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Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 1 Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA INTRODUÇÃO À ENDOCRINOLOGIA MECANIMO DE AÇÃO DO HORMÔNIO Princípios da Endocrinologia Características dos Hormônios Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormônios Profa. Dra. Eveline A. I. F. de Queiroz equeiroz@uel.br ou evefarma@yahoo.com.br Departamento de Ciências Fisiológicas (CIF) etor de Farmacologia Princípios da Endocrinologia Compreensão das interações entre diferentes componentes: Não é possível definir a endocrinologia estritamente ao longo de linhas anatômicas Comparação entre os dois sistemas de comunicação do organismo istema nervoso istema endócrino imilaridades e diferenças: Ambos sofrem adaptação fisiológica Ambos empregam receptores, mensageiros intracelulares, etc Diferemnavia de propagação do sinal Diferem na velocidade da resposta Diferem naduração do efeito HORMÔNIO E GLÂNDULA Conceitos clássicos Glândulas Endócrinas e seus hormônios principais Localização das principais glândulas endócrinas

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 2 HORMÔNIO E GLÂNDULA Conceitos clássicos A glândula endócrina possui células que secretam hormônio, substância que será lançada diretamente na corrente sanguínea para promover excitaçãoà distância numa célula-alvo. Hormônio em grego = pôr em movimento. Órgãos endócrinos não clássicos Cérebro: principalmente hipotálamo Coração: PAN (peptídeo atrial natriurético) Rim: Eritropoetina, Renina, calcitriol(vit. D) Fígado: IGF-1 Fibroblastos: fatores de crescimento TGI: Gastrina, secretina, GIP, GLP, etc... Plaquetas, Macrófagos e Linfócitos: Citocinase outros peptídeos Tecido adiposo: adipocinasincluindo Leptinae diversas citocinas Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA Características dos Hormônios Classificação quanto aos locais de produção e ação dos hormônios Princípios da Endocrinologia Características dos Hormônios CLAE Intrácrino ÍNTEE Célula AÇÃO Mesma Célula Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormônios Parácrino Célula Célula Adjacente Endócrino Célula Gland. Órgão Distante Neurócrino Neurônio Gld.ou Órgão Dist.

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 3 inalização hormonal local inalização hormonal à distância Classificação quanto à natureza química da molécula ÍNTEE DA INULINA 1) Hormônios GLICOPROTÉICO FH LH subu-α TH 2) PEPTÍDICO ACTH GH PRL OC IN GLU IGFs Peptidases e convertases Retículo Endoplásmático Rugoso Complexo de Golgi 3) ETERÓIDE Estrogênio e derivados Cortisol e derivados Androgênios Mineralocorticóides 4) Derivados de vitaminas Retinóides (vit. A) Vit. D e metabólitos 5) AMINA (derivados de aminoácidos) Epinefrina (adrenalina) Norepinefrina (norad.) T4 T3 Dopamina

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 4 Classificação quanto à solubilidade: Lipossolúveis => esteróides, hormônios tireoideanos, vitamina D e retinóides. Atravessam a membrana plasmática, interagem com receptores intracelulares Hidrossolúveis => derivados de aminoácidos Interagem com receptores de membrana Hormônios Lipofílicos Mais de 100 tipos de hormônios; Moléculas pequenas (300-800 Da); Não são estocados em glândulas (liberados logo após a síntese); Poucos solúveis em água; necessitam uma ligação a proteínas plasmáticas para seu transporte; Possuem mec. de ação similar Mecanismo de Ação - Glicocorticóides Ação dos Hormônios Esteroides R R ERG R Cromatina Ex. Receptor para glicocorticoides, estrógeno, testosterona. R Citoplasma Transcrição de mrna de alto peso molecular mrna maduro Proteína Resposta Esteróide Hormônios Lipofílicos Hormônios Hidrofílicos Agem através de segundomensageiros citoplasmáticos (AMPc, IP3,...) ou pela ativação de canais iônicos; Podem ser estocados por longos períodos em grânulos secretores; Podem circular livremente na corrente sanguínea;

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 5 5 Feedback negativo - inibição Princípio básico da ação hormonal Diminuição da liberação de hormônio Glândula endócrina 2 Hormônio Feedback positivo estímulo Glândula alvo Órgão Células difusas 3 3 2 1 Ajuste fisiológico A ligação final nesse sistema é o mecanismo intracelular desencadeado pelo receptor hormonal: egundo mensageiro comunica o sinal do receptor hormonal a alguma enzima ou sistema molecular na célula, que responde. Regula uma reação enzimática específica ou altera a freqüência com que um gene ou conjunto de genes é traduzido em proteínas ou 4 Hormônio Aumento ou diminuição da atividade ubstância química (no sangue) O próprio complexo hormônio-receptor transporta a mensagem => altera a expressão de genes específicos. OCITOCINA: mecanismo de ação. RECEPTORE LIGADO A QUINAE OCITOCINA Funções Hormonais Crescimento e desenvolvimento Metabolismo Regulaçãodo meiointerno(temperatura, balanço hídrico, íons) Reprodução

3/17/2014 Mecanismos de Ação dos Hormonios nas Células Alvo Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA 1. controlando a taxa de reações enzimáticas Princípios da Endocrinologia Características dos Hormônios 2. controlando o transporte de íons ou moléculas através das membranas celulares ou Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormônios 3. controlando a expressão gênica e a síntese de proteínas 1) Receptores de Membrana Receptores Hormonais PARTE I Possuem alta especificidade p/ seu ligante Número e grau de afinidade receptorhormônio determinam a magnitude da resposta das células alvo. ão essenciais na transferência informação do hormônio para célula alvo. Estão classificados em semelhanças estruturais. famílias, de por PARTE II Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 6

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 7 PRINCIPAI EGUNDO MENAGEIRO Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? Receptores Canais Iônicos Proteínas G Fosfolipase C Guanilato Ciclase Adenilato Ciclase Enzimas alvo Cálcio IP3 DAG GMPc AMPc egundos mensageiros - Amplificação do sinal inicial - Modulação da excitabilidade neuronal - regulação da atividade intracelular Efetores Celulares Propriedades comum dos 2 os mensageiros: ão formados por uma cascata de reações; A concentração intracelular é altamente regulada por sinais extracelulares. A persistência do sinal por um período longo é toxico para as células; ão amplificadoresde sinal intracelular; ão sinais transientes, mas o efeitopode ser a curto ou a longo prazo; A existência de multiplas via de transduçãode sinal permite a integração do efeito final. (adrenocortical cell) ACTH N (MC2R) A síntese protéica é um efeito tardio. Exemplo: I II III IV V VI VII transcrição de novas enzimas da esteroidogênese, causando efeito a α s AC α β γ β γ longo prazo mesmo na Causência de estímulo prot.gs PKA C R R C C Chol Hydrolase C tar CYP11A1 Transcription Factors CYP 17 3βHD11 CYP21A2 CYP11B1 GTP GDP ATP AMPc Doenças endócrinas causadas por mutações inativadoras de receptores acoplados à proteína G. Fonte: HAUACHE, Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 3 Junho 2001

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 8 Exemplos de síndromes endócrinas causadas por mutações ativadoras da via de receptores prot G / AMPc / PKA. Receptores hormonais de membrana Mutação da PRKARIA => Complexo de Carney ativação da PKA displasia adrenal (PPNAD), tumores tireoideanos e somatotrópicos Mutação da GNAI (oncogene gsp) => índrome de McCune Albrigth: ativação da prot. G puberdade precoce, manchas café-com-leite, hiperplasia adrenal inalização Exemplos de fatores de transcrição: CREB c-jun NF-kB c-fos O mesmo sinal pode induzir diferentes efeitos (sistema de sinalização específico p/ cada órgão-alvo) Adrenalina cardiomiócito hepatócito Aumento da freqüência cardíaca Glicogenólise hepática 2. Receptores Nucleares Família composta por cerca de 100 membros, muitos deles ainda classificados como receptores órfãos. Exemplos: RXR e ác. Ret. 9-cis; PPAR e ác. graxos e tiazolidinedionas Resultado da sua ativação: aumento ou diminuição da transcrição gênica (dependendo se os promotores dos genes contêm elementos responsivos ao horm. regulados de forma positiva ou negativa). Alguns residem no núcleo (como o TR), outros translocam-se após a ligação do ligante (GR). A principal distinção desta família p/ os outros fatores de transcrição é sua capacidade de ligar especificamente pequenas moléculas lipofílicas. Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear 2. Receptores Nucleares NH2 A/B C D E F COOH R R ERG DBD (lig. ao DNA) Promotor do gene alvo (HREs - Hormone Responsive Elements) LBD (domínio ligação do ligante) Hormônio tireoideano Ácido retinóico Vitamina D Estrógeno Andrógeno Progesterona Glicocorticóide Mineralocorticóide Ex. Receptor para glicocorticoides, estrógeno, testosterona. R R Citoplasma Cromatina Transcrição de mrna de alto peso molecular mrna maduro Proteína Resposta Esteróide

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 9 Receptores Nucleares Agem como fatores de transcrição, com as seguintes características: (1) respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais através da associação física com os mesmos; (2) integram diversas vias de sinalização podendo ser, eles próprios, alvos de modificação pós-traducional; (3) regulam a atividade de outras cascatas de sinalização (ação cruzada). Receptores hormonais possuem alta especificidade p/ seu ligante... Exceções: Receptores p/ mineralocorticóidesligam GC (quando em concentração muito elevada, pois em condições normais o rim desativa os GC pela ação da 11-beta-Dhase =>efeito mineralocorticóide na. Cushing. Relação estreita com diversas doenças: são considerados alvos para novas terapias. Os grupos de agonistas(glucocorticóides, estrogênios, vit. D, retinóides, androgênios, antiandrogêniose tiroxina) e antagonistas que atuam nestes receptores constituem hoje uma das classes de fármacos mais procuradas para a prática médica. Receptp/ estrogênio: estrógenos ambientais como o resveratrole outros HC aromáticos podem ativá-lo. ua pouca especificidade permitiu a síntese de uma série de antagonistas clinicamente úteis, como o tamoxifenoe modeladores seletivos da resposta do estrogênio (ERM). Desreguladoresendócrinos (EndocrineDisruptors): diversas substâncias químicas com afinidade por certos receptores, especialmente para estrogênio e tiroxina. Bisfenol A (BPA) http://www.endocrino.org.br/ Composto utilizado na fabricação de policarbonato (plásticos), e na resina epóxi (revestimento interno de latas que acondicionam alimentos). Ao entrar em contato com o organismo humano, principalmente durante a vida intrauterina, a substância pode afetar o sistema endócrino, aumentando ou diminuindo a ação de hormônios endógenos, trazendo danos à saúde, como infertilidade, modificações do desenvolvimento de órgãos sexuais internos, endometriose e câncer. Hormônios e Regulações Endócrinas Cronofarmacologia dos hormônios Histórico Princípios da Endocrinologia Características dos Hormônios Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormônios ROTEIRO DE AULA As funções de homeostasia possuem ritmos biológicos particulares, em função de: Estado de vigília / fome Repouso Temperatura/estações do ano Ciclo claro/escuro Fases de desenvolvimento/envelhecimento, e outros. Tipos de Ritmo: Ultradiano (pulsátil) Circadiano (24 +/-4 h) Infradiadiano (> 28 h) Circanual ou sasonal

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 10 Componentes exógenos: Insulina Adrenalina Consumo alimentar: secreção de insulina; Ciclo ono / Atividade: temperatura, freqüência cardíaca e secreção de adrenalina; Ingestão de água: secreção de ADH. Intensidade da luz: secreção de melatonina; refeições A glândula pineal capta o AA 5-hidroxitriptofano e o transforma em serotonina (5-HT), cuja concentração durante o dia é alta. Na fase de escuro há síntese da enzima NAT, que metaboliza 5-HT em N-acetilserotonina. Parte deste produto lipossolúvel é lançada na circulação, mas parte é metabolizada pela enzima hidroxi-indol-o-metiltransferase (HIOMT) em Hipotálamo melatonina. Glândula Pineal (melatonina) Núcleos upraquiasmáticos (NQ) Hormônio de Crescimento Variação circadiana de secreção do GH em humanos: GH (um/l) 0 6 12 18 24 Time (hours) Variação cronológica de secreção do GH: Principais fatores envolvidos na sua secreção são: 1-inanição 2- hiperglicemia 3- hipoglicemia 3- exercício intenso 4- excitação/estresse

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 11 Ritmo de secreção do eixo corticotrópico Variações nos níveis hormonais na mulher vigília Cortisol plasmático (µg/100 ml) HUMANO ACTH plasmático (pg/ml) 25 20 15 10 5 0 8 12 16 20 24 4 8 Horas 250 MURINO Corticosterona plasm. (µg/l) ACTH plasm. (pg/ml) 200 150 100 50 0 8 12 16 20 24 4 8 Horas Fonte: Tese de Doutorado T.L. Mazzuco, 2005 Variações nos níveis hormonais na mulher FH e LH: gonadotropinas hipofisárias Principal regulador: GnRH (pulsos de 60-120 min., distintos dos pulsos de FH e LH) Controle por peptídeos gonadais: Ativina e Inibina Envelhecimento e níveis hormonais de testosterona e prot. ligadora (HBG) Menopausa e DAEM (deficiência androgênica no envelhecto. masculino) ituações em que o envelhecimento naturalmente reduz a secreção gonadal Em alguns casos específicos, requer reposição hormonal (no sexo masculino)

Palestra _ Profa. Tânia L. Mazzuco 12 Hormônios Considerações finais Os sistemas hormonais têm papel-chave na regulação do: metabolismo, crescimento e desenvolvimento, equilíbrio hidroeletrolítico, reprodução e comportamento. A remoção da glândula acarreta em ausência de efeito A reposição exógena restabelece seus efeitos Através de classes específicas de receptores celulares, possuem ação lenta (expressão gênica) e ação rápida (ação na atividade de uma ou mais enzima. Hormônios agem em concentrações séricas muito pequenas (10-12 a 10-9 M) e atuam em ritmos próprios Obrigada!!!! Prof. Dra. Eveline Queiroz equeiroz@uel.br