho. À Dra. Isabela Silva, pelos bons conselhos durante a conclusão deste trabalho. Aos novos e bons amigos de Vancouver, minha família lá, pela companhia e amizade. Brasileiros, mexicanos, indianos, iranianos, irlandeses e canadenses que me mostraram a beleza da diversidade cultural e o valor da amizade. Aos amigos de turma da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Paraná, sempre presentes, ainda que distantes, pela amizade sincera nos momentos de dificuldade, pelos momentos de alegria e descontração. Em especial ao Dr. Alexandre Nakao Odashiro e Dr. Lisandro Sakata, doutorandos no mesmo período que eu, pela troca de estímulo e experiência durante a elaboração de nossas dissertações. Às minhas amigas de escola no Brasil, Desirée, Patricia, Juliana e Raquel, que nem o tempo e a distância são capazes de afastar. À minha fé em Deus, que me faz forte e capaz de seguir o meu caminho.

viii RESUMO O objetivo deste estudo foi comparar os achados de tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) na aspergilose e candidíase pulmonar em pacientes imunocomprometidos. O estudo incluiu 54 pacientes imunocomprometidos (32 homens, 22 mulheres; 10 a 68 anos, média 40 anos) com diagnóstico de aspergilose (n = 32) ou candidíase (n = 22) pulmonar. Diagnóstico foi obtido por cultura de escarro, cultura de lavado broncoalveolar, biópsia transbrônquica, biópsia cirúrgica ou autópsia. Imagens de TCAR foram avaliadas quanto a presença e distribuição de nódulos, consolidação e opacidades em vidro fosco. Presença de sinal do halo e escavação foram registradas separadamente. Comparação entre os achados nas duas doenças foi realizada usando o teste exato de Fisher e valores de p menores que 0,01 foram considerados estatisticamente significantes. Nódulos foram o achado mais comum, sendo visto em 84% (27/32) dos pacientes com aspergilose e em 95% (21/22) dos pacientes com candidíase (p > 0,3, teste exato de Fisher). Nódulos centrolobulares foram mais comuns na aspergilose (26/27, 96%) do que na candidíase (11/21, 52%) (p < 0,001) e nódulos randômicos mais comuns na candidíase (10/21, 48%) do que na aspergilose (1/27, 4%) (p < 0,001). Presença do sinal do halo, escavação e opacidades em vidro fosco foi similar nos dois grupos de doença. Aspergilose e candidíase pulmonar em imunocomprometidos se apresentam com achados de TCAR semelhantes. Nódulos centrolobulares e consolidação são mais comuns na aspergilose e nódulos randômicos na candidíase. Presença de sinal do halo e escavação não são úteis no diagnóstico diferencial.

ix ABSTRACT The purpose of this study was to compare the high resolution computed tomography (HRCT) findings of pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients. The study included 54 immunocompromised patients (32 men, 22 women; 10 to 68 years, median 40 years) with diagnosis of Aspergillus (n=32) or Candida (n= 22) pulmonary infection obtained by sputum culture, bronchoalveolar lavage culture, transbronchial biopsy, surgical biopsy or autopsy. HRCT images were assessed for the presence and distribution of nodules, consolidation and ground-glass opacities. Presence of the CT halo sign and cavitation were also recorded and the overall distribution of abnormalities was assessed. Comparison was performed using the Fisher exact test. Nodules were the most common finding, being seen in 84% (27 of 32) of patients with aspergillosis and 95% (21 of 22) of patients with candidiasis (p > 0.3, Fisher exact test). Centrilobular nodules were more common in patients with aspergillosis (26 of 27, 96%) than in those with candidiasis (11 of 21, 52%) (p < 0.001) and random nodules more common in candidiasis (10 of 21, 48%) than in aspergillosis (1 of 27, 4%) (p < 0.001). Presence of the CT halo sign, cavitation and ground-glass opacities was similar in both groups. Pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients manifest with similar HRCT findings. Centrilobular nodules and consolidation are more common in aspergillosis. The presence of halo sign or cavitation is not helpful in the differential diagnosis.

x LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS ABPA: aspergilose broncopulmonar alérgica CMV: citomegalovírus DECH: doença do enxerto-contra-hospedeiro DNA: deoxyribonucleic acid DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay GM: galactomannan HEPA: high-efficiency particulate air LBA: lavado broncoalveolar LLA: leucemia linfocítica aguda LLC: leucemia linfocítica crônica LMA: leucemia mielóide aguda LMC: leucemia mielóide crônica LH: linfoma de Hodgkin MIP: maximum intensity projection PACS: picture archiving and communication system PCR: polymerase chain reaction SIDA: síndrome da imunodeficiência adquirida TC: tomografia computadorizada TCAR: tomografia computadorizada de alta resolução TMO: transplante de medula óssea Tx: transplante UH: unidades Hounsfield

xi SUMÁRIO Ficha Catalográfica... ii Folha de Aprovação... iii Dedicatória... iv Agradecimento Especial... v Agradecimentos... vi Resumo... viii Abstract... ix Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos... x Sumário... xi 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS... 1 2. REVISÃO DA LITERATURA... 3 2.1. Aspergillus sp e Candida sp - Considerações Gerais... 3 2.2. Aspergilose e candidíase pulmonar no paciente imunocomprometido 4 2.2.1. Histórico... 4 2.2.2. Patogênese... 6 2.2.3. Epidemiologia... 8 2.2.4. Fatores de Risco... 9 2.2.5. Quadro Clínico... 12 2.2.6. Aspectos Diagnósticos... 14 2.2.7. Aspectos de Imagem... 22 2.2.8. Achados Anatomopatológicos... 27 2.2.9. Diagnóstico Diferencial da Aspergilose e Candidíase Pulmonar... 29 2.2.10. Profilaxia... 30 2.2.11. Tratamento... 32 2.2.12. Prognóstico... 36 3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO... 38 4. RESULTADOS... 41 5. DISCUSSÃO... 66 6. CONCLUSÕES... 74 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 75 Anexos...... 88

1 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS A incidência de infecções fúngicas oportunistas em pacientes imunocomprometidos aumentou significativamente nas últimas décadas. A incidência crescente está diretamente relacionada ao avanço no tratamento de diversas doenças, destacando-se o uso de agentes anti-neoplásicos, drogas imunossupressoras e antibióticos de amplo espectro, e realização cada vez mais freqüente de transplante de medula óssea (TMO) e de órgãos sólidos. Defeitos no sistema imune permitem que fungos causem infecções invasivas graves, agravando o prognóstico destes pacientes. A despeito do desenvolvimento de novas drogas anti-fúngicas e medidas de controle ambiental, a mortalidade associada à infecção fúngica invasiva permanece alta. O pulmão é um dos órgãos mais comumente afetados e infecção fúngica pulmonar uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos. O grande desafio no manejo das pneumonias por fungos envolve a dificuldade de obtenção de diagnóstico definitivo contraposto à necessidade de instituição precoce da terapia. A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax tem se mostrado eficaz neste contexto, sendo utilizada na avaliação de pacientes imunocomprometidos com suspeita de doença fúngica pulmonar e se tornando cada vez mais parte integral na tomada de decisões terapêuticas. A grande maioria das infecções fúngicas pulmonares em pacientes imunocomprometidos são causadas por Aspergillus sp e Candida sp. Apesar de vários estudos recentes abordarem os aspectos clínicos e de imagem da aspergilose pulmonar, pouca atenção tem sido voltada ao estudo dos achados tomográficos da candidíase pulmonar. Estudo comparativo entre os achados de TCAR do tórax nas duas formas de infecção não está descrito na literatura até o presente momento. O objetivo deste estudo foi caracterizar os achados de TCAR do tórax nas infecções pulmonares por Aspergillus sp e Candida sp em pacientes imunocomprometidos e comparar as anormalidades encontradas, a fim de

2 determinar se diferenciação destas duas doenças é possível com base em achados tomográficos.

3 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1. Aspergillus sp e Candida sp Considerações Gerais Aspergillus são fungos filamentosos de distribuição universal, normalmente presentes no solo. Podem ser encontrados em algumas plantas e alimentos 18 e estudos recentes apontam água como fonte adicional destes fungos 2. Construção civil e demolições aumentam consideravelmente a quantidade de Aspergillus sp no ar, e várias epidemias de aspergilose pulmonar em hospitais têm sido descritas em períodos de construção 94. O gênero Aspergillus inclui aproximadamente 200 espécies das quais cerca de 20 são potencialmente patogênicas. Apenas espécies capazes de crescer a temperaturas de 35 a 37ºC causam doença invasiva em humanos. Aspergillus fumigatus, um fungo termotolerante que cresce em temperatura de até 50ºC, é o mais comum, seguido pelas espécies A. flavus, A. niger, A. nidulans e A. terreus 24. Durante a reprodução, Aspergillus liberam no meio ambiente inúmeros esporos ou conídias, que medem cerca de 3 a 5µm. Seres humanos constantemente inalam estes esporos, diretamente do ar ou de colonização da nasofaringe. Aspergillus sp são saprófitas comuns do trato respiratório alto 18, mas uma vez presentes nas vias aéreas inferiores são fagocitados e destruídos por macrófagos alveolares 67. Espécies de Candida, principalmente Candida albicans, são comensais comuns da orofaringe, trato gastrointestinal, vagina e pele de indivíduos saudáveis. Existem mais de 80 espécies de Candida, mas apenas um pequeno número pode causar doença em humanos. A mais comum é a C. albicans; outras espécies com potencial patogênico incluem C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. lusitanie e C. stellatoidea 90,104. Aspergillus sp e Candida sp têm baixa patogenicidade em seres humanos e raramente são causa de infecção em hospedeiros

4 imunologicamente competentes 86,104. Doença ocorre quando há um desequilíbrio na interação hospedeiro-patógeno, com os mecanismos de proteção do hospedeiro sendo vencidos pela virulência do patógeno. Vários são os mecanismos de defesa contra infecções fúngicas invasivas. As barreiras cutâneo-mucosas são a primeira linha de defesa, e quando íntegras garantem que fungos normalmente presentes na superfície corporal permaneçam fora do organismo. Acidez e hiperplasia celular são fatores de proteção importantes nestes locais. Neutrófilos agem como segunda linha de defesa, fagocitando organismos que por ventura tenham ultrapassado a barreira cutâneo-mucosa e impedindo a invasão de tecidos profundos. Uma vez ultrapassada a barreira cutâneo-mucosa, e a ação dos neutrófilos, a principal linha de defesa contra infecção invasiva é mediada por células, dependendo da ativação de macrófagos e linfócitos T 48. Muita atenção tem sido voltada para anormalidades na defesa do hospedeiro, mas igualmente importante são fatores que aumentam a virulência do patógeno. Vários trabalhos recentes, baseados em experimentos in vitro e em animais, demonstram a importância de móleculas de adesão e de várias proteínas e enzimas produzidas pelos fungos que facilitam a colonização da superfície corporal e permitem ruptura de barreiras epiteliais e invasão tecidual 24,48,67,90. 2.2. Aspergilose e Candidíase Pulmonar no Paciente Imunocomprometido 2.2.1. Histórico A importância clínica das infecções fúngicas passou a ser reconhecida no início da década de 70, quando os primeiros casos de doenca fúngica disseminada grave começaram a ser diagnosticados. Em um estudo de 30,447 pacientes realizado entre 1980 e 1990, foi observado um aumento de

5 90% para 175% na incidência de infecção fúngica nosocomial 8. No mesmo período, Banerjee e cols. 6 documentaram um aumento nos casos de candidemia de 219% para 487% em hospitais-escola e de 75% para 370% em outros hospitais. Fraser e cols. 36 descreveram um aumento de 20 vezes na incidência de candidemia quando compararam o período compreendido entre 1976-1979 com 1988-1989. O risco de infecção invasiva aumentou para todos os sítios anatômicos, sendo o pulmão um dos mais afetados, e responsável pelas mais sérias repercussões clínicas. Investigações epidemiológicas em populações de risco demonstram considerável mudança no espectro microbiológico nestas últimas décadas 36,48. Entre os anos 80 e 90, o aumento no número de infecções fúngicas deveu-se principalmente a espécies de Candida, isoladas em até 86% dos casos 8,36,48. A partir do início da década de 90, observou-se aumento no número de infecções invasivas por espécies de Aspergillus 97. Em um estudo realizado entre 1988 e 1997 com 140 pacientes com pneumonia fúngica, Aspergillus sp foi encontrado em 67% dos pacientes e Candida sp em 14% 18. Outro estudo demonstrou aumento na incidência de aspergilose pulmonar invasiva em pacientes submetidos a transplante de medula óssea de 7% em 1992 para 17% em 1998 81. Atualmente, Aspergillus sp é a principal causa de doença invasiva grave em pacientes imunossuprimidos 18,81,104,110. O desafio atual e para os próximos anos está relacionado ao aumento na prevalência de novas espécies patogênicas de Aspergillus e Candida, o que traz repercussões terapêuticas importantes pois muitas destas espécies apresentam susceptibilidade variável ou resistência intrínseca a anti-fúngicos tradicionais.

6 2.2.2. Patogênese 2.2.2.1. Patogênese da Aspergilose Pulmonar Aspergillus podem causar diferentes formas de doença pulmonar dependendo da resposta imunológica do hospedeiro. Infecção ocorre quase sempre associada a uma anormalidade pulmonar prévia ou a defeitos no sistema imunológico 34,104. Aspergiloma, também conhecido como bola fúngica ou aspergilose saprofítica, é resultado da colonização de cavidades pré-existentes em indivíduos imunocompetentes, tipicamente cavidades secundárias à tuberculose 34. Aspergilose broncopulmonar alérgica consiste em uma reação de hipersensibilidade à presença de Aspergillus nas vias aéreas, ocorrendo principalmente em pacientes com asma. Aspergilose crônica necrotizante ou aspergilose semi-invasiva é um tipo incomum de infecção que afeta pacientes com imunossupressão leve, como aqueles com diabetes mellitus, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), idade avançada, desnutrição, alcoolismo, corticoterapia e antibioticoterapia prolongada 31,33,34,73. Traqueobronquite por Aspergillus consiste em uma forma incomum de aspergilose invasiva restrita à traquéia e aos brônquios, encontrada principalmente em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e transplantados pulmonares. As manifestações de imagem quando presentes são sutis e o diagnóstico requer broncoscopia com biópsia 24,47,88. Aspergilose pulmonar invasiva é caracterizada por invasão tecidual limitada às pequenas vias aéreas ou associada à invasão vascular, sendo esta última a forma mais grave de doença pulmonar por Aspergillus 34,93,104,125. Doença invasiva de vias áereas é responsável por cerca de 15% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva 73. Quando a função dos macrófagos alveolares é inadequada, conídias inaladas não eliminadas dos alvéolos se proliferam e dão origem a hifas. Hifas podem causar invasão tecidual, especialmente se a ação de neutrófilos também estiver comprometida 67. A partir da luz, Aspergillus invadem a

7 parede das vias aéreas e podem invadir arteríolas pulmonares adjacentes, causando trombose, necrose tecidual e disseminação. Mais de 90% dos casos de aspergilose invasiva se iniciam ou são limitados aos pulmões 104. O período de incubação entre a exposição ao Aspergillus e o desenvolvimento de aspergilose invasiva não é conhecido. 2.2.2.2. Patogênese da Candidíase Pulmonar Na maioria dos indivíduos saudáveis colonizados por Candida, a flora polimicrobiana normal da pele, trato gastrointestinal e trato genital feminino limita a proliferação fúngica, auxiliando na prevenção de infecções. Quando presente, infecção geralmente se manifesta como processo superficial e localizado, como dermatite, vaginite ou úlcera oral leve 91. Mudança no comportamento de Candida sp de comensal para fungo oportunista com capacidade de invasão ocorre como resultado de um desequilíbrio na relação hospedeiro-patógeno. A maioria dos casos de candidemia se origina da flora endógena do paciente. A densidade da colonização por Candida, ou seja, o número de organismos presentes em um determinado local, é um importante fator de risco para invasão tecidual e disseminação hematogênica 48,91. Na presença de candidemia, doença invasiva pode ocorrer em virtualmente qualquer órgão. Rim é o órgão mais freqüentemente afetado, seguido pelo fígado e baço. Candidíase pulmonar pode ser adquirida de duas formas: por disseminação hematogênica ou por aspiração de fungos presentes nas vias aéreas 11,111. Apesar de presença de Candida na orofaringe e trato respiratório ser bastante comum, pneumonia primária por aspiração de material contaminado raramente se desenvolve 121. Em um estudo realizado em dois grandes centros com casos comprovados por autópsia, a freqüência de pneumonia primária foi de 0,2 e 0,4% 46. Nestes pacientes, candidíase

8 laríngea ou traqueal são comuns, mas raramente há envolvimento de outros órgãos 28. Disseminação hematogênica é a origem mais comum da pneumonia por Candida. Nestes casos, candidíase de vias aéreas é menos freqüente, mas quase sempre há envolvimento de múltiplos órgãos, geralmente fígado, baço e rins 28,111. Em um estudo de 20 casos de candidíase pulmonar diagnosticadas por autópsia, somente três pacientes tinham doença limitada aos pulmões 11. 2.2.3. Epidemiologia Fungos raramente causam doença pulmonar invasiva na população geral. Em certos grupos de risco, no entanto, a incidência de infecção pulmonar fúngica grave está aumentando 20,22,86,97,104,113. Apesar de mais comumente adquiridas no ambiente hospitalar, podem ser adquiridas na comunidade em pacientes de alto risco 18,97. Aspergillus é atualmente o agente etiológico mais comum, responsável por cerca de 60% das pneumonias fúngicas 18,110. A incidência de aspergilose pulmonar invasiva varia de 3% a 56% de acordo com a população de risco estudada 20,22,97,113,126. Entre os pacientes de maior risco estão aqueles com leucemia aguda, com incidência entre 5 e 24% 24,26,70 e receptores de TMO alogênico, com incidência entre 4 e 13% 24,70,80,92. Aspergillus fumigatus é a espécie que mais freqüentemente causa doença invasiva. No entanto, estudos recentes demonstram um aumento na incidência de outras espécies, principalmente A. terreus, A. versicolor e A. ustus 54,84,100,101. Em uma série, Aspergillus não-fumigatus foram isolados em 25% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva 101. Esta mudança no espectro microbiológico tem importante repercussão clínica pela resposta limitada que Aspergillus não-fumigatus podem apresentar a anti-fúngicos tradicionais.

9 Apesar de Candida ser responsável pela maioria das infecções fúngicas em humanos e causa comum de infecção disseminada em pacientes graves, candidíase pulmonar é relativamente rara 109. Em um estudo de 1,295 autópsias de pacientes com neoplasia, a incidência de candidíase pulmonar foi de 2,1% 46. C.albicans é a espécie mais comum, isolada em cerca de 50 a 60% dos casos 8,75. Porém, a partir da introdução dos anti-fúngicos triazóis na década de 90, tem se observado uma redução na proporção de C. albicans e aumento na prevalência de espécies nãoalbicans. Entre estas destacam-se a C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis e C. parapsilosis 75. Em um estudo recente, dos 349 episódios de infecção por Candida, C. albicans foi isolada em 67,3%, e C. glabrata (45,6%), C. tropicalis (18,4%), C. parapsilosis (16,6%) e C. krusei (9,6%) foram responsáveis pelo restante dos casos 111. Considerável variação geográfica existe na distribuição e na prevalência de resistência entre as diferentes espécies de Candida 103,111. C. tropicalis apresenta maior virulência em pacientes neutropênicos e quando presente na superfície mucosa está mais comumente associada à infecção invasiva do que C. albicans 48. 2.2.4. Fatores de Risco Doença pulmonar fúngica invasiva ocorre quase exclusivamente associada à imunossupressão. Para cada grupo de pacientes imunossuprimidos fatores de risco específicos são reconhecidos. Neutropenia e imunossupressão prolongada são os maiores fatores de risco para aspergilose pulmonar invasiva 27,70,97,108. Pacientes com neutropenia prolongada, definida como menos de 100 neutrófilos/l por mais de 10 dias, são os de maior risco. Tanto quanto o número de células, a duração da neutropenia é determinante, com doença invasiva raramente presente em pacientes neutropênicos por menos de 10 dias 41. Entre estes, pacientes com neoplasias hematológicas, principalmente leucemia aguda e receptores de TMO, são particularmente susceptíveis, e grande parte da

10 experiência com aspergilose pulmonar invasiva vem de estudos realizados nesta população 22,80,81,87,102,126. No TMO, os pacientes permanecem neutropênicos por períodos longos, desde a fase pré-transplante quando são submetidos a quimioterapia agressiva para ablação da medula, até algum tempo após o procedimento, quando há pega do enxerto e aumento no número de células. Recuperação completa da função imune pode levar até um ano, mesmo após transplante bem sucedido. Durante todo o período de neutropenia o risco de aspergilose pulmonar invasiva está aumentado. Presença de doença do enxerto-contrahospedeiro (DECH) é um fator de risco adicional, em que se somam danos diretos da doença, como quebra de barreira mucosa, e necessidade de terapia imunossupressora. Pacientes pós-tmo com DECH e em tratamento com altas doses de corticoesteróides são um dos principais grupos de risco para aspergilose pulmonar invasiva 80,81,104. Na DECH crônica, a susceptibilidade à infecção fúngica permanece alta durante todo o período de tratamento imunossupressor 80,104. Outros fatores de risco específicos para aspergilose pulmonar invasiva em pacientes pós-tmo incluem infecção por citomegalovírus (CMV), idade avançada e história prévia de aspergilose invasiva 21,24,70,80,92,97. Pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos, principalmente receptores de transplante de pulmão, também apresentam risco aumentado de aspergilose pulmonar invasiva 97,99. Em uma série de 85 pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos, incidência significativamente maior de aspergilose pulmonar invasiva foi observada em receptores de pulmão, quando comparado a receptores de coração, rim e fígado (p < 0,05) 97. Exposição direta ao meio-ambiente e colonização das vias aéreas por Aspergillus sp pode explicar a maior incidência de aspergilose pulmonar invasiva em transplantados pulmonares. Nesta população são considerados como riscos adicionais transplante de pulmão único, rejeição crônica tardia, colonização de vias aéreas por Aspergillus sp e infecção por CMV 84,86,97,104,113. Em receptores de transplante cardíaco, infecção por CMV também tem sido apontada como risco adicional para aspergilose pulmonar

11 invasiva 104. No transplante hepático, o risco de infecção fúngica invasiva, mais comumente por Aspergillus, está relacionado principalmente a terapia imunossupressora pós-transplante. Fatores de risco adicionais incluem tempo de cirurgia, necessidade de re-transplante e infecção por CMV 19,115. Terapia imunossupressora prolongada com corticoesteróides causa inibição da função dos neutrófilos e disfunção de linfócitos T, aumentando significantemente o risco de pneumonia fúngica oportunista. Os pacientes mais susceptíveis são aqueles em tratamento imunossupressor póstransplante e para doenças auto-imunes 1,27,38,104,108. Corticoterapia de longa data para tratamento de DPOC e asma também aumenta o risco de aspergilose pulmonar invasiva 108. Outras drogas imunossupressoras têm sido apenas ocasionalmente associadas à pneumonia fúngica oportunista 1,17,68,75,104,114. Apesar de imunossupressão ser considerada praticamente mandatória para ocorrência de pneumonia fúngica invasiva, alguns raros casos de aspergilose pulmonar invasiva foram descritos em pacientes imunocompetentes 57,98. Em pacientes com câncer de órgãos sólidos, além da redução no número e atividade dos neutrófilos secundária ao tratamento quimioterápico, presença de catéteres intravasculares permanentes e necessidade de internações prolongadas aumentam o risco de infecções por fungos. Apesar de Pneumocystis e Cryptococcus serem os principais causadores de infecção fúngica na SIDA, tais pacientes também apresentam relativo aumento no risco de pneumonia por Aspergillus e Candida. Pacientes nos estágios terminais da doença, neutropênicos ou recebendo corticoterapia são os mais susceptíveis 24,75,104. Candidíase pulmonar está invariavelmente associada à imunossupressão grave em pacientes criticamente doentes. Entre os principais fatores de risco destacam-se neutropenia, presença de catéter venoso central, nutrição parenteral total, ulceração mucosa grave e tratamento com antibióticos de amplo espectro. Catéter urinário e dreno

12 torácico são fatores de risco adicionais 8,36,48. Como colonização por Candida precede a maioria dos casos de infecção disseminada, colonização de múltiplos sítios é considerado fator de risco independente 111,120,124. Doentes internados por longos períodos em unidades de terapia intensiva, como politraumatizados, queimados graves ou submetidos a cirurgias de grande porte, pacientes com neoplasias hematológicas, neutropenia induzida por quimioterapia, TMO e SIDA estão entre os mais susceptíveis. Usuários de drogas endovenosas também devem ser considerados grupo de risco para candidíase pulmonar 6,8,11,27,36,48,58,121,122. Em pacientes submetidos a TMO, candidíase pulmonar está fortemente relacionada à presença de Candida no trato gastrointestinal e em catéteres endovasculares. Hiperproliferação no trato gastrointestinal, associada por exemplo ao uso de antibióticos de amplo espectro, é causa importante de candidemia secundária à translocação de fungos para a corrente sangüínea. Presença de DECH, idade avançada, transplante alogênico e neutropenia prolongada, da mesma forma que para aspergilose pulmonar invasiva, são fatores de risco adicionais para candidíase pulmonar nestes pacientes 69,121. Pacientes diabéticos constituem outro grupo de risco para infecção fúngica oportunista, especialmente por espécies de Candida. Hiperglicemia altera a função dos neutrófilos além de causar alterações na superfície do fungo que dificultam sua opsonização e fagocitose 48. 2.2.5. Quadro Clínico As manifestações clínicas das infecções fúngicas pulmonares invasivas são inespecíficas, com sinais e sintomas comuns a outras doenças pulmonares infecciosas. Por causa da resposta inflamatória alterada, pacientes imunocomprometidos podem apresentar manifestações sutis ou atípicas. Além disso, infecção concomitante por outros patógenos e

13 complicações pulmonares não-infecciosas freqüentemente são vistas no mesmo paciente e podem confundir o diagnóstico clínico. Febre persistente a despeito do uso de antibióticos de amplo espectro está presente na maioria dos pacientes, sendo geralmente o primeiro sinal clínico. Apesar de presente em até 80% dos casos, febre pode estar ausente, especialmente em pacientes recebendo corticoesteróides. Leucocitose é observada em cerca de 50% dos casos; associação de febre e leucocitose, no entanto, está presente em menos de 25% dos pacientes 48. Aspergilose angioinvasiva pode se manifestar de forma insidiosa ou agudamente. Dor pleurítica associada ao surgimento de infiltrações pulmonares periféricas na radiografia de tórax é uma forma comum de apresentação. Sinais e sintomas respiratórios como tosse, muitas vezes com escarro, hemoptise, dispnéia e dor torácica, apesar de inespecíficos, devem levantar suspeita em pacientes de alto risco e indicam investigação adicional imediata. Em uma série de pacientes neutropênicos com aspergilose angioinvasiva, tosse foi observada em 92%, dor torácica em 76% e hemoptise em 54% dos casos 15. Aspergilose invasiva de vias aéreas tipicamente se apresenta com dispnéia, tosse não-produtiva e chiado de peito. Pacientes com candidíase pulmonar tipicamente apresentam início súbito de sintomas respiratórios, com tosse produtiva, dor torácica e taquipnéia 46. Em pacientes criticamente doentes, presença de endoftalmite sugere fortemente o diagnóstico de candidíase disseminada 85. No entanto, está presente em apenas 37% dos pacientes e raramente ocorre em neutropênicos graves devido à resposta inflamatória inadequada. Lesões cutâneas avermelhadas menores de 1cm, localizadas ou disseminadas, também são consideradas características de candidíase disseminada, estando presentes mesmo em pacientes neutropênicos 48.

14 2.2.6. Aspectos Diagnósticos 2.2.6.1. Hemocultura O valor da hemocultura no diagnóstico da aspergilose pulmonar invasiva é limitado. Apesar de presente na corrente sangüínea de pacientes com doença invasiva, crescimento de espécies de Aspergillus em hemoculturas é infreqüente e quando presente pode ser confundido com outros hialohifomicetos, principalmente espécies de Fusarium 42,61,104. Resultados falso-positivos são comuns devido à contaminação de amostras. Em um estudo realizado por Kontoyiannis e cols. 61, mesmo em pacientes com neoplasias hematológicas e alto risco de aspergilose pulmonar invasiva, hemoculturas positivas quase sempre representaram contaminação. Além disso, aspergilemia não ocorre apenas na doença invasiva. Em um estudo recente, hemoculturas foram positivas em pacientes com aspergilose semiinvasiva, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e mesmo em casos de aspergiloma 104. Candida sp é a quarta causa de infecção sangüínea nosocomial em pacientes graves, com mortalidade que supera a relacionada à sepsis bacteriana 111. Na presença de uma única hemocultura positiva para Candida, a chance de infecção invasiva é de cerca de 60 a 70%, enquanto presença de repetidas hemoculturas positivas é virtualmente diagnóstica de candidíase disseminada. Deve ser enfatizado, no entanto, que aproximadamente metade dos pacientes com candidíase invasiva comprovada apresentam hemoculturas negativas 48. Apesar de válida no diagnóstico de candidíase disseminada, hemoculturas auxiliam pouco no diagnóstico de doença pulmonar por Candida, pois refletem invasão de múltiplos órgãos, com ou sem envolvimento dos pulmões.

15 2.2.6.2. Microscopia Direta e Cultura 2.2.6.2.1. Aspergillus sp Microscopia direta e cultura são formas eficazes de demonstrar a presença de Aspergillus em infecções do trato respiratório. A sensibilidade e a especificidade destes testes variam de acordo com a forma e o sítio de obtenção da amostra estudada. Ao exame microscópico direto, espécies de Aspergillus tipicamente são vistas como hifas septadas, ramificadas em ângulo agudo de aproximadamente 45º. Esta morfologia característica permite diferenciação com Mucorales, agente responsável pela mucormicose, mas não distingue Aspergillus sp de Fusarium sp ou Penicillinum sp. Detecção de Aspergillus sp ao exame micológico direto é facilitada pelo uso de calcofluor branco. Ao microscópio fluorescente, elementos do fungo corados com esta substância são bem individualizados do meio circundante e facilmente detectáveis. A simplicidade, rapidez e confiabilidade deste método torna-o apropriado para uso rotineiro 3. Espécies patogênicas de Aspergillus crescem facilmente em meios de cultura. Esporos se desenvolvem em cerca de 36 a 48 horas de incubação e, após este período, torna-se possível identificação da maioria das espécies patogênicas 24. Identificação da espécie tem importância terapêutica devido às diferenças de susceptibilidade aos anti-fúngicos. Para amostras de escarro e lavado broncoalveolar (LBA) a sensibilidade do estudo micológico é de cerca de 30% e 50%, respectivamente 10,12,96. Em pacientes com broncopneumonia por Aspergillus a sensibilidade do LBA é maior do que em pacientes com a forma angioinvasiva da doença. Brown e cols. 10 encontraram LBA positivo em 8 dos 10 pacientes com TCAR compatível com aspergilose invasiva de vias aéreas, mas apenas em 2 dos 11 casos de aspergilose angioinvasiva. No entanto,

16 amostras positivas para Aspergillus nem sempre indicam infecção 18,29,101,122,123. Estudo micológico de material obtido por biópsia apresenta maior sensibilidade e especificidade. A sensibilidade da biópsia pulmonar guiada por tomografia computadorizada se aproxima dos 70%, sendo ainda maior para biópsia cirúrgica, cerca de 90% 12,96,122,123. 2.2.6.2.2. Candida sp Ao exame micológico direto, espécies de Candida têm forma de micélia, com pseudohifas e ocasionalmente hifas verdadeiras. Pseudohifas são células alongadas, medindo de 3 a 5µ de largura e alinhadas formando pequenas cadeias de células, com aspecto de contas. Pseudohifas se afilam na junção destas células, o que as difere das hifas verdadeiras, que têm formato tubular e bordos paralelos. Estes organismos são bem demonstrados com colorações apropriadas, incluindo ácido periódico de Shiff, Gram e impregnação pela prata Gomori-Grocott. Imunohistoquímica pode ser utilizada para detectar Candida em tecidos obtidos por biópsia. Espécies de Candida quase sempre podem ser facilmente diferenciadas de outros fungos, como Aspergillus, pela presença de hifas e pseudohifas. No entanto, diferenciação entre as várias espécies de Candida não é possível com base em características morfológicas. Espécies de Candida crescem em meios de cultura após 3 dias de incubação a 25ºC formando colônias esbranquiçadas características. Este aspecto é comum a todas as espécies, não permitindo diferenciação entre elas 90,91,104,120. Estudo micológico do escarro ou de material obtido por LBA tem baixa especificidade na diferenciação de infecção por Candida, colonização ou contaminação da amostra. No entanto, quando um grande número de organismos é identificado ao exame direto, a probabilidade de infecção é maior. Linder e cols. 71 demonstraram que presença de mais de 10 organismos por campo em secreção obtida por LBA esteve quase sempre

17 associada à cultura positiva, enquanto em casos de menos de 10 organismos por campo, raramente a cultura foi positiva. Em um estudo de 36 pacientes com candidíase pulmonar confirmada por autópsia, a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de cultura de escarro foi de 85%, 60%, 42% e 93%, respectivamente, e para cultura de LBA estes valores foram de 71%, 57%, 29% e 89%, respectivamente 62. 2.2.6.3. Diagnóstico Sorológico 2.2.6.3.1. Aspergilose Diagnóstico sorológico de infecção por Aspergillus se baseia na detecção de galactomannan (GM), um polissacarídeo presente na parede celular do fungo e liberado nos fluidos biológicos na vigência de infecção. O método ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) apresenta alta sensibilidade e especificidade, permitindo detecção de níveis muito baixos de GM circulante. ELISA é mais sensível que o teste de aglutinação no látex, que requer níveis até 10 vezes maiores de GM no soro. Testes sorológicos para detecção de GM normalmente são positivos dias antes dos resultados de cultura, permitindo confirmação do diagnóstico mais precocemente. Além disso, exames seriados são úteis na avaliação da resposta ao tratamento 77. Apesar de promissores, testes para detecção de GM circulante têm algumas limitações importantes. Até agora, sua eficácia diagnóstica só foi avaliada em pacientes com câncer e no TMO, sendo desconhecida sua validade em pacientes com outras formas de imunocomprometimento. Resultados falso-positivos ocorrem, principalmente em prematuros e crianças pequenas, tornando seu uso inapropriado na população pediátrica. Em um estudo com adultos neutropênicos graves, o índice de falso-positivos chegou a 14% 76. Falso-positivos podem ser resultado da detecção de GM

18 normalmente presente em alguns alimentos e antibióticos de uso parenteral. Além disso, testes atualmente disponíveis são específicos para determinadas espécies de Aspergillus, podendo não identificar algumas das espécies emergentes 76. Detecção de GM em outros fluidos corporais, como LBA, líquido pleural ou líquido céfalo-raquidiano, é tecnicamente possível, mas seu uso não foi ainda validado. Em um estudo recente, Becker e cols. 9, demonstraram alta sensibilidade e especificidade na detecção de GM em LBA de pacientes hematológicos com aspergilose pulmonar invasiva. Estudos adicionais são necessários para confirmar estes achados. Apesar da alta sensibilidade e especificidade, testes sorológicos freqüentemente são positivos em fases mais avançadas da doença, não sendo úteis no diagnóstico precoce. Kami e cols. 55, relataram uma média de 25,8 dias e 25,6 dias para obtenção de resultados positivos em pacientes neutropênicos com aspergilose pulmonar invasiva. Neste estudo, a TCAR do tórax estabeleceu o diagnóstico cerca de 10,3 ± 11,3 dias antes dos resultados laboratoriais. Detecção de anticorpos anti-aspergillus no soro tem pouca utilidade no diagnóstico de aspergilose pulmonar invasiva pois, quando presentes, podem significar infecção atual ou exposição prévia a saprófitas das vias aéreas. A despeito da resposta imune inadequada, anticorpos anti- Aspergillus podem ser detectados em até um terço dos pacientes imunossuprimidos com câncer 26,42,61. Mais recentemente, atenção tem sido voltada para métodos de diagnóstico molecular baseados na detecção de DNA do antígeno. Estes testes utilizam técnica de PCR (polymerase chain reaction) que apresenta alta sensibilidade para detecção de Aspergillus no soro ou no LBA. De acordo com vários estudos, a sensibilidade pode chegar a 100% 56,106. A especificidade, no entanto, pode ser bem menor, já que a técnica não permite diferenciação entre colonização e infecção. Críticas ao uso de PCR incluem o risco de resultados falso-positivos por contaminação de amostras por fungos presentes no meio ambiente. Os exame deve ser realizado

19 idealmente antes do início da terapia anti-fúngica. Estudos recentes propõem o uso de PCR em tempo real (real-time PCR), com a vantagem de reduzir o número de falso-positivos secundários à colonização e contaminação, e por fornecer informação quantitativa 56. Além disso, PCR poderia ser usado no controle do tratamento demonstrando desaparecimento do DNA do fungo após terapia bem sucedida. No entanto, estudos são necessários para validar este achado. Apesar de promissoras, técnicas de PCR têm alto custo e ainda pouca disponibilidade, não sendo exame rotineiro na prática clínica. 2.2.6.3.2. Candidíase Uma variedade de testes para detecção de anticorpos, antígenos e componentes da membrana celular na corrente sangüínea foram desenvolvidos para auxiliar no diagnóstico de infecção disseminada por Candida. Mannan, um componente da parede celular do fungo, liberado no sangue de pacientes com candidíase invasiva, pode ser detectado por uma série de métodos 48. Em um estudo retrospectivo baseado em resultados de autópsia, o método ELISA para detecção de mannan apresentou especificidade de 100%, com sensibilidade de 65% 23. Apesar da alta especificidade, a baixa sensibilidade limita o uso rotineiro deste método. Técnica de PCR também pode ser utilizada para a detecção de DNA de espécies de Candida, com as mesmas vantagens e desvantagens que as descritas para o diagnóstico de aspergilose 48. 2.2.6.4. Diagnóstico na Prática Clínica O maior desafio no diagnóstico das infecções fúngicas pulmonares é diferenciar colonização de infecção. A dificuldade em se estabelecer diagnóstico definitivo, que requer estudo histopatológico, deve ser contrabalanceada com a necessidade de instituição precoce da terapia.

20 2.2.6.4.1. Diagnóstico da Aspergilose Pulmonar Invasiva A despeito dos diferentes métodos diagnósticos disponíveis, o diagnóstico precoce da aspergilose pulmonar invasiva continua sendo um desafio. Diagnóstico definitivo só pode ser obtido por exame micológico direto, cultura ou estudo anatomopatológico de espécime de biópsia pulmonar ou de material obtido de sítios estéreis, como líquido pleural 4,104,117. A impossibilidade de realizar procedimento invasivo em todos os pacientes, muitos deles criticamente doentes e com distúrbios hematológicos graves, e a demora na obtenção de resultados de cultura ressalta a importância de critérios que indiquem tratamento na ausência de diagnóstico definitivo. Neste contexto, análise dos fatores de risco é fundamental, e quando associada a dados clínicos, permite a categorização do diagnóstico de aspergilose pulmonar invasiva em provável e possível 4,104. Identificação de Aspergillus sp por exame direto ou cultura de material obtido das vias aéreas, como escarro ou LBA, indica provável aspergilose pulmonar invasiva. Detecção de GM no LBA, apesar de não utilizado de rotina, também pode ser considerado como diagnóstico provável 4. No entanto, uma vez que espécies de Aspergillus nas vias aéreas podem representar apenas saprófitas, culturas positivas devem ser interpretadas com cautela, na dependência da doença de base e do contexto clínico. Em pacientes de alto risco, como submetidos a TMO com imunossupressão grave ou com evidência de aspergilose invasiva em outro local, cultura positiva é fortemente sugestiva de aspergilose pulmonar invasiva e indica tratamento. Já em pacientes com fibrose cística, doença vascular do colágeno ou com doença pulmonar crônica, cultura de material das vias aéreas positiva indica mais provavelmente colonização, achado freqüente nestas populações 101,104. Em receptores de transplante de pulmão, colonização do trato respiratório é vista em mais da metade dos pacientes, fazendo com que isolamento de Aspergillus das vias aéreas nestes casos seja menos relevante 13. Em receptores de órgãos sólidos, pacientes com SIDA e naqueles recebendo corticoesteróides, todos considerados grupos de

21 risco intermediário para aspergilose pulmonar invasiva, culturas positivas de sítios não-estéreis devem ser analisadas em conjunto com dados clínicos adicionais 101. Possível aspergilose pulmonar invasiva se baseia na presença de critérios clínicos, como sintomas e exames radiológicos suspeitos, e impossibilidade de fazer um diagnóstico definitivo 101,104. No entanto, apesar de apropriados para o uso em pesquisa, há controvérsia sobre a utilização destes critérios na prática clínica e na decisão de tratamento. Em um estudo recente de 22 pacientes com aspergilose pulmonar invasiva comprovada por autópsia, apenas 2 tiveram diagnóstico definitivo antes da morte, enquanto 6 tiveram diagnóstico provável e 13 possível. Com base nestes dados, os autores concluíram que tal categorização do diagnóstico não deveria ser usada isoladamente na tomada de decisões 117. Em termos práticos, terapia anti-fúngica deve ser iniciada sempre que houver suspeita de aspergilose pulmonar invasiva. Atraso na instituição do tratamento não se justifica mesmo na ausência de critérios que estabeleçam diagnóstico definitivo ou provável. 2.2.6.4.2. Diagnóstico da Candidíase Pulmonar O grande desafio no diagnóstico da candidíase pulmonar é diferenciar colonização de infecção invasiva. Por ser um comensal comum das vias aéreas, cultura de material obtido deste local freqüentemente demonstra espécies de Candida, especialmente em pacientes hospitalizados e imunossuprimidos. Colonização e contaminação de secreções respiratórias são, na verdade, muito mais comuns que qualquer uma das duas formas de candidíase pulmonar. A baixa especificidade e o baixo valor preditivo positivo de culturas de escarro e de LBA impedem que tais exames sejam usados no diagnóstico definitivo. No entanto, dado o alto valor preditivo negativo, pode-

22 se dizer que na ausência de culturas de escarro e LBA positivas, a possibilidade de pneumonia por Candida é baixa 62,122. Hemoculturas seriadas positivas indicam candidíase disseminada, com invasão de múltiplos órgãos e possivelmente dos pulmões. Em pacientes com sinais de doença pulmonar não-responsiva a antibióticos e candidemia, Candida pode ser o patógeno envolvido, mas diagnóstico definitivo não pode ser estabelecido. No entanto, se não há evidência de envolvimento de outros órgãos, candidemia indica com maior probabilidade pneumonia por Candida 18. Diagnóstico definitivo de candidíase pulmonar invasiva exige confirmação anatomopatológica com demonstração de Candida em espécimes de biópsia de tecido pulmonar ou evidência histológica de invasão 111. 2.2.7. Aspectos de Imagem 2.2.7.1. Radiografia Simples de Tórax O estudo radiográfico convencional do tórax tem utilidade limitada no diagnóstico das infecções fúngicas pulmonares. A incidência de exames iniciais normais no momento do aparecimento dos sintomas é alta, chegando a 25% 63. Quando presentes, achados radiográficos são inespecíficos. Além disso, sobreposição de outros processos patológicos comuns, como infecções de outra etiologia, edema pulmonar ou reação a drogas, pode obscurecer ou confundir os achados radiográficos 28. Na aspergilose pulmonar invasiva, os achados radiográficos iniciais mais comuns são nódulos únicos ou múltiplos, e áreas de consolidação com distribuição periférica. Derrame pleural é relativamente freqüente. Radiografias seriadas na grande maioria dos casos demonstram progressão das lesões com aumento no número e tamanho dos nódulos e