ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

1. NOME DO MEDICAMENTO IRESSA 250 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 250 mg de gefitinib. Excipiente: Cada comprimido contém 163,5 mg de lactose (mono-hidratada) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película (comprimido). Os comprimidos são castanhos, redondos, biconvexos, com IRESSA 250 gravado numa das faces e plano na outra. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas IRESSA está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutações de activação do EGFR-TK (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com IRESSA deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. Posologia A posologia recomendada de IRESSA é de um comprimido de 250 mg uma vez por dia. Se uma dose de IRESSA não for tomada, deverá ser tomada assim que o doente se lembrar. Se faltarem menos de 12 horas para a próxima dose, o doente não deve tomar a dose esquecida. Os doentes não devem tomar uma dose a dobrar (duas doses em simultâneo) para compensar uma dose que se esqueceram de tomar. População pediátrica Não há qualquer indicação relevante para a utilização de IRESSA em crianças e adolescentes. Compromisso hepático Doentes com compromisso hepático moderado a grave (Child-Pugh B ou C) devido a cirrose têm concentrações plasmáticas aumentadas de gefitinib. Estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente relativamente a acontecimentos adversos. As concentrações plasmáticas não se encontravam aumentadas em doentes com aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina ou bilirrubina elevada devido a metástases hepáticas (ver secção 5.2). Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso da função renal com depuração da creatinina >20 ml/min. Apenas existem dados limitados para doentes com depuração da creatinina 20 ml/min, pelo que é aconselhável prudência nestes doentes (ver secção 5.2). Idosos Não é necessário qualquer ajuste da dose com base na idade do doente (ver secção 5.2). 2

Metabolizadores fracos CYP2D6 Não se recomenda ajuste da dose em doentes com genótipo conhecido CYP2D6 de fraca metabolização, porém estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente relativamente a acontecimentos adversos (ver secção 5.2). Ajuste da dose devido à toxicidade Os doentes que toleram mal a diarreia ou reacções adversas cutâneas podem ser tratados com sucesso mediante uma breve interrupção da terapêutica (até 14 dias) seguida da reintrodução da dose de 250 mg (ver secção 4.8). Nos doentes incapazes de tolerar o tratamento após interrupção da terapêutica, IRESSA deve ser descontinuado e deve considerar-se um tratamento alternativo. Modo de administração O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos à mesma hora cada dia. O comprimido pode ser engolido inteiro com alguma água ou caso não seja possível a administração dos comprimidos inteiros, os comprimidos podem ser administrados após dispersão em água (não gaseificada ). Não devem ser utilizados outros líquidos. O comprimido deve ser colocado, sem ser esmagado, em meio copo com água para beber. O copo deve ser rodado ocasionalmente até dispersão do comprimido (pode demorar até 20 minutos). Após terminada a dispersão, esta deve ser bebida imediatamente (isto é, dentro de 60 minutos). O copo deve ser lavado com água até meio do copo e deve-se beber novamente. A dispersão pode ser administrada por sonda naso-gástrica ou por sonda de gastrostomia. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Amamentação (ver secção 4.6). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Avaliação do estado da mutação EGFR Ao determinar o estado da mutação EGFR de um doente é importante a escolha de uma metodologia robusta e bem validada para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos. IRESSA é um tratamento de escolha adequado em doentes com expressão EGFR positiva. Doença pulmonar intersticial (DPI) Foram observados casos de DPI, que pode ser aguda no seu início, em 1,3 % dos doentes submetidos ao tratamento comiressa, tendo sido fatais em alguns casos (ver secção 4.8). Se os doentes apresentam agravamento dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, o tratamento com IRESSA deve ser interrompido e deve-se proceder de imediato à observação clínica do doente. Caso se confirme a DPI, deve-se descontinuar IRESSA e tratar o doente de forma apropriada. Num estudo caso-controlo farmacoepidemiológico Japonês realizado em 3159 doentes com CPCNP, submetidos ao tratamento com IRESSA ou quimioterapia, e que foram seguidos durante 12 semanas, foram identificados os seguintes factores de risco para o desenvolvimento de DPI (independentemente de o doente estar a receber IRESSA ou quimioterapia): fumar, performance diminuída (PS 2), evidência de pulmão normal reduzido na TAC ( 50 %), diagnóstico recente de CPCNP (< 6 meses), DPI pré-existente, idade avançada ( 55 anos de idade) e doença cardíaca concomitante. Foi observado um risco aumentado de DPI com gefitinib relativamente à quimioterapia, predominantemente durante as primeiras 4 semanas de tratamento (taxa de probabilidade (OR) ajustada 3,8; IC 95 %, 1,9 a 7,7); posteriormente o risco relativo foi menor (OR ajustado 2,5; IC 95 %, 1,1 a 5,8). O risco de mortalidade entre doentes que desenvolveram DPI com IRESSA ou quimioterapia foi maior em doentes com os seguintes factores de risco: fumar, evidência de pulmão normal reduzido na TAC ( 50 %), DPI pré-existente, idade avançada ( 65 anos de idade) e áreas extensas aderentes à pleura ( 50 %). Hepatotoxicidade e compromisso hepático Apesar de terem sido observadas frequentemente alterações dos testes de função hepática (incluindo aumentos da alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina), muito raramente se 3

apresentaram como hepatite (ver secção 4.8). Assim, recomenda-se a realização de testes periódicos da função hepática. IRESSA deve ser utilizado com precaução na presença de alterações ligeiras a moderadas da função hepática. Deve-se considerar a descontinuação do tratamento se as alterações forem graves. O compromisso da função hepática devido a cirrose mostrou provocar concentrações plasmáticas aumentadas de gefitinib (ver secção 5.2). Interacções com outros medicamentos Os indutores do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de gefitinib e reduzir as concentrações plasmáticas de gefitinib. Assim, a administração concomitante de indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou preparações à base de plantas contendo hipericão/hypericum perforatum) pode reduzir a eficácia do tratamento e deve ser evitada (ver secção 4.5). Em doentes com genótipo metabolizador fraco do CYP2D6, o tratamento com um inibidor potente do CYP3A4 pode levar a níveis plasmáticos aumentados de gefitinib. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a reacções adversas ao gefitinib aquando do início do tratamento com um inibidor do CYP3A4 (ver secção 4.5). Foram notificados aumentos do Índice Internacional Normalizado (IIN) e/ou episódios hemorrágicos em alguns doentes a tomar varfarina em conjunto com gefitinib (ver secção 4.5). Os doentes em tratamento concomitante com varfarina e gefitinib devem ser monitorizados regularmente relativamente a alterações no Tempo de Protrombina (TP) ou IIN. Os medicamentos que provocam uma elevação sustentada significativa do ph gástrico, tais como inibidores das bombas de protões e antagonistas H 2 podem reduzir a biodisponibilidade e as concentrações plasmáticas de gefitinib e, consequentemente, podem reduzir a eficácia. Os antiácidos podem ter um efeito similar se tomados regularmente próximo da hora de administração de IRESSA (ver secções 4.5 e 5.2). Dados obtidos de ensaios clínicos de fase II, nos quais gefitinib e vinorelbina foram utilizados concomitantemente, indicam que gefitinib pode exacerbar o efeito neutropénico da vinorelbina. Lactose IRESSA contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Precauções de utilização adicionais Os doentes devem ser aconselhados a consultar imediatamente um médico caso manifestem: quaisquer sintomas oculares. diarreia grave ou persistente, náuseas, vómitos ou anorexia uma vez que podem conduzir indirectamente a desidratação. Estes sintomas devem ser tratados conforme indicação clínica (ver secção 4.8). Não há evidência que sugira qualquer risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes adultos com CPNPC submetidos ao tratamento com gefitinib. Num ensaio de fase I/II que estudou a utilização de gefitinib e de radiação em doentes pediátricos, recentemente diagnosticados com glioma do tronco cerebral ou glioma maligno supratentorial removido de modo incompleto, foram notificados 4 casos (1 fatal) de hemorragias no Sistema Nervoso Central (SNC) nos 45 doentes recrutados. Foi notificado um caso adicional de hemorragia no SNC numa criança com ependimoma num ensaio com gefitinib isoladamente. Não foi estabelecido um risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes adultos com CPNP tratados com IRESSA. 4

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O metabolismo de gefitinib faz-se via citocromo P450 isoenzima CYP3A4 (predominantemente) e via CYP2D6. Substâncias activas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de gefitinib Estudos in vitro demonstraram que gefitinib é um substrato da glicoproteína-p (gpp). Os dados disponíveis não sugerem qualquer consequência clínica em relação a este efeito in vitro. As substâncias que inibem o CYP3A4 podem diminuir a depuração de gefitinib. A administração concomitante com inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease, claritromicina, telitromicina) podem aumentar as concentrações plasmáticas de gefitinib. O aumento pode ser clinicamente relevante uma vez que as reacções adversas estão relacionadas com a dose e exposição. O aumento pode ser superior em doentes individuais com genótipo metabolizador fraco do CYP2D6. O pré-tratamento com itraconazol (um inibidor potente do CYP3A4) resultou num aumento de 80 % na AUC média de gefitinib em voluntários saudáveis. Em situações de tratamento concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 o doente deve ser monitorizado cuidadosamente relativamente a reacções adversas ao gefitinib. Não existem dados sobre o tratamento concomitante com inibidores do CYP2D6 mas os inibidores potentes desta enzima podem causar aumento das concentrações plasmáticas de gefitinib em metabolizadores fortes do CYP2D6 em cerca de 2 vezes (ver secção 5.2). Se for iniciado o tratamento concomitante com um inibidor potente do CYP2D6, o doente deve ser monitorizado cuidadosamente relativamente a reacções adversas. Substâncias activas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de gefitinib As substâncias que são indutoras da actividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de gefitinib, e consequentemente, podem reduzir a eficácia de IRESSA. Os medicamentos concomitantes indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou hipericão (Hypericum perforatum) devem ser evitadas. O tratamento prévio com rifampicina (um indutor potente do CYP3A4) em voluntários saudáveis resultou numa diminuição de 83 % da AUC média de gefitinib (ver secção 4.4). As substâncias que provocam uma elevação sustentada significativa do ph gástrico podem reduzir as concentrações plasmáticas de gefitinib e, consequentemente, podem reduzir a eficácia de IRESSA. Elevadas doses de antiácidos de curta acção podem ter um efeito similar se tomados regularmente próximo da hora de administração de gefitinib. A administração concomitante de ranitidina numa dose que provocou elevações sustentadas no ph gástrico 5, resultou numa redução de 47 % da AUC média de gefitinib em voluntários saudáveis (ver secções 4.4 e 5.2). Substâncias activas que podem ter as suas concentrações plasmáticas alteradas por gefitinib Os estudos in vitro revelaram que gefitinib tem um potencial limitado para inibir o CYP2D6. Num ensaio clínico em doentes, gefitinib foi co-administrado com metoprolol (um substrato do CYP2D6). Tal resultou num aumento de 35 % na exposição ao metoprolol. Este aumento pode ser potencialmente relevante para substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Quando a utilização de substratos do CYP2D6 é considerada em associação com gefitinib, deve considerar-se uma alteração da dose do substrato do CYP2D6, especialmente para produtos com janela terapêutica estreita. Gefitinib inibe a proteína transportadora BCRP in vitro, mas desconhece-se a relevância clínica deste efeito. Outras interacções potenciais Foram notificadas elevações do INR (Razão Normalizada Internacional) e/ou acontecimentos hemorrágicos em alguns doentes a tomar concomitantemente varfarina (ver secção 4.4). 5

4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados sobre a utilização de gefitinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. IRESSA não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, e as mulheres em risco de engravidar deverão ser aconselhadas a não engravidar durante a terapêutica. Desconhece-se se o gefitinib é excretado no leite materno. Gefitinib e os metabolitos de gefitinib acumulam-se no leite das fêmeas lactentes do rato (ver secção 5.3). IRESSA está contra-indicado durante a amamentação, pelo que a amamentação deve ser suspensa durante a terapêutica com IRESSA (ver secção 4.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas IRESSA tem uma influência insignificante ou inexistente sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, durante o tratamento com gefitinib foi notificada astenia. Assim, os doentes que apresentam este sintoma devem tomar precaução na condução ou utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Numa compilação de dados agrupada dos ensaios clínicos de fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 doentes tratados com IRESSA) as reacções adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente notificadas, e que ocorrem em mais de 20 % dos doentes, são diarreia e reacções cutâneas (incluindo erupção cutânea, acne, xerose cutânea e prurido). As RAMs ocorrem geralmente durante o primeiro mês de terapêutica e são geralmente reversíveis. Aproximadamente 8 % dos doentes apresentaram uma RAM grave (critérios comuns de toxicidade, (CTC) de grau 3 ou 4). Aproximadamente 3 % dos doentes suspendeu a terapêutica devido a uma RAM. A doença pulmonar intersticial (DPI) ocorreu em 1,3 % dos doentes, sendo muitas vezes grave (CTC de grau 3-4). Foram notificados casos com resultado fatal. O perfil de segurança apresentado na Tabela 1 baseia-se no programa de desenvolvimento clínico de gefitinib e na experiência pós-comercialização. As reacções adversas foram atribuídas às categorias de frequências descritas na Tabela 1 com base na incidência de notificações de acontecimentos adversos comparáveis de uma base de dados agrupada dos ensaios clínicos de fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 doentes tratados com IRESSA). As frequências de ocorrência dos efeitos indesejáveis são definidas como: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, <1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100); raros ( 1/10.000, <1/1.000; muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade, dentro de cada classe de frequência. Tabela 1 Reacções adversas Reacções adversas por classe de sistemas/órgãos e frequência Doenças do metabolismo e Muito frequentes Anorexia, ligeira a moderada (CTC de grau 1 ou 2). nutrição Afecções oculares Frequentes Conjuntivite, blefarite e olho seco*, principalmente ligeiro (CTC de grau 1). Pouco frequentes Erosão da córnea, reversível e por vezes em associação com crescimento aberrante das pestanas. Vasculopatias Frequentes Hemorragia, como epistaxe e hematúria. Doenças respiratórias, Frequentes Doença pulmonar intersticial (1,3 %), muitas vezes grave (CTC de grau 3-4). Foram notificados casos com resultado torácicas e do mediastino fatal. 6

Doenças gastrointestinais Muito frequentes Diarreia, principalmente ligeira a moderada (CTC de grau 1 ou 2). Afecções hepatobiliares Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes Pouco frequentes Muito frequentes Frequentes Raros Muito frequentes Frequentes Vómitos, principalmente ligeiros a moderados (CTC de grau 1 ou 2). Náuseas, principalmente ligeiras (CTC de grau 1). Estomatite, predominantemente de natureza ligeira (CTC de grau 1). Desidratação, secundária a diarreia, náuseas, vómitos ou anorexia. Boca seca*, predominantemente ligeira (CTC de grau 1). Pancreatite. Elevações da alanina aminotransferase, principalmente ligeiras a moderadas. Elevações da aspartato aminotransferase, principalmente ligeiras a moderadas. Elevações da bilirrubina total, principalmente ligeiras a moderadas. Hepatite. Reacções cutâneas, principalmente um exantema pustuloso, ligeira ou moderada (CTC de grau 1 ou 2), por vezes pruriginoso, com xerose cutânea sobre uma base eritematosa. Anomalia das unhas. Alopécia. Pouco frequentes Reacções alérgicas**, incluindo angioedema e urticária. Raros Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme. Doenças renais e urinárias Frequentes Elevações laboratoriais assintomáticos da creatinina no sangue. Proteinúria. Perturbações gerais Muito frequentes Astenia, predominantemente ligeira (CTC de grau 1). Frequentes Pirexia. A frequência de RAMs relacionadas com valores laboratoriais anómalos é baseada em doentes com alterações de 2 ou mais graus de CTC nos parâmetros laboratoriais iniciais relevantes. * Este evento pode ocorrer em associação com outras condições de secura (principalmente reacções cutâneas) observadas com IRESSA. ** A incidência global de acontecimentos adversos de reacções alérgicas notificadas na análise agrupada dos ensaios ISEL, INTEREST e IPASS foi de 1,5 % (36 doentes). Catorze dos 36 doentes foram excluídos da frequência notificada, uma vez que as notificações continham evidência de uma etiologia não alérgica ou de uma reacção alérgica como consequência de um tratamento com outro medicamento. Doença pulmonar intersticial (DPI) No ensaio INTEREST, a incidência de acontecimentos do tipo DPI foi de1,4 % (10) doentes no grupo de gefitinib vs. 1,1 % (8) doentes no grupo de docetaxel. Um acontecimento do tipo DPI foi fatal, e ocorreu num doente que recebeu gefitinib. No ensaio ISEL, a incidência de acontecimentos do tipo DPI na população global foi de aproximadamente 1 % em ambos os braços de tratamento. A maioria dos acontecimentos do tipo DPI notificados verificou-se em doentes de etnia Asiática, e a incidência de DPI entre doentes de etnia Asiática submetidos a terapêutica com gefitinib e placebo foi de aproximadamente 3 % e 4 %, respectivamente. Um acontecimento do tipo DPI foi fatal, e ocorreu num doente que recebeu placebo. Num estudo de vigilância pós-comercialização efectuado no Japão (3350 doentes) a taxa reportada de acontecimentos do tipo DPI em doentes submetidos ao tratamento com gefitinib foi de 5,8 %. A proporção de acontecimentos do tipo DPI com uma consequência fatal foi de 38,6 %. Num ensaio clínico aberto de fase III (IPASS) realizado em 1217 doentes que comparou IRESSA com quimioterapia com carboplatina/paclitaxel (regime duplo) como primeira linha de tratamento em doentes Asiáticos seleccionados com CPNPC avançado, a incidência de acontecimentos do tipo DPI foi de 2,6 % no braço de tratamento de IRESSA versus 1,4 % no braço de tratamento de carboplatina/paclitaxel. 7

4.9 Sobredosagem Não existe um tratamento específico em caso de sobredosagem com gefitinib, e os possíveis sintomas de sobredosagem não se encontram estabelecidos. Contudo, nos ensaios clínicos de fase I, um número limitado de doentes foi tratado com doses diárias de até 1000 mg. Observou-se um aumento da frequência e da gravidade de algumas reacções adversas, principalmente diarreia e erupção cutânea. As reacções adversas associadas a sobredosagem devem ser tratadas sintomaticamente; em particular a diarreia grave deve ser tratada de forma apropriada. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da proteína quinase, código ATC: L01XE02 Mecanismo de acção O factor de crescimento epidérmico (EGF) e o seu receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) foram identificados como sendo elementos-chave no processo de crescimento celular e proliferação das célula normais e tumorais. A activação do EGFR por mutação dentro da célula tumoral é um importante factor na promoção do crescimento da célula tumoral, no bloqueio da apoptose, aumentando a produção de factores angiogénicos e facilitando o processo de metástases. Gefitinib é uma pequena molécula inibidora selectiva da tirosina quinase do receptor do factor de crescimento epidérmico, e é um tratamento eficaz para doentes com tumores com mutações de activação do domínio da tirosina quinase do EGFR, independentemente da linha de terapêutica. Não foi observada qualquer actividade clinicamente relevante em doentes cujos tumores são negativos para a mutação EGFR. Tratamento de primeira linha O estudo IPASS de fase III aleatorizado em primeira linha, foi realizado em doentes na Ásia 1 com CPCNP avançado (estadio IIIB ou IV), com histologia de adenocarcinoma, que eram ex-fumadores ocasionais (deixaram de fumar 15 anos e fumaram < 10 maços-ano) ou não fumadores. (ver Tabela 2). 1 China, Hong Kong, Indonésia, Japão, Malásia, Filipinas, Singapura, Taiwan e Tailândia. Tabela 2 Resultados de eficácia do estudo IPASS para gefitinib versus carboplatina/paclitaxel População N Taxa de resposta objectiva e intervalo de confiança de 95 % para diferença entre tratamentos a Objectivo final principal sobrevivência livre de progressão ab Sobrevivência global abc Global 1217 43,0 % vs 32,2 % [5,3 %, 16,1 %] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7m vs 5,8m p<0,0001 HR 0,91 [0,76, 1,10] 18,6m vs 17,3m Mutação EGFR-positiva 261 HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5m vs 6,3m p<0,0001 HR 0,78 [0,50, 1,20] NA vs 19,5m 71,2 % vs 47,3 % [12,0 %, 34,9 %] 8

População N Taxa de resposta objectiva e intervalo de confiança de 95 % para diferença entre tratamentos a Objectivo final principal sobrevivência livre de progressão ab Sobrevivência global abc Mutação EGFR-negativa 176 HR 2,85 HR 1,38 1,1 % vs 23,5 % [-32,5 %, -13,3 %] [2,05, 3,98] 1,5m vs 5,5m [0,92, 2,09] 12,1m vs 12,6m p<0,0001 a Os valores apresentados referem-se a IRESSA versus carboplatina/paclitaxel. b m significa medianas em meses. Os números em parênteses rectos referem-se a intervalos de confiança a 95 % para HR. c De uma análise inicial, está a decorrer o follow-up da sobrevivência global. N Número de doentes aleatorizados. NA Não atingido HR Probabilidade de risco (Probabilidade de risco <1 favorável a IRESSA) Os resultados de qualidade de vida diferem de acordo com o estado da mutação EGFR. Nos doentes com mutação do EGFR positiva, significativamente mais doentes tratados com IRESSA apresentaram uma melhoria de qualidade de vida e dos sintomas do cancro do pulmão vs. carboplatina/paclitaxel (ver Tabela 3). Tabela 3 Resultados de qualidade de vida do estudo IPASS para gefitinib versus carboplatina/paclitaxel População N FACT-L QoL taxa de melhoria a % Global 1151 (48,0 % vs 40,8 %) p=0,0148 LCS taxa de melhoria dos sintomas a % (51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037 Mutação EGFR-positiva 259 (70,2 % vs 44,5 %) p<0,0001 (75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003 Mutação EGFR-negativa 169 (14,6 % vs 36,3 %) p=0,0021 (20,2 % vs 47,5 %) p=0,0002 Os resultados do trial outcome index suportaram os resultados do FACT-L e LCS a Os valores apresentados referem-se a IRESSA versus carboplatina/paclitaxel. N Número de doentes avaliáveis em termos de análise de qualidade de vida QoL Qualidade de vida FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung LCS Lung cancer subscale Doentes Previamente tratados O estudo INTEREST de fase III, aleatorizado, foi realizado em doentes com CPCNP localmente avançado ou metastático, que receberem anteriormente quimioterapia à base de platinos. Na população global não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre gefitinib e docetaxel (75 mg/m 2 ) para sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão e taxa de resposta objectiva (ver Tabela 4). 9

Tabela 4 Resultados de eficácia do estudo INTEREST para gefitinib versus docetaxel População N Taxa de resposta objectiva e intervalo de confiança de 95 % para diferença entre tratamentos a Global 1466 9,1 % vs 7,6 % [-1,5 %, 4,5 %] Mutação EGFR-positiva 44 42,1 % vs 21,1 % [-8,2 %, 46,0 %] Mutação EGFR-negativa 253 Asiáticos c 323 6,6 % vs 9,8 % [-10,5 %, 4,4 %] 19,7 % vs 8,7 % [3,1 %, 19,2 %] Sobrevivência livre de progressão ab HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2m vs 2,7m p=0,4658 HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0m vs 4,1m p=0,0012 HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7m vs 2,6m p=0,1353 HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9m vs 2,8m p=0,1746 Objectivo final principal sobrevivência global ab HR 1,020 [0,905, 1,150] b 7,6m vs 8,0m p=0,7332 HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2m vs 16,6m p=0,6043 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4m vs 6,0m p=0,9131 HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4m vs 12,2m p=0,7711 Não asiáticos 1143 6,2 % vs 7,3 % [-4,3 %, 2,0 %] HR 1,12 [0,98-1,28] 2,0m vs 2,7m p=0,1041 HR 1,01 [0,89-1,14] 6,9m vs 6,9m p=0,9259 a Os valores apresentados referem-se a IRESSA versus docetaxel. b m significa medianas em meses. Os números em parênteses rectos referem-se a intervalos de confiança a 96 % para o HR da sobrevivência global na população global, ou nas restantes situações referem-se a intervalos de confiança a 95 % para HR. c Intervalo de confiança totalmente abaixo do limite de não inferioridade de 1,154. N Número de doentes aleatorizados. HR Probabilidade de risco (Probabilidade de risco <1 favorável a IRESSA) 10

Figuras 1 e 2 Resultados de eficácia do estudo INTEREST nos subgrupos de doentes não Asiáticos (N doentes = Número de doentes aleatorizados). N doentes Sobrevivência global 1143 27 222 133 1010 600 543 369 774 Sobrevivência Mutação do EGFR+ Mutação do EGFR- Não fumador Fumador Adenocarcinoma Não adenocarcinoma Mulher Homem 0,5 1,0 1,5 2,0 Probabilidade de risco (Gefitinib versus Decetaxel) e IC 95% Análise não ajustada PP População para factores clínicos ITT População para factores de biomarcadores Sobrevivência livre de progressão Taxa de resposta objectiva (%) N doentes Gefitinib v. Docetaxel 1143 27 222 133 101 600 543 369 774 6.2 v. 7.3 Sobrevivência 42.9 v. 20.0 Mutação do EGFR+ 5.5 v. 9.1 Mutação do EGFR- 23.7 v. 13.3 Não fumador 3.9 v. 6.5 Fumador 9.4 v. 9.4 Adenocarcinoma 2.8 v. 5.0 Não adenocarcinoma 9.8 v. 13.1 Mulher 4.4 v. 4.6 Homem 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Probabilidade de risco (Gefitinib versus Decetaxel) e IC 95% Análise não ajustada População EFR O estudo ISEL de fase III, aleatorizado, foi realizado em doentes com CPCNP avançado que receberam previamente 1 ou 2 regimes de quimioterapia e foram refractários ou intolerantes ao regime mais recente. Gefitinib em associação a melhores cuidados de suporte foi comparado com placebo em associação a melhores cuidados de suporte. IRESSA não prolongou a sobrevivência na população global. Os resultados de sobrevivência são diferentes consoante a condição de fumador ou não fumador, e etnia (ver Tabela 5). 11

Tabela 5 Resultados de eficácia do estudo ISEL para gefitinib versus placebo População N Taxa e intervalo de confiança de 95 % para diferença entre tratamentos a Global 1692 8,0 % vs 1,3 % [4,7 %, 8,8 %] Tempo até falência da terapêutica ab HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0m vs 2,6m p=0,0006 Objectivo final principal sobrevivência global abc HR 0,89 [0,77, 1,02] 5,6m vs 5,1m p=0,0871 Mutação EGFR-positiva 26 37,5 % vs 0 % [-15,1 %, 61,4 %] Mutação EGFR-negativa 189 2,6 % vs 0 % [-5,6 %, 7,3 %] Não fumador 375 18,1 % vs 0 % [12,3 %, 24,0 %] Fumador 1317 5,3 % vs 1,6 % [1,4 %, 5,7 %] Asiáticos d 342 12,4 % vs 2,1 % [4,0 %, 15,8 %] HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8m vs 3,8m p=0,7382 HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0m vs 2,6m p=0,5771 HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6m vs 2,8m p<0,0001 HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7m vs 2,6m p=0,0707 HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4m vs 2,2m p=0,0084 HR NC NA vs 4,3m HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7m vs 5,9m p=0,4449 HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9m vs 6,1m p=0,0124 HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0m vs 4,9m p=0,2420 HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5m vs 5,5m p=0,0100 Não asiáticos 1350 HR 0,86 HR 0,92 6,8 % vs 1,0 % [3,5 %, 7,9 %] [0,76, 0,98] 2,9m vs 2,7m p=0,0197 [0,80, 1,07] 5,2m vs 5,1m p=0,2942 a Os valores apresentados referem-se a IRESSA versus placebo. b m significa medianas em meses. Os números em parênteses rectos referem-se a intervalos de confiança a 95 % para HR. c Teste de log-rank estratificado para a sobrevivência; nas restantes situações modelo de risco proporcional d Etnia asiática exclui doentes originários da Índia e refere-se à origem étnica de um grupo de doentes e não necessariamente ao local de nascimento. N Número de doentes aleatorizados. NC Não calculado para HR da sobrevivência global, uma vez que o número de eventos é muito baixo. NA Não atingido. HR Probabilidade de risco (Probabilidade de risco <1 favorável a IRESSA). 12

Estado da mutação EGFR e características clínicas As características clínicas não fumador, histologia de adenocarcinoma e sexo feminino mostraram ser factores preditivos independentes do estado da mutação EGFR numa análise de multivariáveis de 786 doentes caucasianos provenientes de estudos com gefitinib* (ver Tabela 6). Os doentes Asiáticos têm também uma incidência mais elevada de tumores com mutação EGFR positiva (ver Tabelas 4 e 5). Tabela 6 Sumário da análise de regressão logística multivariada para identificar factores preditivos independentes de mutações EGFR em 786 doentes Caucasianos* Factores preditivos da presença de mutação EGFR Condição de fumador ou não fumador valor P Probabilidade de mutação EGFR <0,0001 6,5 vezes superior nos não fumadores do que nos fumadores Histologia <0,0001 4,4 vezes superior em adenocarcinoma do que em não carcinoma Sexo 0,0397 1,7 vezes superior nas mulheres do que nos homens Valor preditivo positivo (9,5 % da população global são mutação EGFR-positiva (M+)) 28/70 (40 %) dos não fumadores são M+ 47/716 (7 %) dos fumadores são M+ 63/396 (16 %) dos doentes com histologia de adenocarcinoma são M+ 12/390 (3 %) dos doentes sem histologia de adenocarcinoma são M+ 40/235 (17 %) das mulheres são M+ 35/551 (6 %) dos homens são M+ *provenientes dos seguintes estudos: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Após administração oral de gefitinib, a absorção é moderadamente lenta e o pico das concentrações plasmáticas de gefitinib ocorre tipicamente 3 a 7 horas após administração. A biodisponibilidade absoluta média é de 59 % em doentes com cancro. A exposição a gefitinib não é significativamente alterada pelos alimentos. Num ensaio em voluntários saudáveis em que o ph gástrico foi mantido acima de ph5, a exposição a gefitinib foi reduzida em 47 %, provavelmente devido a uma solubilidade diminuída de gefitinib no estômago (ver secções 4.4 e 4.5). Distribuição Gefitinib tem um volume de distribuição médio no estado de equilíbrio de 1400 l, indicando uma extensa distribuição tecidular. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90 %. Gefitinib liga-se à albumina sérica e à alfa-1 glicoproteína ácida. Metabolismo Os dados in vitro indicam que o CYP3A4 e o CYP2D6 são as principais isoenzimas P450 envolvidas no metabolismo oxidativo de gefitinib. Dados in vitro indicam que gefitinib é um substrato de proteína Pgp de transporte membranar. Os estudos in vitro demonstraram que gefitinib possui um potencial limitado de inibir o CYP2D6. Gefitinib não mostra efeitos de indução enzimática nos estudos em animais, nem uma inibição significativa (in vitro) de qualquer outra enzima do citocromo P450. Gefitinib é extensamente metabolizado no ser humano. Foram totalmente identificados 5 metabolitos nas fezes e 8 metabolitos no plasma. O principal metabolito identificado foi o O-desmetil gefitinib, que foi 14 vezes menos potente do que gefitinib na inibição do crescimento celular estimulado pelo EGFR e não teve qualquer efeito inibitório no crescimento celular no ratinho. Portanto, é improvável que contribua significativamente para a actividade clínica de gefitinib. 13

Foi demostrado que a formação do O-desmetil gefitinib, in vitro, faz-se via CYP2D6. A função da CYP2D6 na depuração metabólica de gefitinib foi avaliada num ensaio clínico em voluntários saudáveis marcados genotipicamente para o CYP2D6. No grupo de metabolização fraca não foram produzidos níveis mensuráveis de O-desmetil gefitinib. Os níveis de exposição a gefitinib atingidos em ambos os grupos de metabolização extensa e fraca foram amplos e sobreponíveis, mas a exposição média a gefitinib foi 2 vezes menos potente no grupo de metabolização fraca. As maiores exposições médias que puderam ser atingidas por indivíduos com CYP2D6 não activa podem ser clinicamente relevantes em virtude de as reacções adversas estarem relacionadas com a dose e a exposição. Eliminação Gefitinib é excretado principalmente sob a forma de metabolitos nas fezes, e só uma pequena parte de gefitinib e dos metabolitos, menos de 4 % da dose administrada, é eliminado através do rim. A depuração plasmática total de gefitinib é de aproximadamente 500 ml/min e a semi-vida terminal média é de 41 horas em doentes com cancro. A administração de gefitinib, uma vez por dia, resulta numa acumulação de 2 a 8 vezes, com as exposições em estado de equilíbrio atingidas após 7 a 10 doses. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas circulantes mantêm-se tipicamente dentro de limites de 2 a 3 vezes, no intervalo posológico de 24 horas. Populações especiais Com base em análises de dados de farmacocinética populacionais em doentes com cancro, não foi identificada nenhuma relação entre a concentração esperada no estado de equilíbrio e idade do doente, peso, sexo, raça ou depuração da creatinina (acima de 20 ml/min). Compromisso hepático Num estudo aberto de Fase I de uma dose única de 250 mg gefitinib em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave devido a cirrose (de acordo com a classificação Child-Pugh), ocorreu um aumento na exposição em todos os grupos em comparação com os controlos saudáveis. Foi observado um aumento médio de 3,1 vezes na exposição a gefitinib em doentes com compromisso hepático moderado e grave. Nenhum dos doentes apresentava cancro, todos apresentavam cirrose e alguns tinham hepatite. Este aumento na exposição pode ser clinicamente relevante uma vez que os efeitos adversos estão relacionados com a dose e exposição a gefitinib. Gefitinib foi avaliado num ensaio clínico realizado em 41 doentes com tumores sólidos e função hepática normal, ou compromisso hepático grave ou moderado (classificado de acordo com os valores inciais de Graus de Critérios Comuns de Toxicidade para AST, fosfatase alcalina e bilirrubina) devido a metástases hepáticas. Foi demonstrado que após administração diária de 250 mg degefitinib, o tempo para o estado estacionário, a depuração plasmática total (C maxss ) e a exposição no estado estacionário (AUC 24ss ) foram semelhantes para os grupos com função hepática normal e compromisso moderado da função hepática. Dados obtidos de 4 doentes com compromisso hepático grave devido a metástases hepáticas sugerem que as exposições no estado de equilíbrio nestes doentes são também semelhantes às dos doentes com função hepática normal. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram observadas reacções adversas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais, para níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para a utilização clínica como se segue: - Atrofia do epitélio da córnea e translucência da córnea - Necrose papilar renal - Necrose hepatocelular e infiltração macrofágica sinusoidal eosinofílica Os dados de estudos in vitro indicam que gefitinib tem potencial para inibir a repolarização cardíaca (por exemplo, intervalo QT). Desconhece-se a relevância clínica destes resultados. Foi observada uma redução da fertilidade no rato fêmea com uma dose de 20 mg/kg/dia. 14

Estudos publicados revelaram que ratinhos geneticamente modificados, sem expressão de EGFR, apresentaram defeitos do desenvolvimento, relacionados com imaturidade epitelial numa variedade de órgãos incluindo a pele, tracto gastrointestinal e pulmão. Quando gefitinib foi administrado a ratos durante a organogénese, não se verificaram quaisquer efeitos ao nível do desenvolvimento embriofetal, com a dose mais alta (30 mg/kg/dia). Contudo, no coelho, houve uma redução dos pesos fetais com doses iguais ou superiores a 20 mg/kg/dia. Não se observaram malformações induzidas pelo composto em nenhuma destas espécies. Quando administrado durante a gestação e o parto do rato, registou-se uma redução da sobrevivência das crias com a dose de 20 mg/kg/dia. Após administração oral de gefitinib marcado radioactivamente com C-14 a ratos lactentes 14 dias pós-parto, as concentrações de radioactividade no leite foram 11-19 vezes superiores às do sangue. Gefitinib não revelou potencial genotóxico. Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos efectuado em ratos revelou um aumento estatisticamente significativo da incidência de adenomas hepatocelulares nos ratos machos e fêmeas e de hemangiossarcomas nodulares linfáticos mesentéricos nos ratos fêmeas, apenas na dose superior (10 mg/kg/dia). Os adenomas hepatocelulares foram também observados num estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho, o que demonstrou um pequeno aumento na incidência deste resultado em ratinhos machos com metade da dose, quer em ratinhos machos quer em fêmeas com a dose mais elevada. Os efeitos atingiram significado estatístico nos ratos fêmeas, mas não nos machos. Não se observou qualquer margem em termos de exposição clínica com um nível a partir do qual não se verifica efeito no rato e no ratinho. A relevância clínica destes achados é desconhecida. Os resultados de um estudo in vitro de fototoxicidade demonstraram que gefitinib pode ter um potencial fototóxico. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Núcleo do comprimido: Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina (E460) Croscarmelose de sódio Povidona (K29-32) (E1201) Lauril sulfato de sódio Estearato de magnésio Revestimento do comprimido: Hipromelose (E464) Macrogol 300 Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 4 anos. 15

6.4 Precauções especiais de conservação Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de PVC/alumínio com 10 comprimidos. 3 blisters estão agrupados, envolvidos numa película de alumínio laminado no interior da cartonagem. Embalagem de 30 comprimidos revestidos por película. 6.6 Precauções especiais de eliminação Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO AstraZeneca AB S-151 85 Sodertalje Suécia 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 16

ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 17

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Reino Unido B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2). CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO Não aplicável. OUTRAS CONDIÇÕES Sistema de farmacovigilância O Titular da Autorização de Fabrico assegura que o sistema de farmacovigilância, conforme descrito na versão 9.0 apresentada no Módulo 1.8.1 da submissão da Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e a funcionar antes e durante a comercialização do medicamento. Plano de Mitigação do Risco O Titular da Autorização de Fabrico compromete-se a efectuar os estudos e actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, conforme acordado na versão 4 do Plano de Mitigação do Risco (RMP) apresentado no Módulo 1.8.2 da submissão da Autorização de Introdução no Mercado e actualizações subsequentes do RMP acordadas pelo CHMP. Conforme Guideline do CHMP relativa a Sistemas de Gestão do Risco de medicamentos de uso humano, a actualização do RMP deverá ser submetida ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS). Adicionalmente, deverá ser submetido um RMP actualizado: a. Quando nova informação recebida poderá ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização do risco b. 60 dias após um achado importante (farmacovigilância ou minimização do risco) c. Por solicitação da EMEA. RPS A Data de Nascimento Internacional do IRESSA é 5 de Julho de 2009. De forma a permitir a harmonização em todos os países, será utilizado 5 de Julho de 2009 como Data de Nascimento na UE e para todos os futuros RPSs de gefitinib. 18

ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 19

A. ROTULAGEM 20

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM 1. NOME DO MEDICAMENTO IRESSA 250 mg comprimidos revestidos por película gefitinib 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) Cada comprimido contém 250 mg de gefitinib. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose mono-hidratada, para mais informações consultar o folheto informativo. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 30 comprimidos revestidos por película. 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via oral. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE EXP. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO AstraZeneca AB S-151 85 Sodertalje 21

Suécia 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE IRESSA 22

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS BLISTER 1. NOME DO MEDICAMENTO IRESSA 250 mg comprimidos gefitinib 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO AstraZeneca 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. OUTRAS 23

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS FOLHA DE ALUMÍNIO LAMINADO 1. NOME DO MEDICAMENTO IRESSA 250 mg comprimidos gefitinib 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO AstraZeneca 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. OUTRAS 24

B. FOLHETO INFORMATIVO 25

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR Iressa 250 mg comprimidos revestidos por película gefitinib Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. - Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é Iressa e para que é utilizado 2. Antes de tomar Iressa 3. Como tomar Iressa 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Iressa 6. Outras informações 1. O QUE É IRESSA E PARA QUE É UTILIZADO IRESSA contém a substância activa gefitinib que bloqueia a proteína chamada receptor do factor do crescimento epidérmico. Sabe-se que esta proteína está envolvida no crescimento (EGFR). Esta proteína está envolvida no crescimento e disseminação das células cancerosas. IRESSA é usado para tratar adultos com cancro das células não pequenas do pulmão. Este cancro é uma doença na qual se formam células malignas (cancerosas) nos tecidos do pulmão. 2. ANTES DE TOMAR IRESSA Não tome IRESSA - se tem alergia (hipersensibilidade) ao gefitinib ou a qualquer outro componente de Iressa (listado na Secção 6, Qual a composição de IRESSA ). - se está a amamentar. Tome especial cuidado com IRESSA Antes de tomar Iressa informe o seu médico ou farmacêutico - se já alguma vez teve outros problemas nos pulmões. Alguns destes problemas podem agravar-se durante o tratamento com IRESSA. - se já teve problemas com o seu fígado. Ao utilizar IRESSA com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos: - Fenitoína ou carbamazepina (para a epilpepsia). - Rifampicina (para a tuberculose). - Itraconazol (para infecções fúngicas). - Barbitúricos (um tipo de medicamento usado para problemas do sono). - Medicamentos à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum, usados na depressão e ansiedade). 26

- Inibidores da bomba de protões, antagonistas H 2 (para úlceras, indigestão, azia e para reduzir a acidez no estômago) - Estes medicamentos podem afectar o modo de acção de IRESSA. - Varfarina (um conhecido anticoagulante oral, para evitar coágulos sanguíneos). Se estiver a tomar um medicamento contendo esta substância activa, o seu médico pode querer fazer análises ao sangue mais frequentemente. Se alguma das situações acima descritas se aplica a si, ou caso tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar IRESSA. Gravidez e aleitamento Antes de tomar IRESSA, informe o seu médico se está grávida, planeia engravidar, ou se está a amamentar. Recomenda-se que evite engravidar durante o tratamento com IRESSA uma vez que IRESSA pode prejudicar o seu bebé. Não tome IRESSA se estiver a amamentar. Condução de veículos e utilização de máquinas IRESSA não tem ou tem uma influência insignificante na sua capacidade de conduzir ou de utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas. Contudo, se sentir fraqueza enquanto estiver a tomar este medicamento, tome precaução ao conduzir ou utilizar ferramentas ou máquinas. Informações importantes sobre alguns componentes de IRESSA Este medicamento contém lactose. Se o seu médico lhe disse que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar este medicamento. 3. COMO TOMAR IRESSA Tomar Iressa sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. A dose habitual é de um comprimido de 250 mg por dia. Tome o comprimido aproximadamente à mesma hora cada dia. Pode tomar o comprimido com ou sem alimentos. Não tome antiácidos (para reduzir os níveis de ácido no seu estômago) 2 horas antes ou 1 hora após tomar IRESSA. Se tiver dificuldade em engolir um comprimido, dissolva-o em meio de água sem gás. Não devem ser utilizados outros líquidos. Não esmague o comprimido. Agite até que o comprimido se dissolva. Pode demorar até 20 minutos. Beba o líquido imediatamente. Para garantir que bebeu todo o medicamento, volte a encher o copo com água até meio e beba novamente. Se tomar mais IRESSA do que deveria Se tomou mais comprimidos do que deveria, fale imediatamente com um médico ou farmacêutico. Caso se tenha esquecido de tomar IRESSA O que fazer se se esqueceu de tomar uma dose depende de quanto tempo falta para a próxima dose. - Se faltarem 12 horas ou mais para a próxima dose: tome o comprimido que se esqueceu logo que se lembre. Depois, tome a dose seguinte como habitual. - Se faltarem menos de 12 horas para a próxima dose: não tome o comprimido que se esqueceu. Tome o comprimido seguinte à hora normal. Não tome uma dose a dobrar (dois comprimidos ao mesmo tempo) para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico. 27

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como todos os medicamentos, IRESSA pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Estes efeitos secundários podem ocorrer com determinadas frequências que são definidas da seguinte forma: muito frequentes: afectam mais de 1 utilizador em 10 frequentes: afectam 1 a 10 utilizadores em 100 pouco frequentes: afectam 1 a 10 utilizadores em 1.000 raros: afectam 1 a 10 utilizadores em 10.000 muito raros: afectam menos de 1 utilizador em 10.000 desconhecido: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis Fale imediatamente com o seu médico se detectar algum dos seguintes efeitos secundários - pode necessitar de tratamento médico urgente: Reacção alérgica (pouco frequente), particularmente se os sintomas incluem inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em engolir, urticária (erupção da pele com comichão) e dificuldades em respirar. Falta de ar grave, ou súbito agravamento da falta de ar, possivelmente com tosse ou febre. Isto pode significar que tem uma inflamação dos pulmões chamada doença pulmonar intersticial. Pode afectar cerca de 1 em 100 pessoas que toma IRESSA e pode provocar risco de vida. Erupções cutâneas graves (raro) que afectam grandes áreas do seu corpo. Os sinais incluem vermelhidão, dor, úlceras, bolhas, descamação da pele. Os lábios, nariz, olhos e órgãos genitais também podem ser afectados. Desidratação (frequente) provocada por diarreia grave ou prolongada, vómitos (sensação de mal-estar), náuseas (sensação de enjoo) ou perda de apetite. Problemas dos olhos (pouco frequente), tais como dor, vermelhidão ou alterações da visão ou crescimento das pestanas para dentro do olho. Isto pode significar que tem uma úlcera na superfície do olho (córnea). Informe o seu médico se detectar algum dos seguintes efeitos secundários: Efeitos secundários muito frequentes: Diarreia Vómitos Náuseas Erupções cutâneas, tais como erupção tipo acne, por vezes com comichão e pele seca Perda de apetite Fraqueza Secura, vermelhidão ou inflamação da boca Aumento de uma enzima hepática conhecida por alanina aminotransferase numa análise ao sangue; se muito elevado, o seu médico pode dizer-lhe para parar de tomar IRESSA. Efeitos secundários frequentes: Secura, vermelhidão ou comichão dos olhos Vermelhidão e inflamação das pálpebras Problemas de unhas Perda de cabelo Febre Hemorragia (como hemorragia do nariz ou sangue na sua urina) Proteínas na urina (observado num teste à urina) 28