Endometriosis REVISÃO SISTEMÁTICA Resumo O tratamento da endometriose permanece controverso e o objetivo principal é o alívio da dor, a obtenção de gravidez e a prevenção de recorrências. Para o tratamento da dor pélvica, as drogas disponíveis e estudadas (análogos do GnRH, progestágenos, anticoncepcionais orais, danazol e gestrinona) apresentam eficácia semelhante. O SIU-LNG é uma opção eficaz para mulheres com dor pélvica que não desejam engravidar. O tratamento medicamentoso pós-operatório diminui e retarda a recorrência da dor. A ablação laparoscópica dos implantes endometrióticos resulta em redução significativa da dor, inclusive em casos de endometriose grave e profunda infiltrativa. A opção terapêutica em casos de infertilidade depende de fatores individuais (idade e tempo de infertilidade). O tratamento hormonal não deve ser usado e a ablação laparoscópica de lesões associada à lise de aderências está indicada em casos de endometriose mínima e leve. O papel da cirurgia em casos de endometriose moderada a grave ainda não foi completamente estabelecido. Recomenda-se a cistectomia laparoscópica para endometriomas 4 cm de diâmetro. A IIU com estimulação da ovulação melhora a fertilidade em casos de endometriose mínima e leve. A FIV constitui opção em casos de distorção da anatomia pélvica ou se houver outros fatores de infertilidade associados. Márcia Mendonça Carneiro Ivete de Ávila Márcia Cristina França Ferreira Palavras-chave Endometriose Infertilidade Dor Pélvica Medicina Baseada em Evidências Keywords Endometriosis Infertility Pelvic Pain Evidence-Based Medicine Abstract The treatment of endometriosis remains controversial and still challenges gynecologists. Treatment options include medical therapy, surgery or a combination of both. Many studies have been published so far but the results are inconclusive and contradictory. Suppression of ovarian function for 6-months reduces endometriosis-associated pain; all hormonal drugs studied (GnRH agonists, oral contraceptives, progestagens, danazol and gestrinone) are equally effective. The LNG-IUS reduces endomestriosis associated pain. Ablation of endometriotic lesions reduces endometriosis-associated pain including severe and deeply infiltrating disease. In women with endometriosis- related infertility treatment options should take into consideration individual factors (age and duration of infertility).in minimal-mild endometriosis, suppression of ovarian function to improve fertility is not effective, but ablation of endometriotic lesions plus adhesiolysis is effective compared to diagnostic laparoscopy alone. There is insufficient evidence available to determine whether surgical excision of moderate-severe endometriosis enhances pregnancy rates. Post-operative hormonal treatment has no effect on pregnancy rates. Laparoscopic cystectomy for ovarian endometriomas > 4 cm in diameter improves fertility compared to drainage and coagulation. Intra-uterine insemination improves fertility in minimal-mild endometriosis. IVF is an appropriate treatment especially if there are coexisting causes of infertility and/or other treatments have failed. 1 Departamento de Ginecologia e Obstetrícia Faculdade de Medicina da UFMG e Laboratório de Reprodução Humana 2 D & I Endoscopia Ginecológica Hospital Biocor 3 Laboratório de Reprodução Humana Hospital das Clínicas da UFMG FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 611 Femina_outubro_2008.indb 611 17.11.08 11:42:12
O tratamento da endometriose ainda representa desafios aos ginecologistas, uma vez que a sintomatologia é muitas vezes inespecífica ou mesmo ausente e não há bons testes clínicolaboratoriais para diagnosticar a doença, impondo-se a realização de uma intervenção cirúrgica. Por isto, há importante atraso no diagnóstico da doença, de em média 8,5 anos do início das manifestações. 1 Nos últimos anos, todavia, pesquisas têm apontado avanços promissores no desenvolvimento de novas abordagens diagnósticas e terapêuticas. 2 A necessidade de métodos diagnósticos invasivos (videolaparoscopia ou laparotomia), a complexa apresentação clínica, a morfologia multifacetada das lesões e a ausência de estudos adequadamente controlados, com número suficiente de pacientes, são alguns dos fatores que dificultam o avanço nas pesquisas. 3 Para a presente revisão, foram feitas buscas nas bases de dados PUBMED e as revisões sistemáticas da biblioteca Cochrane de 2003 a 2008 usando-se o cruzamento do termo endometriose com os seguintes: dor pélvica, infertilidade, tratamento cirúrgico e tratamento hormonal. A busca se limitou a estudos em humanos sem restrição de idioma. As diretrizes da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM), Sociedade Européia de Embriologia e Reprodução Humana (ESHRE) e do Colégio Real de Obstetrícia e Ginecologia (RCOG) também foram consultadas. Tratamento O tratamento da endometriose pode ser clínico, cirúrgico ou envolver a combinação de ambos. Independentemente da modalidade terapêutica escolhida, o objetivo principal é o alívio da dor, a obtenção de gravidez e a prevenção de recorrências. Embora haja inúmeros estudos na literatura, os achados são contraditórios e inconclusivos. A melhor abordagem terapêutica para a endometriose ainda não foi estabelecida. 4,5 Os estrogênios parecem ter papel fundamental no desenvolvimento e manutenção da doença, visto que não se observa endometriose antes da menarca e apenas ocasionalmente na pós-menopausa, em pacientes com níveis elevados de estradiol. Observa-se estabilização da doença nos períodos de amenorréia fisiológica (gravidez, menopausa) ou induzida por medicamentos e após ooforectomia. Além disso, na maioria das pacientes, a indução de um estado hipoestrogênico utilizando análogos do GnRH (GnRHa) resulta na involução temporária dos implantes. 6,7 Independentemente da estratégia utilizada para obter-se redução nos níveis de estradiol, observa-se recorrência das lesões com a normalização dos níveis desse hormônio, o que corrobora a importância da síntese estrogênica na etiopatogênese e manutenção da endometriose. 7 Tratamento clínico da dor A associação de dor pélvica e endometriose é reconhecida a partir da prevalência maior da doença em mulheres com sintomas de algia pélvica. A ocorrência da endometriose foi três vezes mais freqüente nas laparoscopias para investigar a dor pélvica do que naquelas para ligadura tubária. No entanto, esta relação é pouco compreendida, visto que a endometriose existe na ausência da dor pélvica, tendo sido detectada em 50% das laparoscopias de mulheres sem sintomas e, por sua vez, a dor pélvica pode ter outras causas que coexistam com a endometriose. 5,8 A presença e intensidade da dor pélvica não demonstraram correlação importante com a extensão da doença, mas podem ter associação com a localização da endometriose. A dismenorréia é o sintoma mais freqüente nas mulheres com endometriose. Tem prevalência equivalente tanto na doença superficial quanto na presença dos endometriomas ovarianos ou da endometriose profunda. A dismenorréia grave ou intensa foi associada à extensão das aderências pélvicas 9,10, ao grau de infiltração do espaço retovaginal e ao número de implantes 9,10. A dor pélvica crônica (DPC) grave mostrou mais correlação com a endometriose profunda infiltrativa 11. A dispareunia profunda foi associada à endometriose infiltrativa nos ligamentos uterossacros; a disquesia (dor à defecação) durante a menstruação mostrou correlação com endometriose na parede posterior da vagina; e os sintomas urinários com o acometimento da bexiga. 10,11 Como se trata de doença estrogênio-dependente, o tratamento baseia-se na suspensão da atividade ovariana, que pode ser obtida com uso de agentes hormonais. As drogas disponíveis e estudadas até o presente apresentam eficácia semelhante (grau de recomendação A, evidência nível 1a), com diferentes perfis de efeitos adversos e custos. 5,8 A supressão hormonal, entretanto, provavelmente não afeta os mecanismos primários responsáveis pelo desenvolvimento da doença e, conseqüentemente, esse tratamento pode produzir resultados insatisfatórios e até falhar completamente. Na recorrência dos sintomas, uma vez interrompido, o tratamento é comum. 4,5,8 Interrompido o tratamento? O tratamento empírico com progestágenos ou anticoncepcionais orais (ACO) para redução ou suspensão da menstruação pode ser usado em mulheres com sintomas álgicos sugestivos de endometriose. Não está estabelecido, todavia, se os ACOs devem ser usados de modo convencional ou continuamente e o 612 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb 612 17.11.08 11:42:12
uso dos análogos do GnRH nessas mulheres deve ser em situações especiais devido aos custos e feitos colaterais envolvidos 5 (recomendação de especialistas, nível de evidência 4). O danazol é agente androgênico que induz amenorréia pela supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, além de aumentar os níveis séricos dos androgênios e reduzir os de estrogênios. Embora a eficácia do danazol no alívio da dor em pacientes com endometriose tenha sido demonstrada por inúmeros estudos, o seu uso é limitado pelos efeitos colaterais androgênicos (edema, ganho de peso, acne, oleosidade da pele e hirsutismo). Além disso, é contra-indicado em pacientes com doença hepática ou dislipidemia. 5,12 Os agentes progestacionais vêm sendo usados no tratamento da endometriose há vários anos. Essas substâncias antagonizam os efeitos mitogênicos do estradiol no tecido endometriótico, produzindo diferenciação e atrofia, além de induzir a expressão de enzimas responsáveis pela inativação do estradiol. 6,7 Vários outros efeitos biológicos dos progestogênios, observados experimentalmente, podem ser úteis no tratamento da endometriose, tais como inibição de angiogênese e da proliferação de células endometriais, ação antiinflamatória, além de aumentar o apoptose endometrial 4-6, sendo considerados uma opção eficaz no tratamento da dor associada à endometriose 13 (grau de recomendação A, evidência nível 1a). 5 Os progestágenos mais usados no tratamento da endometriose são o acetato de medroxiprogesterona (MPA) por via oral (20 mg-100 mg/dia) ou parenteral (150 mg IM trimestral). Outros progestágenos utilizados no tratamento da endometriose incluem o acetato de noretindrona (5 mg-20 mg/dia) e o acetato de megestrol (40 mg/ dia). Os efeitos colaterais incluem ganho de peso, retenção hídrica, mastalgia, sangramento genital e depressão. 5,8,13 Os anticoncecpcionais orais combinados (ACO) usados de maneira contínua ou cíclica constituem outra opção no tratamento da endometriose. O uso ininterrupto do ACO induz amenorréia e decidualização endometrial, além de mimetizar o ambiente hormonal gravídico ( pseudogravidez ) e induzir apoptose do endométrio tópico dessas pacientes. 5,11,14 Os estudos mostram que os ACOs são tão eficazes quanto os análogos do GnRH no alívio da dor em mulheres com endometriose, embora sejam necessários mais estudos envolvendo um número maior de pacientes para se chegar a uma conclusão definitiva 14 (grau de recomendação A, evidência nível 1a). 5 Os análogos do GnRH são, na atualidade, os medicamentos mais usados no tratamento clínico da endometriose. Esses agentes induzem um estado hipoestrogênico devido à desensibilização dos receptores hipotalâmicos e hipofisários, com conseqüente redução da secreção das gonadotrofinas. Assim, observa-se supressão da ovulação e, por conseguinte, da secreção estrogênica. Vários estudos randomizados avaliaram a eficácia dos análogos do GnRH no tratamento clínico da endometriose e não conseguiram encontrar quaisquer diferenças em relação aos outros tratamentos disponíveis (danazol, anticoncepcionais orais ou gestrinona). 4,5,8 O tratamento durante três meses parece ser tão eficaz quanto o de seis meses em termos de alívio da dor (grau de recomendação A, evidência nível 1a). 5,6,11 Os analgésicos antiinflamatórios não-esteroides (AINE) são drogas comumente usadas no tratmento da dor em pacientes com endometriose, devido ao seu fácil acesso e baixo custo. Não há, todavia, estudos que comprovem a superioridade de um composto sobre o outro; e a sua eficácia no tratamento da dor na endometriose é questionada 8,11,15 (grau de recomendação A, evidência nível 1a). O sistema intra-uterino de levonorgestrel (SIU-LNG-Mirena ) parece produzir alívio da dor em pacientes com endometriose, comparável ao obtido com os análogos do GnRH. 16 O SIU-LNG é uma opção para mulheres com endometriose e dor pélvica que não desejam engravidar, pelo melhor custo-benefício, além de não causar hipoestrogenismo e apresentar efeito em longo prazo (grau de recomendação A, evidência nível 1a). 5,16 O Quadro 1 apresenta as recomendações baseadas em evidências do Royal College of Obstetrics and Gynecology 4 e da Sociedade Européia de Embriologia e Reprodução Humana (ESHRE) 5 para o tratamento da dor pélvica crônica na endometriose. Abordagem cirúrgica da endometriose associada à dor pélvica A suspeita de dor pélvica secundária à endometriose manifestase de forma geral em três situações que a seguir são descritas, e as condutas pertinentes são discutidas. 1ª Situação: Dor pélvica suspeita de endometriose sem achados anormais no exame ginecológico e excluídas massas pélvicas na avaliação de imagem (ultra-sonografia, ressonância magnética normais) Tratamento empírico da endometriose com ACO ou progesterona é aceitável em mulheres jovens, com dismenorréia, que não desejam engravidar e não apresentam evidência de massa pélvica. 4,5,11 Este tratamento empírico está fundamentado em duas justificativas: a laparoscopia tem riscos significativos (óbito de 1/10 mil e trauma sobre os intestinos, bexiga e vasos de 2,4/1.000) e, mesmo que a endometriose esteja presente, não há garantia de que seja a causa dos sintomas 5 (grau de recomendação D, nível de evidência 5). 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Quadro 1 - Tratamento da dor pélvica crônica na Endometriose Intervenção Observação Grau recomendação/evidência Tratamento empírico Mulheres com sintomas álgicos sugestivos de endometriose, mas sem diagnóstico definitivo, podem receber tratamento empírico (aconselhamento, ACO, progestágenos, orientação nutricional) Recomendação de especialistas, nível de evidência 4 Progestágenos Opção eficaz no tratamento da dor associada á endometriose Grau de recomendação A, evidência nível 1a ACO cíclico ou contínuo São tão eficazes quanto os análogos do GnRH no alívio da dor em mulheres com endometriose Grau de recomendação A, evidência nível1a Uso de AINE Pode ser eficaz no tratamento da dor na endometriose, mas as evidências disponíveis até o momento são inconclusivas Grau de recomendação A, evidência nível 1a Tratamento hormonal Supressão da função ovariana por seis meses reduz a dor. As drogas investigadas (análogos do GnRH, ACO, danazol, gestrinona e AMP) são igualmente eficazes, mas perfil de efeitos Grau de recomendação A, evidência nível 1a adversos e custos são diferentes) Duração tratamento com análogos do GnRH Uso durante três meses é tão eficaz quanto o de seis meses em termos de alívio da dor Grau de recomendação A, evidência nível 1a SIU-LNG Produz alívio da dor comparável ao obtido com os análogos do GnRH Grau de recomendação A, evidência nível 1a Tratamento pré-operatório da dor Melhora escores de classificação, mas não alivia a dor Grau de recomendação A, evidência nível 1a Cirurgia Ablação ligamentos uterossacros Tratamento pós-operatório da dor Endometriose grave e profunda infiltrativa Fontes: RCOG 4 ; ESHRE 5 Dependendo da gravidade da doença, é possível diagnosticar e remover focos de endometriose no mesmo tempo operatório. A ablação laparoscópica dos implantes endometrióticos leva à redução significativa da dor A ressecção dos ligamentos uterossacros por laparoscopia não reduziu a gravidade ou freqüência da dismenorréia em médio ou longo prazo O tratamento com danazol ou agonistas de GnRH durante 6 meses no pós-operatório não diminuiu nem retardou a recorrência da dor meses quando comparada a placebo ou conduta expectante Redução da dor se lesões são completamente removidas. Salpingo-ooforectomia bilateral melhora dor e reduz chance de nova cirurgia Recomendação de especialistas, evidência nível 4 Grau de recomendação A, nível de evidência 1b Grau de recomendação A, nível de evidência 1a Recomendação de especialistas, evidência nível 4 É importante salientar que o alivio da dor com o tratamento hormonal não é suficiente para confirmar-se o diagnóstico de endometriose. 5 A laparoscopia está indicada quando o tratamento empírico da dor não mostrou eficácia após período de observação individualizado. Foi demonstrado que adolescentes com dor pélvica que não responderam à terapêutica com antiinflamatórios e ACO apresentaram endometriose em cerca de 70% das laparoscopias 8 (grau de recomendação C, nível de evidência 4). A laparoscopia está também indicada quando a paciente, sendo previamente esclarecida sobre riscos e benefícios, quer conhecer o diagnóstico etiológico da sua dor pélvica. Estudos recentes 1 descreveram a preocupação do atraso de muitos anos entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo da endometriose. Verificou-se que a confirmação da endometriose teve repercussões positivas para essas pacientes porque foi capaz de mostrar uma explicação para sua dor, desmistificou o temor do câncer e abriu oportunidades de suporte social e de tratamentos específicos para seu problema, justificando não adiar por demais o diagnóstico etiológico da dor pélvica 5,8 (grau de recomendação C, nível de evidência 4). A laparoscopia tem papel diagnóstico e terapêutico. A ablação laparoscópica dos implantes endometrióticos leva à redução significativa da dor, seja através de excisão, coagulação ou vaporização a laser 5,8,17. A ressecção dos ligamentos uterossacros por laparoscopia não reduziu a gravidade ou freqüência da dismenorréia em médio ou longo prazo. 5,8 Situação 2: Dor pélvica suspeita de endometriose e diagnóstico de massa pélvica (endometriomas ovarianos) A indicação cirúrgica tem duas justificativas: diagnóstico etiológico da massa pélvica e tratamento da dor. A ocorrência de câncer de ovário associada ao endometrioma é rara, foi encontrado em 5 a 10% das endometrioses ovarianas, mas, considerando a morbidade e mortalidade envolvida, é prudente que toda massa pélvica tenha seu diagnóstico etiológico definido antes da opção terapêutica. 5,8,11 Os endometriomas ovarianos estão aderentes às estruturas próximas em mais de 90% dos casos, sendo que a dor pélvica está mais relacionada às aderências junto ao endometrioma do que ao cisto propriamente dito e que não há correlação entre dor e o tamanho do endometrioma. Já que o endometrioma não foi associado à causa da dor pélvica, sua ocorrência associada à DPC e dismenorréia grave é indicativo de aderências anexiais ou endometriose profunda infiltrativa, o que corrobora a opção do tratamento cirúrgico e ajuda a definir a estratégia operatória. 8,11 614 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb 614 17.11.08 11:42:13
A abordagem cirúrgica dos endometriomas ovarianos pode ser feita a partir de punção e esvaziamento; fenestração da cápsula associada à destruição dos implantes com eletrocoagulação ou laser; cistectomia ou extração do endometrioma com preservação do ovário; e ooforectomia. Quando o objetivo do tratamento é manter a função ovariana, mulheres jovens ou com projeto de procriação, opta-se pela fenestração ou cistectomia. A cistectomia foi associada a melhores resultados quando os endometriomas são maiores de 3 cm. A recorrência do endometrioma após tratamento com coagulação ou vaporização a laser foi de 18,4% versus 6,4% após cistectomia, OR 3,09 95% CI: 1,78 a 5,36 (grau de recomendação A, nível de evidência 1a). 4,5,18 Endometriomas muito grandes ou com excisão cirúrgica complexa expondo ao risco da remoção de porção considerável do parênquima ovariano podem ter abordagem cirúrgica em duas etapas: no primeiro tempo, realiza-se a fenestração; e numa segunda intervenção, após três meses de supressão hormonal, realiza-se a complementação do tratamento com cauterização ou cistectomia. A ooforectomia deve ser reservada para situações extremas de recidiva da dor, especialmente em mulheres na fase pré-menopausa. 4,5,11 Situação 3: Dor pélvica e endometriose profunda A endometriose profunda infiltrativa (EPI) é aquela lesão que infiltra em fáscias, ligamentos e músculos. Por definição, é a endometriose que aprofunda além de 5 mm sob o peritônio. Ocorre principalmente no fundo de saco, na região retrocervical, nos ligamentos uterossacros, nos intestinos (retossimgóide), nas vias urinarias (bexiga), na vagina e no septo reto-vaginal. 10,11 A dor associada à endometriose profunda infiltrativa tem melhor resolução após a ressecção cirúrgica do que após o tratamento medicamentoso isoladamente. O tratamento hormonal induz uma fase quiescente temporária das lesões ativas, ocorre um período inicial de alivio ótimo da dor, mas que ressurge após certo tempo ainda em uso da medicação. 10,11 As lesões infiltrativas são constituídas por tecido fibrótico denso e retrátil e pouco tecido endometrial ectópico propriamente dito. Ocorre distorção anatômica secundária ao processo inflamatório induzido pela endometriose e aderências que tentam circunscrever e excluir o processo do ambiente peritonial. A fibrose, as retrações e as aderências podem ter papel importante na gênese da dor na EPI, explicando a falha do tratamento hormonal de médio e longo prazo e justificando a ressecção cirúrgica. 19 O tratamento medicamentoso em alternativa à ressecção cirúrgica está indicado nas mulheres já desgastadas com muitas cirurgias, nas que se recusam ou desejam adiar o tratamento cirúrgico por questões de ordem pessoal; e naquelas em que a morbidade operatória e os riscos cirúrgicos superam os benefícios de uma intervenção radical. Não há evidencias conclusivas sobre a melhor terapêutica hormonal no alívio da dor nas mulheres com EPI quando comparados o danazol, os agonistas de GnRH, os progestágenos ou a combinação de estrógeno com progestágenos. Na opção da medicação, deve-se levar em consideração a segurança e as tolerâncias individuais. 19 Como é difícil determinar qual a lesão específica da endometriose é a causa da dor, é recomendável a ablação de todas as lesões anômalas encontradas durante a laparoscopia. Nas localizações de risco nos casos de EPI, é prudente a individualização da conduta cirúrgica e discussão prévia dos riscos com a paciente. 8,19 A abordagem cirúrgica da EPI exige uma equipe cirúrgica de composição multidisciplinar com especialistas habilitados em videocirurgia ginecológica, do retossigmóide e vias urinárias. Há recomendações para que estas pacientes sejam referenciadas a centros de atenção terciários com recursos tecnológicos para uma assistência médica completa. 5 O tratamento cirúrgico inclui a ressecção de toda e doença infiltrativa e a extensão dessa ressecção dependerá dos órgãos acometidos. Nas infiltrações do fundo de saco que incluem os ligamentos uterossacros, a região retrocervical, o fundo vaginal e a parede retal, é recomendável a extração cirúrgica de toda a doença infiltrativa com técnica operatória preservando o tecido sadio e inervação regional, sendo a cirurgia excisional superior aos métodos ablasivos. Nódulos no septo retovaginal e infiltrações vaginais também devem ser removidos cirurgicamente. 19 A EPI intestinal é mais freqüente no retossigmóide. Quando a doença é superficial, pode ser extraída por shave da lesão; quando unifocal e pequena, é possível fazer sua ressecção em disco com grampeamento circular; e, nas lesões extensas e multifocais, é recomendada a ressecção do segmento intestinal acometido. Essas operações têm sido realizadas com menos morbidade quando assistidas por laparoscopia. A cirurgia intestinal requer colonoscopia pré-operatória e preparo adequado do intestino com laxativo e dieta sem resíduo. 20 Tratamento hormonal pós-operatório Nos casos de tratamento cirúrgico com preservação dos ovários, é recomendado tratamento hormonal adjuvante com o propósito de suprimir atividade de endometriose residual induzindo a amenorréia. 5 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 615 Femina_outubro_2008.indb 615 17.11.08 11:42:13
O tratamento com danazol ou agonistas de GnRH durante seis meses no pós-operatório não diminuiu nem retardou a recorrência da dor quando comparada a placebo ou conduta expectante. O tratamento pós-operatório com ACO não mostrou eficácia(grau de recomendação A, nível de evidência 1a). 4,5 Nos casos de ooforectomia bilateral, a reposição com estrogênio é recomendada em mulheres jovens, mas o esquema terapêutico ideal não está bem definido. Embora a associação com progesterona seja dispensável após histerectomia, nas pacientes com endometriose ela deve ser considerada visando à oposição da ação estrogênica nos implantes residuais (grau de recomendação C, nível de evidência 4). 5 Cirurgia radical e definitiva A cirurgia considerada radical no tratamento da endometriose é a histerectomia total com salpingo-ooforectomia bilateral. Podem ser deixadas lesões isoladas, como no intestino, ureter ou em outros órgãos vitais na cirurgia radical. Tem o objetivo de antecipar a menopausa para curar a endometriose. É reservada para os casos graves de recidiva de dor, em mulheres com reprodução concluída e falha do tratamento conservador. Pode ser realizada pela via abdominal ou pela via vaginal assistida por laparoscopia. 5,6,17 A cirurgia definitiva inclui, além da histerectomia com anexectomia bilateral, a ressecção também de toda a lesão palpável ou visível, inclusive intestinais e urinárias. O colo uterino deve ser extirpado nos casos de histerectomia para tratamento da dor na endometriose porque sua permanência está relacionada à endometriose no colo e nos ligamentos uterossacros. 5,6,19 A persistência da dor após tratamento radical e definitivo pode ser explicada pela falha na remoção completa da doença, recorrência da endometriose, síndrome do ovário residual ou aderências. As titulações séricas de estradiol e FSH ajudam no diagnóstico de ovário remanescente, que pode ser tratado cirurgicamente ou com supressão hormonal. 5,19 Tratamento da infertilidade O tratamento da infertilidade em pacientes com endometriose é controverso. Em mulheres inférteis, a prevalência de endometriose varia entre 20 e 50%, mas o mecanismo pelo qual a endometriose produz infertilidade, exceto na presença de distorção da anatomia pélvica, ainda não foi elucidado. Acredita-se que diversos mecanismos estejam envolvidos, resultando em disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, redução da qualidade ovular e embrionária e, conseqüentemente, das taxas de implantação e gravidez. 5,21 Dessa forma, a opção de terapêutica dependerá de fatores individuais como idade da paciente, tempo de infertilidade e existência de outros fatores de infertilidade. As opções terapêuticas incluem 22,23 : Tratamento clínico Tratamento cirúrgico Técnicas de reprodução assistida (TRA) -inseminação intra-uterina (IIU) -fertilização in vitro (FIV) O tratamento clínico não deve ser usado no tratamento da infertilidade, uma vez que as medicações disponíveis não aumentam a fertilidade e impossibilitam a concepção durante o tratamento (grau de recomendação A, nível de evidência 1a). 24 A literatura é controversa quanto aos benefícios do tratamento cirúrgico da infertilidade. É importante ressaltar que a cirurgia deve ter o compromisso de promover a fertilidade e não comprometê-la ou agravá-la. Dessa forma, deve-se ter cuidado especial com os ovários, evitando-se cirurgias repetidas que podem comprometer a reserva folicular, além de prevenir ou minimizar aderências. As condutas operatórias devem ser individualizadas, ponderando-se idade e adequando-as a recursos exeqüíveis. A ablação de lesões associada à lise de aderências parece melhorar a fertilidade em casos de endometriose mínima e leve (grau de recomendação A, nível de evidência 1a). 5,22,23 Não há estudos controlados randomizados que avaliem o papel da cirurgia em casos de endometriose moderada a grave. Os estudos disponíveis mostram correlação negativa entre o estágio da doença e a chance de gravidez espontânea (grau de recomendação B, nível de evidência 3). 4,5 O uso pré ou pós-operatório do tratamento medicamentoso não traz quaisquer benefícios para o tratamento da infertilidade em pacientes assintomáticas 5,23 (grau de recomendação A, nível de evidência 1b). A abordagem dos endometriomas também é controversa. Em mulheres sem definição reprodutiva, as condutas são conservadoras (manter reserva folicular). A exérese, drenagem com ablação ou ressecção da parede do cisto são associadas à mais baixa taxa de recorrência e mais alta taxa de gravidez. 5,18 Recomenda-se a cistectomia laparoscópica para endometriomas 4 cm de diâmetro, para realizar-se a confirmação histológica, melhorar o acesso aos folículos e reduzir o risco de infecção (grau de recomendação A, nível de evidência 1b) 5. Essa conduta deve ser reavaliada se houver cirurgias prévias no ovário, devido ao risco de perda de reserva ovariana. 4,5,23 616 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb 616 17.11.08 11:42:13
A IIU com estimulação da ovulação melhora a fertilidade em casos de endometriose mínima e leve (grau de recomendação A, nível de evidência 1b) 5,22,23 e deve levar em consideração: Idade da paciente (reserva ovariana) Tempo de infertilidade Presença de anatomia pélvica normal Ausência de fator masculino grave O tratamento deve ser oferecido por curto período de tratamento (3-6 ciclos). A FIV remove gametas e embriões do ambiente peritoneal hostil e constitui opção em casos de distorção da anatomia pélvica ou se houver outros fatores de infertilidade associados, mas apresenta custo elevado (grau de recomendação B, nível de evidência 2b). Aparentemente, nem o estádio da doença nem a presença de endometrioma influenciam os resultados. 5,23 O medo de recorrências não deve postergar o tratamento em casos de endometriose moderada/grave, visto que a hiperestimulação da ovulação para FIV não aumenta o risco de recorrência da doença. O tratamento com análogos do GnRH três a seis meses antes do ciclo de FIV é uma opção que deve ser levada em consideração, pois pode aumentar quatro vezes as chances de gravidez. Esta recomendação, todavia, é baseada em apenas um estudo randomizado (grau de recomendação A, nível de evidência 1b). 5 Em suma, a melhor opção terapêutica para mulheres inférteis com endometriose deve levar em consideração 5,22,23 : Idade da mulher Tempo de infertilidade Presença de outros fatores de infertilidade Custos Risco-benefício O Quadro 2 apresenta as recomendações baseadas em evidências do Royal College of Obstetrics and Gynecology (RCOG) 4, Sociedade Européia de Embriologia e Reprodução Humana (ESHRE) 5 para o tratamento da infertilidade na endometriose. Quadro 2 - Tratamento da infertilidade na endometriose Intervenção Observação Grau recomendação/evidência Supressão da ovulação Não deve ser oferecida para o tratamento da infertilidade Grau de recomendação A, evidência nível 1a Ablação cirúrgica de lesões (endometriose mínima/leve) Tratamento cirúrgico da infertilidade na endometriose moderada/grave A ablação das lesões associada à adesiólise em pacientes com endometriose mínima/leve é eficaz quando comparada à vídeolaparoscopia diagnóstica Não há estudos randomizados controlados disponíveis estabelecendo o valor desse tipo de tratamento, mas parece haver correlação negativa entre estadio de endometriose e taxa cumulativa de gravidez espontânea após tratamento cirúrgico Grau de recomendação A, evidência nível 1a Grau de recomendação B, evidência nível 3 Tratamento pós-operatório Uso de danazol ou GnRH após a cirurgia não melhora a fertilidade Grau de recomendação A, evidência nível 1b Tratamento cirúrgico endometriomas Recomenda-se cistectomia laparoscópica para endometriomas 4cm de diâmetro, para realizarse a confirmação histológica, melhorar o acesso aos folículos e reduzir o risco de infecção Grau de recomendação A, nível de evidência 1b IIU com indução da ovulação Tratamento eficaz para os casos de infertilidade e endometriose mínima/leve Grau de recomendação A, evidência nível 1a Uso análogo GnRH antes da FIV Pode aumentar quatro vezes as chances de gravidez mas este dado é corroborado por um único estudo Grau de recomendação A, nível de evidência 1b Fertilização in vitro Tratamento adequado para os casos de distorção da anatomia pélvica e/ou falha de outros tratamentos Grau de recomendação B, evidência nível 2b Fontes: RCOG 4 ; ESHRE 5 Leituras suplementares 1. Ballard K, Lowton K, Wright J. What s the delay? A quantitative study of women s experiences of reaching a diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2006; 86(5):1296-301. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet. 2004; 364:1789-99. 3. D Hooghe T, Debrock S, Mueleman C, Hill JA, Mwenda JA. Future directions in endometriosis research. Infertil Reprod Clin North Am. 2003 30; 221-44. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Management of Endometriosis. Green-top guideline no. [Cited 24 October 2006]. Available from: http://www.rcog.org.uk 2. 4. FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 617 Femina_outubro_2008.indb 617 17.11.08 11:42:13
5. ESHRE Guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. [Cited 30 June 2007]. Available from: http://guidelines.endometriosis.org/. 6. Crosignani PG, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod. Update 2005; 11:387-96. 7. Gurates B, Bulun SE. Endometriosis: the ultimate hormonal disease. Semin Reprod Endocrinol. 2003; 21:125-34. 8. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril. 2006; 86(Suppl 4): S18-27. 9. Lamvu G, John F, Steege F. The anatomy of neurophysiology of pelvic pain. J Min Inv Gynecol. 2006; 13, 516-22. 10. Chapron C, Fauconnier A, Dubuisson JB, Barakat H, Vieira M and Breart G. Deep infiltrating endometriosis: relation between severity of dysmenorrhoea and extent of disease. Hum Reprod. 2003;18:760-6. 11. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update. 2005; 11(6):595 606. 12. Selak V, Farquar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD000068. 13. Prentice A, Deary AJ, Bland E. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2007. Oxford Update Software. 14. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD001019. Review. 15. Allen C, Hopewell S, Prentice A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD004753. 17. Jacobson TZ, Barlow DH, Garry R, Koninckx P Laparosocpic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2007. Oxford: Update Software. 18. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W, Garry R. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software. 19. Vercellini P, Frontino G, Pietropaolo G, Gattei U, Daguati R, Crosignani PG. Deep Endometriosis: Definition, Pathogenesis, and Clinical Management. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2004, 11(2):153 161. 20. Seracchioli R, Poggioli G, Pierangeli F, Manuzzi L, Gualerzi B, Savelli L, Remorgida V, Mabrouk M, Venturoli S. Surgical outcome and long-term follow up after laparoscopic rectosigmoid resection in women with deep infiltrating endometriosis. BJOG. 2007 Jul; 114(7):889-95. 21. Navarro J, Garrido N, Remohi J, Pellicer A. How does endometriosis affect infertility? Obstet Gynecol Clin North Am. 2003; 30:181-92. 22. Surrey ES, Schoolcraft WB. Management of endometriosis associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003; 30:193-208. 23. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Endometriosis and infertility. Fertil Steril. 2004; 82(Suppl 1): S40-45. 24. Hughes E, Brown J, Collins, Farquar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD000155. 25. Sallan HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary downregulation before in vitro fertilization for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD004635. 16. Abou-Setta AM, Al-Inany HG, Farquhar CM. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005072. Review 618 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb 618 17.11.08 11:42:13