UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS PARAFUSO DE INTERFERÊNCIA BIOABSORVÍVEL 08/2008

UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS PARAFUSO DE INTERFERÊNCIA BIOABSORVÍVEL 08/2008 Belo Horizonte Fevereiro 2008

Autoras: Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Christiane Guilherme Bretas Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim Instituições: Associação Brasileira de Medicina de Grupo ABRAMGE Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil CASSI Federação Minas Federação Nacional das Cooperativas Médicas FENCOM Contato: gats@unimedbh.com.br

RESUMO A reconstrução do ligamento cruzado anterior, por via artroscópica, é um procedimento ortopédico comum, em que se utiliza enxerto de tendão patelar ou de tendão semitendinoso ou grácil. A fixação destes enxertos é feita com o uso de parafusos de interferência metálicos ou bioabsorvíveis. Os parafusos de interferência bioabsorvíveis foram introduzidos na década de 1990, tendo como vantagem descrita em relação aos parafusos metálicos, a possibilidade de facilitar uma eventual revisão cirúrgica, já que, uma vez absorvidos, dispensariam a etapa de remoção do parafuso. Seriam mais adequados, também, nos procedimentos de acompanhamento radiológico no pós-operatório, por não provocarem artefatos à ressonância magnética. Além disto, poderiam representar menores riscos de laceração do enxerto com a mesma capacidade de fixação. O objetivo deste estudo é estabelecer, através de revisão da literatura, se os benefícios esperados se confirmaram ao longo dos anos. Foi realizada busca no Medline, via PubMed, de ensaios clínicos randomizados publicados nos últimos cinco anos. Buscou-se, também, levantar séries de casos e relatos de casos, com o objetivo de se conhecer possíveis efeitos adversos relacionados a esta técnica. Foram encontrados três ensaios clínicos randomizados publicados nos últimos três anos, com amostras pequenas, mas com resultados consistentes. Um ensaio clínico não randomizado mostrou resultados semelhantes aos randomizados. Neste os autores priorizaram a execução da técnica por cirurgiões com maior domínio da mesma em detrimento à randomização, o que é metodologicamente consistente, por tratar-se de avaliação de desfechos relacionados a procedimento cirúrgico, com diferenças óbvias em relação a intervenções clínicas. Os relatos de casos servem como alerta para a possibilidade de efeitos adversos, que geralmente não são demonstrados nos ensaios clínicos. A literatura disponível não suporta a superioridade de uma das técnicas de fixação sobre a outra. Não há evidências que justifiquem o uso preferencial do parafuso de interferência bioabsorvível em relação ao metálico, ou que justifiquem os custos maiores relacionados ao primeiro.

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 6 1.1 Questão Clínica... 6 1.2 Aspectos epidemiológicos... 6 1.3 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas... 7 2 MÉTODO... 8 2.1 Bases de dados e estratégia de busca... 8 3 RESULTADOS... 9 4 RECOMENDAÇÕES... 12 REFERÊNCIAS... 13 ANEXOS... 15

6 1 INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica O parafuso de interferência bioabsorvível é melhor que o parafuso não-absorvível (titânio) quanto aos desfechos clínicos na reconstrução cirúrgica do ligamento cruzado anterior? 1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos A reconstrução artroscópica do ligamento cruzado anterior (LCA) consiste no procedimento ortopédico cirúrgico mais comum atualmente. Dois tipos de enxertos autólogos podem ser utilizados na reconstrução do LCA: o tendão patelar ou o tendão semitendinoso ou grácil ( hamstring technique ). As duas técnicas proporcionam resultados clínicos e funcionais semelhantes, como foi demonstrado em vários ensaios clínicos randomizados. Estes resultados são satisfatórios em 85 a 90% dos pacientes. 1 Entretanto, no que se refere às técnicas de fixação do enxerto ainda existe alguma discussão. Um dos dispositivos de fixação mais comumente usados é o que utiliza parafusos de interferência metálicos, que podem ser usados tanto nos enxertos patelares quanto nos semitendinosos. As vantagens dos parafusos de interferência metálicos incluem fixação efetiva e confiável dos enxertos próxima à linha articular, com redução dos riscos de movimentação do enxerto dentro dos túneis ósseos e do alargamento destes túneis. Desvantagens potenciais destes parafusos, como laceração das suturas e do enxerto e perda do plug ósseo durante a inserção, têm sido descritas. Mas, a principal razão pela qual o uso dos parafusos metálicos, nas intervenções de reconstrução do ligamento cruzado anterior, foi questionada foi a dificuldade de remoção dos mesmos nos eventos de revisão cirúrgica e os possíveis artefatos provocados nas imagens de ressonância magnética, quando há necessidade deste tipo de avaliação no pós-operatório. Estes fatores levaram ao interesse crescente pelos parafusos de interferência bioabsorvíveis, teoricamente capazes de superar as dificuldades acima descritas relacionadas aos parafusos metálicos, com a mesma capacidade de fixação do

7 enxerto. Estes parafusos foram introduzidos nos anos 1990 e, segundo os fabricantes, seriam completamente degradados e absorvidos até dois anos após o implante, permitindo a reposição do tecido ósseo nos sítios tibial e femoral de implante dos mesmos. Entretanto, a velocidade de absorção destes parafusos depende de uma série de fatores, que incluem a composição dos mesmos, massa, quantidade de cristalização, cobertura da superfície e o ambiente em que são inseridos. 2 1.3 Descrição do produto e alternativas terapêuticas Os parafusos de interferência bioabsorvíveis são constituídos por polímeros de ácido poliglicólico (PGA) ou de ácido poliláctico (PLA). Alguns representam associação destes dois ácidos, enquanto outros têm um destes ácidos associados a outros polímeros. Geralmente, o ácido poliglicólico tem um processo de absorção mais rápido que o ácido polilático. A absorção destes polímeros pelo organismo é feita através de hidrólise lenta, com liberação, ao final, de CO2 e água. O processo de degradação no organismo de qualquer um destes materiais não é dependente de atividade enzimática 3, mas pode provocar reações inflamatórias inespecíficas com ativação de fibroblastos, macrófagos e leucócitos polimorfonucleares. Este processo pode durar até cinco anos. 3,4 Anexo 1: Registro na Anvisa do Arthrex Como alternativa, há os parafusos de interferência metálicos, inclusive alguns modelos em titânio sem bordas, o que previne a laceração do enxerto e não interfere com a resolução das imagens radiológicas à ressonância magnética.

8 2 MÉTODO 2.1 Base de dados e estratégias de busca BASE TERMOS RESULTADOS ESTUDOS SELECIONADOS Medline via PubMed 1ª estratégia "Anterior Cruciate Ligament"[MeSH MajorTopic] AND"Bone Screws"[MeSH Major Topic] Limits: published in the last 3 years, Humans 35 estudos 07 2ª estratégia ((Titanium screws) OR (absorbable interference 23 estudos screw) OR (bio screws)) AND Knee. Limits: published in the last 3 years, Humans 3ª estratégia 1ª estratégia OR 2ª estratégia 51 estudos Referências relacionadas 02 Agências de Tecnologias Cochrane : nenhuma Revisões sistemáticas

9 3 RESULTADOS Estudos MA et al. 7, 2004 *ácido poli L lático. Tipo de Estudo População Ensaio clínico nãorandomizado, prospectivo. Reconstrução do LCA com enxertos semitendinoso e grácil. - 15 pacientes: fixação com parafusos bioabsorvíveis(ppla)* - 15 pacientes: fixação por EndoButton (distante da articulação) Desfechos Alargamento dos túneis ósseos. Quadro clínico Degradação dos parafusos absorvíveis em dois anos Follow up: mínimo de dois anos (média de 3 anos) Resultados Alargamento dos túneis ósseos significante e semelhante nos dois grupos. Scores de avaliação funcional, semelhante nos dois grupos 83% dos parafusos bioabsorvíveis intactos ou apenas parcialmente degradados. Comentários do autor: Ensaio com amostra pequena e não randomizado. Os autores justificam a nãorandomização como forma de permitir que as cirurgias fossem realizadas por cirurgiões com maior domínio de cada uma das técnicas. Não houve diferenças nos vários desfechos analisados, embora o pequeno tamanho da amostra não permita que pequenas diferenças sejam demonstradas. Estudos Drogset et al 5, 2005 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado prospectivo Reconstrução do LCA utilizando enxerto patelar (BPTB)*: 20 pacientes fixação com parafusos metálicos 21 pacientes fixação com parafusos bioabsorvíveis 19 pacientes completaram o follow up de 2 anos Desfechos Resultados Melhora clínica de acordo Aval. Subjetiva: todos os com avaliação subjetiva do pacientes, dos dois paciente e exames clínicos grupos, consideravam-se com Score funcional de como estando bons ou Lysholm, Score de excelentes um e dois atividade de Tegner, teste anos após a cirurgia; de Lashman, testes de estabilidade ( pivot-shift ), Estabilidade, nível de Score de Cincinanati atividade, nível funcional, modificado movimentação articular: resultados mais favoráveis Follow up: até dois anos com os parafusos metálicos. * BPTB = bone-patellar tendon-bone. Comentários do autor: As principais limitações deste estudo são o pequeno número de pacientes em ambos os grupos e a grande perda para acompanhamento em 2 anos (mais de 50% dos casos). Há descrição de maior ocorrência de dores entre os pacientes submetidos à fixação do enxerto com parafusos bioabsorvíveis, mesmo após dois anos, o que os autores explicam como resultante de um provável processo inflamatório desencadeado pela absorção dos parafusos. Este parâmetro e um Score de Tegner menor entre os pacientes portadores de parafusos biológicos, levaram a melhores resultados clínicos com os parafusos metálicos.

10 Estudos Laxdal et al 2, 2006 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado prospectivo: Reconstrução do LCA com uso de enxerto semitendinoso ou gracilis 39: fixação com parafusos de metal 38: fixação com parafusos bioabsorvíveis Média de idade: 27 anos Desfechos Desfechos clínicos funcionais (KT 100, Lyshom Score, Tegner Score, IKDC ) Desfechos radiológicos Follow up: 6 e 24 meses Resultados Desfechos clínicos semelhantes em ambos grupos. Apenas quanto a um parâmetro (single-legged hop test ) houve resultados estatisticamente diferentes entre as duas técnicas de fixação: 100% com parafusos absorvíveis e 94% c/ parafusos de metal (p=0,007) Perda: Nove pacientes Diâmetro dos orifícios ósseos: único parâmetro radiológico com diferença significativa entre os 2 grupos (maior com parafusos absorvíveis); sem implicações sobre os desfechos clínicos Comentários do autor: Ensaio clínico randomizado e prospectivo mostrando equivalência de resultados clínicos e radiológicos na reconstrução do ligamento cruzado anterior em pacientes jovens, utilizando enxerto semitendinoso ou gracilis, nos dois tipos de fixação óssea: com parafusos de interferência bioabsorvíveis e com parafusos de metal, em seis meses e em dois anos. Há descrição de dois casos de ruptura do enxerto no grupo de parafusos bioabsorvíveis e um caso com o parafuso de metal, com necessidade de nova intervenção. Houve dois casos de infecção profunda associada aos parafusos de interferência bioabsorvíveis. Estudos Järvelä et al 6, 2008 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado prospectivo: Reconstrução ligamento cruzado anterior: 25 pacientes: duplo-enxerto/ parafusos bioabsorvíveis 27 pacientes: enxerto único/ parafusos bioabsorvíveis 25 pacientes: enxerto único/ parafusos metálicos Desfechos Estabilidade anterior e estabilidade rotacional do joelho Follow up: mínimo de dois anos Resultados Estabilidade anterior: igual com as três técnicas. Estabilidade rotacional em um ano: significativamente melhor com o duplo enxerto em relação às duas outras técnicas; em dois anos: duplo enxerto significativa// melhor em relação ao enxerto único com parafusos não-absorvíveis; diferença não-significante em relação ao enxerto único com parafusos absorvíveis.

11 Comentários do Autor: Ensaio randomizado, metodologicamente bem desenhado. Limitações: amostra pequena e o método de aferição da estabilidade rotacional, preponderantemente clínico, através do pivotshift test, cuja validade não está bem estabelecida. O objetivo principal é a comparação de duas técnicas de reconstrução do ligamento cruzado anterior, com enxerto duplo ou simples, sem se ocupar especificamente da eficácia e da segurança comparativa entre os parafusos absorvíveis e os metálicos. Em relação, entretanto, à estabilidade anterior do joelho, parâmetro mais comumente usado para aferir os procedimentos de reconstrução do ligamento cruzado, o tipo de parafuso usado, se absorvível ou não, não influenciou os resultados. Nos casos em que foi necessária revisão, o uso prévio de parafusos absorvíveis facilitou o procedimento por não ser necessária sua remoção. Estudos Tipo de Estudo Desfechos Resultados Barber e Dockery 3, 2006 População Série de Casos 20 pacientes submetidos a reconstrução do LCA com enxerto de tendão patelar, fixação com parafusos de ácido poli L lático - PLLA (retirados de uma amostra de 271 pacientes operados) Média de idade: 37 anos (13 a 50 anos) Avaliação clínica, Rx simples e tomográfica. Desfecho primário: desaparecimento do parafuso Desfecho secundário: substituição por osso dos locais antes ocupados pelos parafusos Desfecho terciário: quadro clínico Follow up: mínimo de sete anos Desaparecimento completo do parafuso. Não houve substituição por tecido ósseo. Aparência radiológica de tecido pouco mais denso que o músculo; tecido fibroso calcificado. Avaliação clínica: score bom ou excelente de acordo com critérios de Lysholm. Comentários do autor: Série de casos que avaliou in vivo a degradação do material de parafusos de interferência bioabsorvíveis, usados na reconstrução cirúrgica do ligamento cruzado anterior, sete anos após a cirurgia. Ao estudo radiológico e à tomografia, o estudo demonstra que, no longo prazo, todo o material dos parafusos foi degradado, sem evidências de reação inflamatória, no momento do estudo, embora esta possa ter ocorrido em algum momento durante o processo de reabsorção. Demonstra, ainda, ao contrário do que se esperava, que não houve reconstrução do tecido ósseo, preenchendo os locais antes ocupados pelos parafusos. Embora sem confirmação histológica, a aparência radiológica do material de substituição assemelha-se a de tecido fibroso com calcificações. A avaliação clínica ficou enviesada pelo fato dos pacientes constituírem uma pequena amostra, retirada de um grupo de 271 pacientes operados. A aceitação voluntária de participar pode levar à seleção dos casos com melhores resultados. Estudos Radford et al 2, 2005 Tipo de Estudo População Série de casos 8 pacientes submetidos a reconstrução do LCA ( Harmstring technique ) avaliados através de RNM um, dois e quatro anos após a cirurgia. Parafusos de ácido polilático (PLA) Desfechos Absorção e degradação do material dos parafusos de interferência bioabsorvíveis. Follow up : quatro anos Resultados Ausência de evidência de absorção radiológica, à ressonância nuclear magnética nos oito casos avaliados, até 4 anos de pós-operatório. Comentários do autor: Série de casos que demonstra a lentidão do processo de absorção do material destes parafusos bioabsorvíveis. O período maior que quatro anos demonstrado não condiz com as afirmações dos fabricantes, que garantem desaparecimento do material em dois anos. O processo de absorção muito lento reduz a possível vantagem que estes parafusos teriam sobre os de metal, no que diz respeito à simplificação de futuras intervenções (revisões). Por outro lado, o valor da RNM na determinação da absorção do

12 parafuso é questionável, como o demonstrou o relato de caso publicado por Park e Tibone 4 no qual a abordagem cirúrgica para eventual retirada de um parafuso detectado à RNM, num joelho com processo inflamatório significativo, quatro anos após a reconstrução do LCA, não encontrou qualquer remanescente do parafuso. 4 RECOMENDAÇÕES Os resultados, quanto a desfechos clínicos, após a reconstrução cirúrgica do ligamento cruzado anterior são semelhantes, com os dois tipos de fixação utilizados, ou seja, com parafusos de metal ou com parafusos bioabsorvíveis, como já havia sido demonstrado na revisão feita por este grupo de avaliação de tecnologias em 2005 e confirmado pelos ensaios clínicos randomizados mais recentes. 1,5,6,7 Estes ensaios, embora individualmente com amostras pequenas, demonstram resultados bastante semelhantes e, portanto, são consistentes. São ensaios com critérios de exclusão rígidos, incluindo geralmente pacientes com acometimento restrito ao ligamento cruzado anterior, unilateralmente. As possíveis vantagens do parafuso bioabsorvível quanto à facilitação de revisões cirúrgicas, pela não necessidade de remoção do parafuso são questionáveis, uma vez que a degradação e absorção do parafuso são lentas, durando cerca de quatro anos. Assim, qualquer revisão durante este longo período, necessitará da retirada do parafuso. Por outro lado, a absorção, mesmo completa do parafuso, não foi acompanhada de reconstituição óssea nos locais onde os mesmos foram colocados. 3 A possibilidade de avaliação através de ressonância magnética no pós-operatório, outro fator apontado como vantagem relacionada ao uso de parafusos de interferência bioabsorvíveis, também pode ser questionada porque resultados semelhantes podem ser obtidos com os parafusos de titânio, que também não prejudicam a avaliação por este método radiológico. A ressonância magnética, ainda que precisa para verificar o estado do enxerto, pode não ter a mesma precisão em determinar a absorção do parafuso e sua eventual substituição por tecido ósseo, como demonstrado no relato de caso feito por Park e

13 Tibone 4. Estes autores descrevem um caso de nova abordagem cirúrgica motivada por dor e edema sobre a região anterior da tíbia, mais de quatro anos após a reconstrução do LCA. A avaliação através da ressonância no pré-operatório indicava que o parafuso bioabsorvível usado na primeira cirurgia estava intacto. No per operatório constatou-se que não havia resquício do parafuso, sendo curetado material amorfo, compatível com abscesso estéril. O uso de parafusos biodegradáveis na fixação do enxerto tendíneo, seja ele patelar ou semitendinoso, não está isenta de riscos. Como o caso acima mencionado, há descrição de formação de abscessos estéreis pré-tibiais, a partir de cistos, tardiamente após a reconstrução do ligamento cruzado anterior. 8 A migração do parafuso, uma complicação inicialmente creditada apenas aos parafusos de interferência metálicos, também foi descrita com parafusos bioabsorvíveis 9,10, sobretudo com aqueles usados para a fixação tibial. A migração do parafuso geralmente é uma intercorrência precoce que ocorre dentro dos primeiros meses após a cirurgia e é causa de dor e de limitação dos movimentos do joelho. As evidências de que não há benefício clínico ou funcional adicional dos parafusos de interferência bioabsorvíveis em relação aos parafusos metálicos são consistentes e robustas. As vantagens quanto à simplificação técnica nos casos de revisão cirúrgica são questionáveis diante do curso muito lento do processo de degradação e absorção dos parafusos bioabsorvíveis, implicando que, em muitas revisões cirúrgicas, ocorra a mesma necessidade de remoção destes parafusos que ocorre com os parafusos metálicos. Além disto, o processo lento de absorção implica em reação inflamatória com riscos de formação de cistos, pseudo-abscessos e migração dos parafusos. Os possíveis benefícios advindos da ausência de artefatos aos exames de ressonância magnética também podem ser usufruídos com o uso de parafusos de titânio. REFERÊNCIAS 1. Laxdal G, Kartus J, Eriksson BI, Faxen E, Sernert N, Karlsson J. Biodegradable and metallic interference screws in anterior cruciate ligament reconstruction surgery using hamstring tendon grafts: prospective randomized study of radiographic results and clinical outcome. Am J Sports Med 2006;34(10): 1574-80.

14 2. Radfort MJ, Noakes J, Read J, Wood DG. The natural history of a bioabsorbable interference screw used for anterior cruciate ligament reconstruction with a 4- strand hamstring technique. Arthroscopy 2005;21(6): 707-710. 3. Barber FA, Dockery WD. Long-term absorption of poly-l-lactic Acid interference screws. Arthroscopy 2006;22(8): 820-6. 4. Park MC, Tibone JE. False magnetic resonance imaging persistence of a biodegradable anterior cruciate ligament interference screw with chronic inflammation after 4 years in vivo. Arthroscopy 2006;22(8): 911.e1-4. 5. Drogset JO, Grontvedt T, Tegnander A Endoscopic reconstruction of the anterior cruciate ligament using bone-patellar tendon-bone grafts fixed with bioabsorbable or metal interference screws: a prospective randomized study of the clinical outcome. Am J Sports Med 2005;33(8): 1160-5. 6. Järvelä T, Moisala AS, Sihvonen R, Järvelä S, Kannus P, Järvinen M. Doublebundle anterior cruciate ligament reconstruction using hamstring autografts and bioabsorbable interference screw fixation: prospective, randomized, clinical study with 2-year results. Am J Sports Med 2008;36(2): 290-7. 7. Ma CB, Francis K, Towers J, Irrgang J, Fu FH, Harner CH. Hamstring anterior cruciate ligament reconstruction: a comparison of bioabsorbable interference screw and endobutton-post fixation. Arthroscopy 2004;20(2): 122-8 8. Busfield BT, Anderson LJ. Sterile pretibial abscess after anterior cruciate reconstruction from bioabsorbable interference screws: a report of 2 cases. Arthroscopy 2007;23(8): 911.e1-4. 9. Krappel FA, Bauer E, Harland U. The migration of a BioScrew as a differential diagnosis of Knee pain, locking after ACL reconstruction: a report of two cases. Arch Orthop Trauma Surg 2006;126(9): 615-20. 10. Appelt A, Baier M. Recurrent locking of Knee joint caused by intraarticular migration of bioabsorbable tibial interference screw after arthroscopic ACL reconstruction. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2007;15(4): 378-80.

15 ANEXO 1 Pelo menos dois fabricantes destes parafusos dispõem de registro na ANVISA: INION Registrado sob o número:10231160063 ACL CROSS PIN LACTOSORB :10370370040 O ARTHREX, registrado com o número 10324690036, está com o registro vencido desde março de 2004. Detalhe do Produto: PARAFUSO DE INTERFERENCIA BIODEGRADAVEL HEXALON INION Nome da Empresa: BIOTECHNOLOGY ORTOPEDIA IMPORTAÇÃO E EXPORTAÇÀO LTDA CNPJ: 58.647.355/0001-57 Autorização: 1023116 Produto: Registro: 10231160063 Processo: 25351.150816/2004-66 Origem do Produto Vencimento do Registro: 31/01/2010 PARAFUSO DE INTERFERENCIA BIODEGRADAVEL HEXALON INION FABRICANTE : Inion LTD - FINLÂNDIA Detalhe do Produto: ACL CROSS PIN LACTOSORB PINOS PARA FIXACAO ORTOPEDICA REABSORVIVEL Nome da Empresa: COM. IMP. DE PROD. MED. HOSP. PROSINTESE LTDA CNPJ: 66.918.392/0001-80 Autorização: 1037037 Produto: ACL CROSS PIN LACTOSORB PINOS PARA FIXACAO ORTOPEDICA REABSORVIVEL Apresentação: 905854; 905855; 905856 Registro: 10370370040 Processo: 25351.060035/2003-08 Origem do Produto Vencimento do Registro: 01/09/2009 FABRICANTE : Arthrotek, INC - Biomet - ESTADOS UNIDOS Detalhe do Produto: PARAFUSO DE INTERFERENCIA IMPLANTAVEL ARTHREX

16 Nome da Empresa: MEDICAL TECHNOLOGY BRASIL LTDA CNPJ: 01.404.768/0001-93 Autorização: 1032469 Produto: PARAFUSO DE INTERFERENCIA IMPLANTAVEL ARTHREX Registro: 10324690036 Processo: 25000.017097/98-99 Origem do Produto ARTHREX INC - EUA Vencimento do Registro: 30/3/2004