TRANSMISSÃO SINÁPTICA

Objetivos de aprendizagem ao final da aula do aluno deve: TRANSMISSÃO SINÁPTICA Profa. Geanne Matos de Andrade Dpto de Fisiologia e Farmacologia- UFC Entender o conceito de sinapse Conhecer o histórico do estudo das sinapses Descrever as características das sinapses elétricas Descrever as características das sinapses químicas Conhecer os principais tipos de neurotransmissores e seu mecanismo de sinalização Entender os princípios de cotransmissão e coativação Sinapse Unidade processadora de sinais do sistema nervoso; Estrutura microscópica de contato entre um neurônio e outro, onde se dá a transmissão de mensagem entre eles; A informação produzida pelo neurônio é veiculada eletricamente (na forma de potenciais de ação) até o terminal axônico e neste ponto é transformada e veiculada quimicamente para o neurônio conectado; Cada neurônio recebe cerca de 10.000 sinapses. A primeira demonstração da existência das sinapses foi feita em 1959, utilizando o microscópio eletrônico. A sinapse circulada é do tipo assimétrico (excitatória), enquanto a sinapse marcada com a letra a é do tipo simétrico (inibitória) Principais abreviaturas: den = dendrito apical de um neurônio cortical; pre = terminal pré-sináptico; post = elemento pós-sináptico. Histórico Charles Sherrington (1852-1952)- A junção entre os neurônios era a via final da regulação da transmissão no sistema nervoso, e deu-lhe um nome, "sinapse", também investigou em finais de 1890 a fisiologia dos reflexos motores simples e complexos. Ganhou o Nobel em 1932. John Eccles (1903-1997)-Teoria da transmissão elétrica: a própria corrente elétrica do impulso nervoso atravessa a sinapse e excita a próxima célula diretamente. Em 1951 comprovou que a transmissão entre as sinapses era química e não elétrica. Foi pioneiro no estudo das sinapses ao nível do sistema nervoso periférico, diferenciando as sinapses motoras das sensitivas. Ganhou o Nobel em 1963. HISTÓRICO Claude Bernard (1849) Pai da fisiologia- bloqueio da transmissão na junção neuromuscular pelo curare, também fez estudos com nervos sensoriais, corda timpânica, líquido cefalorraquidiano e fisiologia da digestão. British T.R. Elliott descobriu em 1904 que o extrato da medula da glândula adrenal (com uma substância chamada adrenalina) foi mostrado para imitar quase exatamente as ações do sistema nervoso simpático. 1

Histórico Henry Halett Dale (1865-1968), fisiologista britânico, em 1914 descobriu que a acetilcolina era o neurotransmissor nas sinapses entre os neurônios pre e pós-ganglionar, e também nos neurônios pós-ganglionares parasimpáticos Otto Loewi- experimentos com coração de sapo interligados, estimulação vagal de um liberava uma substância que inibia o outro coração (1921). Nobel de medicina em 1936 junto com Dale. Sinapse Elétrica Localização no SNC: neurônios imaturos e células da glia: Estrutura da sinapse: junções comunicantes Junções comunicantes - membrana das células ficam separadas por um espaço de 3nm - canais iônicos- conexons (seis unidades proteicas- conexinas) formando poros com diâmetro de 2nm. Junções comunicantes: Conexon (hemicanais) Conexinas 4 domínios hidrofóbicos 2 domínios hidrofílicos Poros 1,5-2,0 nm Junções comunicantes As junções comunicantes (A) acoplam células elétrica e metabolicamente, através do alinhamento de canais iônicos (conexons) que formam grandes poros (B). O acoplamento elétrico pode ser detectado registrando a passagem dos potenciais elétricos de uma célula a outra (C) com mínimo retardo sináptico. Propriedade das sinapses elétricas Passam íons e pequenas moléculas (poro de grande diâmetro- 2nm); Fluxo geralmente bidirecional; Condução eletrotônica; Não processa informação, só transmite, importante durante o desenvolvimento neuronal; Transmissão ultra rápida- centésimos de milesegundos; O acoplamento entre as células pode ser alterado pelo ph, concentração de cálcio ou pelo potencial de membrana. acoplamento: acidez, elevação de cálcio, despolarização 2

Sinapse Química Maioria das sinapses do SNC; Espaço entre as membranas celulares é chamado de fenda sináptica e mede 20-50nm, é composto de uma matriz proteica; Transmissão sináptica é unidirecional; Elemento pré-sináptico é geralmente um terminal axônico e o pós-sináptico é um dendrito; Presença de vesículas sinápticas no terminal présináptico; Capacidade de alterar a informação transmitida entre as células nervosas. Estrutura da Sinapse Química A ultraestrutura da sinapse pode ser visualizada ao microscópio eletrônico (A). Alguns dos seus componentes aparecem na foto, e outros podem ser vistos no esquema em B. O esquema não reproduz exatamente as proporções reais. Tipos morfológicos de sinapses químicas As sinapses (círculos vermelhos) podem apresentar diferentes tipos morfofuncionais. As sinapses assimétricas são excitatórias, e as simétricas são inibitórias (A). Tanto umas como as outras, entretanto, podem estar localizadas em dendritos, no soma ou em axônios (B). Sinapse Elétrica Sistema simples mais primitivo Geralmente simétrica, bidirecional Junções comunicantes (Gap) Transmissão rápida Independente de Ca+2 Funções limitadas, usualmente excitatórias Atividade sincronizada Sinapse Química Estrutura altamente especializada Estruturalmente e funcionalmente polarizada Pre: zona ativa Pós: receptores Transmissão lenta, atraso sináptico (~0.5ms) Liberação de transmissor depende do influxo de Ca+2 Versátil, excitatórias e inibitórias Comunicação ponto a ponto Transmissão sináptica Etapas 1. Síntese,transporte e armazenamento do neurotransmissor 2. Deflagração e controle da liberação do neurotransmissor na fenda sináptica 3. Ligação em receptores 4. Deflagração do potencial pós-sináptico 5. Desativação do neurotransmissor (recaptação e/ou degradação) Síntese dos neurotransmissores, neuropeptídios e gases A. Os neurotransmissores atravessam um ciclo que começa com a síntese de enzimas no citoplasma do neurônio. Segue-se o transporte axônico dessas enzimas até o terminal, a síntese e o armazenamento dos neurotransmissores em vesículas, e a liberação vinculada à chegada de potenciais de ação. O neurotransmissor então se difunde na fenda, pode ser aí desativado e as moléculas assim formadas, recaptadas como precursores para dentro do terminal, diretamente ou através de astrócitos posicionados ao redor das sinapses. B. Os neuropeptídeos são sintetizados a partir de proteínas precursoras, e transportados dentro de grânulos até o terminal, onde são armazenados e liberados quando necessário. Após a ação sináptica difundem-se e são depois inativados por degradação. C. Lipídios e gases são neuromediadores diferentes, porque não podem ser contidos dentro de vesículas, já que se difundem livremente através das membranas. Por isso, logo após a síntese enzimática, espalham-se em todas as direções, agindo sobre os elementos pós-sinápticos situados nas redondezas. 3

Neurotransmissores Síntese do neurotransmissor Síntese da acetilcolina Síntese das catecolaminas Síntese da serotonina Síntese do GABA 4

Síntese do Glutamato A síntese da acetilcolina é realizada por uma só enzima, a partir de colina e acetilcoenzima A (acetil-coa). B. A síntese de serotonina (5- HT) é realizada por uma cadeia de duas enzimas a partir do aminoácido triptofano. C. As catecolaminas são sintetizadas por uma cadeia de enzimas (duas para a dopamina, três para a noradrenalina e quatro para a adrenalina). Os neurônios dopaminérgicos só expressam as duas primeiras enzimas, os noradrenégicos, as três primeiras, e os adrenérgicos todas elas. LIBERAÇÃO DE TRANSMISSOR Quantal Unidade elementar 1 quantum liberacão de 1 vesícula Evento espontâneo (ocorre na ausência de PA e de influxo de Ca+2) A resposta é um potencial em miniatura Potencial de ação 1.Aumenta muito a probabilidade de liberação de vesículas 2.Sincroniza a liberação 3.Resposta: Potencial Excitatório ou Inibitório póssináptico Potencial de ação Transmissão sináptica - Chegada do PA - Despolarização - Entrada de cálcio - Liberação do neurotransmissor Transmissão sináptica - Liberação do neurotransmissor - Ligação ao receptor As primeiras etapas da transmissão sináptica consistem na chegada do potencial de ação ao terminal axônico (A e B). Segue-se a abertura dos canais de Ca++ dependentes de voltagem (C), e a grande entrada de Ca++ que ocorre provoca a ancoragem das vesículas contendo neurotransmissor nas zonas ativas da membrana pré-sináptica (D). O resultado é a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. O neurotransmissor liberado na fenda sináptica difunde-se até os receptores situados na membrana pós-sináptica (A). Como muitos receptores são ao mesmo tempo canais iônicos, a reação do neurotransmissor com eles provoca a abertura dos canais e a entrada de cátions (B). Resulta um potencial pós-sináptico (PPS). 5

Transmissão sináptica - Potencial pós-sináptico Excitatório ou inibitório - Resposta Principais receptores encontrados no Sistema Nervoso Quando se registra o potencial de membrana do terminal axônico, sempre se obtém um potencial de ação cuja forma de onda é semelhante em todos os neurônios (gráficos de cima em A e B). Mas quando se registra o potencial pós-sináptico que ocorre como consequência da transmissão sináptica, em alguns neurônios a resposta é despolarizante (gráfico de baixo em A) e o potencial pós-sináptico é dito excitatório (PPSE), enquanto em outros é hiperpolarizante (gráfico de baixo em B) e o potencial pós-sináptico é inibitório (PPSI). Isso resulta da combinação do neurotransmissor específico com o receptor correspondente, que no primeiro caso deixa passar cátions de fora para dentro da célula, e no segundo deixa passar Cl (ou K+, no sentido contrário). RECEPTOR IONOTRÓPICO Sítio de ligação: canal iônico Independente de 2o. mensageiro Pequena latência RECEPTOR METABOTRÓPICO Sítio de ligação não está associado a canal Acoplado a proteína G geração de 2os mensageiros Latência maior Receptores Ionotrópicos Resposta rápida Resposta lenta Geralmente pós-sináptico Pré- e Pós-sináptico Os principais receptores ionotrópicos do SNC são glutamatérgicos e GABAérgicos. A mostra um receptor glutamatérgico do tipo NMDA, com seus sítios de ligação para os dois cotransmissores (glutamato e glicina), e para o bloqueador Mg++. B mostra o receptor GABAA, com seus sítios de ligação para o neurotransmissor e para alguns de seus agonistas (esteroides, barbitúricos e benzodiazepínicos) e um antagonista (a picrotoxina). Receptores Metabotrópicos Receptor colinérgico muscarínico Os receptores metabotrópicos atuam por meio de reações químicas intracelulares. Muitos empregam a proteína G para colocar em comunicação o receptor com a proteína efetora (A). Neste caso, quando o receptor é ativado pelo neurotransmissor (B), uma das subunidades da proteína G desliza na membrana até encontrar a proteína efetora (C), ativando-a por fosforilação (D). É a proteína efetora que irá ativar canais iônicos ou outras reações intracelulares. A inervação colinérgica do coração apresenta um exemplo de receptor metabotrópico cuja proteína efetora é um canal iônico. Neste caso (A), o neurotransmissor é a acetilcolina (ACh), o receptor é do tipo muscarínico e a proteína efetora é um canal de K+. O canal é ativado (B) pela subunidade α da proteína G ligada ao receptor. 6

Receptores noradrenérgico Tipo alfa 2 e beta1 Receptor serotoninérgico Os axônios noradrenérgicos apresentam exemplos de receptores metabotrópicos, cujas proteínas efetoras são canais iônicos diferentes. A mostra a ação da noradrenalina (NA) sobre os receptores do tipo α2, presentes na musculatura lisa dos vasos sanguíneos. O efeito da sinalização intracelular é a inibição da adenililciclase, provocando assim o fechamento de canais de K+. Resultado: aumento da duração dos PPSEs. B mostra o exemplo oposto, em que a NA atua sobre receptores ß, presentes no coração e nas vias respiratórias. A sinalização intracelular causa abertura dos canais de Ca++, resultando no aumento de amplitude dos PPSEs. Alguns receptores para serotonina (5-HT) empregam como segundo mensageiro o trifosfato de inositol (ou IP3), que se difunde no citosol até encontrar e fosforilar canais de cálcio no retículo endoplasmático liso, liberando Ca++, que então terá diversos efeitos metabólicos, inclusive a ativação de canais iônicos. Integração sináptica Cotransmissão Dois neurotransmissores diferentes na mesma sinapse (ex. glutamato e glicina no SNC, na JNM (Ach e CGRP) Coativação Receptores diferentes amplificam o potencial sináptico (ex. NMDA e não- NMDA) Muitas vezes um neurônio tem que decidir se produzirá ou não potenciais de ação em sua zona de disparo. Faz isso com base nas informações que recebe de cerca de 10 mil sinapses de axônios aferentes vindos de neurônios longínquos ou de interneurônios situados nas proximidades, algumas excitatórias, outras inibitórias. A integração sináptica é justamente a computação de toda essa massa de informação, para definir como será a informação de saída do neurônio. Coativação e cotransmissão A coativação é uma das formas de integração sináptica. A mostra a chegada de poucos potenciais de ação na fibra aferente (representados por apenas um PA), resultando na liberação de glutamato em pequena quantidade e assim um potencial póssináptico excitatório (PPSE) de baixa amplitude, insuficiente para atingir o limiar da zona de disparo. Em B ocorre a chegada de maior frequência de PAs, resultando na liberação de mais glutamato e também do cotransmissor glicina, o que provoca a ativação dos receptores nnmda e dos receptores NMDA. Agora o PPSE é maior, e atinge o limiar da zona de disparo. Integração sináptica Somação temporal a frequência de PA é mais alta, os PPSE se somam e atingem o limiar (ocorrem na mesma sinapse). Somação espacial ocorrência de PA vindos de sinapses próximas, produzindo um PPSE de maior amplitude. Obs.- Pode ocorrer somação espacial com potencias de sinais opostos 7

Somação temporal e espacial Integração de sinapses excitatórias e inibitórias A integração sináptica pode-se dar por somação temporal e espacial. Em A, o potencial pós-sináptico excitatório (PPSE) é insuficiente para atingir o limiar da zona de disparo do neurônio. Em B, como a frequência de PAs é mais alta, os PPSEs somam-se e já atingem o limiar: o PPSE final resulta da soma algébrica dos PPSEs subsequentes na mesma sinapse (somação temporal). Em C, somam-se os PPSEs de sinapses próximas, produzindo um PPSE resultante de amplitude superior ao limiar da zona de diparo (somação espacial). A integração de sinapses excitatórias e inibitórias (A) produz na zona de disparo do neurônio um potencial póssináptico resultante (B) que representa a soma algébrica dos PPSEs e PPSIs provocados pelas várias fibras aferentes. 8