Efeitos Biopatológicos. das Radiações

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1 Imagiologia 5ª e 6ª aulas Efeitos Biopatológicos das Radiações Joaquim Agostinho - Imagiologia 1 Introdução A biologia das radiações aborda o estudo dos efeitos das radiações ionizantes nos organismos vivos A interacção inicial entre a radiação ionizante e a matéria ocorre ao nível dos electrões, nas primeiras ínfimas fracções de segundo após a exposição Estas alterações originam modificações das moléculas biológicas nos subsequentes segundos a horas Joaquim Agostinho - Imagiologia 2 1

2 Introdução Por sua vez, as alterações a nível molecular podem conduzir a alterações nas células e organismos que persistem por horas, décadas e, possivelmente, mesmo gerações. Se um número suficiente de células morre num indivíduo, pode causar lesão ou morte Se as células são modificadas, essas alterações podem conduzir a cancro ou distúrbios nos descendentes do indivíduo exposto Joaquim Agostinho - Imagiologia 3 IMAGIOLOGIA Introdução Os efeitos biológicos das radiações ionizantes podem-se dividir em duas grandes categorias: Efeitos determínisticos Efeitos estocásticos Joaquim Agostinho - Imagiologia 4 2

3 Introdução Efeitos determínisticos: 1. a gravidade da resposta é proporcional à dose 2. geralmente a morte celular ocorre em todas as pessoas quando a dose é suficientemente alta 3. tem um limiar abaixo do qual a resposta não é evidente 4. p.e. alterações orais após radioterapia Joaquim Agostinho - Imagiologia 5 Introdução Efeitos estocásticos: 1. a probabilidade de ocorrência de alteração depende da dose 2. fenómeno do tudo ou nada a pessoa ou tem ou não tem a alteração 3. não parecem ter dose limiar 4. p.e. neoplasias induzidas por radiação Joaquim Agostinho - Imagiologia 6 3

4 Química das Radiações A radiação actua nos sistemas vivos directa ou indirectamente Quando a energia do fotão ou electrão secundário ioniza macromoléculas biológicas, o efeito designa-se por directo Se o fotão é absorvido pela água num organismo, ionizando as moléculas de água, os iões resultantes formam radicais livres (radiólise da água), que por sua vez interagem e produzem alterações nas moléculas biológicas. Porque são necessárias alterações intermédias envolvendo moléculas de água, os efeitos designam-se por indirectos Joaquim Agostinho - Imagiologia 7 Efeitos Directos A alteração directa das moléculas biológicas pela radiação ionizante inicia-se com a absorção de energia pelas moléculas biológicas e formação de radicais livres (átomos ou moléculas com um número ímpar de electrões) instáveis, extremamente reactivos e com vidas muito curtas, e que voltam rápidamente às configurações estáveis, por dissociação ou cross-linking Como as moléculas alteradas diferem, estrutural e funcionalmente, das moléculas originais, daí resulta uma alteração biológica no organismo irradiado Um terço dos efeitos biológicas da exposição aos raios-x resulta de efeitos directos Joaquim Agostinho - Imagiologia 8 4

5 Radiólise da Água Como a água é a molécula dominante nos sistemas biológicos (cerca de 70% do peso), participa frequentemente nas interacções entre fotões de raios-x e as moléculas biológicas de um organismo, resultando na radiólise da água A radiólise da água origina a formação de radicais peroxil e de peróxido de hidrogénio, os quais são agentes oxidantes que podem alterar significativamente moléculas biológicas (enzimas, proteínas, lípideos ou ácidos núcleicos) e causar destruição celular, e são consideradas toxinas major produzidas nos tecidos pela radiação ionizante Joaquim Agostinho - Imagiologia 9 Efeitos Indirectos Os efeitos indirectos surgem quando os radicais produzidos pala radiólise da água interagem com as moléculas orgânicas, podendo resultar na formação de radicais livres orgânicos Cerca de dois terços dos danos biológicos induzidos pela radiação resultam de efeitos indirectos O radical livre OH é o mais importante na génese deste tipo de efeitos indirectos Joaquim Agostinho - Imagiologia 10 5

6 Alterações Moleculares A lesão do DNA é o mecanismo primário da morte celular, mutação e carcinogénese induzidas pelas radiações A irradiação de proteínas em solução acarreta geralmente alterações nas suas estruturas secundárias e terciárias, conduzindo a desnaturação, embora a estrutura primária da proteína não seja, de modo geral, significativamente alterada Quando uma enzima é irradiada, o efeito biológico da radiação pode amplificar-se Joaquim Agostinho - Imagiologia 11 Alterações Moleculares A dose de radiação necessária para induzir desnaturação de proteínas (ou inactivação enzimática) em quantidade significativa, é muito superior à requerida para induzir graves alterações celulares ou morte celular Este facto sugere-nos que, as alterações estruturais ou funcionais das proteínas induzidas pela radiação, não são a principal causa dos efeitos da radiação após a absorção de doses moderadas (2 a 4 Gy) Joaquim Agostinho - Imagiologia 12 6

7 Alterações Intracelulares Os efeitos da radiação nas estruturas intracelulares resultam das alterações por ela induzidas nas suas macro-moléculas Muito embora as alterações moleculares iniciais surjam uma fracção de segundo após a exposição, as alterações celulares resultantes de exposições moderadas, geralmente requerem algumas horas, para se tornarem evidentes Estas alterações podem manifestar-se inicialmente como alterações estruturais e funcionais nos organelos celulares. Mais tarde pode sobrevir a morte da célula Joaquim Agostinho - Imagiologia 13 Alterações Intracelulares O núcleo da célula é mais radio-sensível (em termos de letalidade) que o citoplasma, especialmente nas células em divisão A estrutura mais sensível do núcleo é o DNA dos cromossomas, podendo surgir aberrações cromossómicas, geralmente proporcionais à dose de radiação recebida Os cromossomas servem-nos como marcadores da lesão radiogénica, dependendo o tipo de dano observado, do estádio da célula no ciclo celular no momento da irradiação Joaquim Agostinho - Imagiologia 14 7

8 Alterações Celulares A irradiação de um tecido causa uma redução de tamanho do tecido irradiado: quer por atraso na mitose (inibição da progressão das células através do ciclo celular) quer por morte celular (geralmente durante a mitose) Joaquim Agostinho - Imagiologia 15 Alterações Celulares Joaquim Agostinho - Imagiologia 16 8

9 Alterações Celulares Morfológicas As alterações mais comuns da morfologia celular são picnose do núcleo alterações cromossómicas necrose e vacuolização citoplasmáticas alterações das mitocôndrias e do aparelho de Golgi colorações citoplasmáticas atípicas Joaquim Agostinho - Imagiologia 17 Alterações Celulares Fisiopatológicas As alterações mais comuns da fisiologia celular são inibição da divisão celular diminuição da mobilidade celular alterações do crescimento celular ausência de actividade enzimática acumulação de produtos intermédios do metabolismo (p.e. glicogénio) ausência de produtos finais do metabolismo (p.e. fosf. alcalina) Joaquim Agostinho - Imagiologia 18 9

10 Resumo A radiação cede energia aos átomos do meio, desencadeando uma sequência de fenómenos físicos, químicos e biológicos complexos, com consequências diversas, que incluem lesões celulares e teciduais com possíveis manifestações patológicas A desproporção entre a energia transferida e as consequências biológicas realça a complexidade do processo em causa. Quando a radiação ionizante produz uma irradiação mortal num animal, a totalidade da energia cedida, se totalmente transformada em calor, elevaria a temperatura do animal simplesmente de alguns milésimos de grau Joaquim Agostinho - Imagiologia 19 Resumo As alterações físicas provocadas pelas radiações são devidas à possibilidade de produzirem ionizações e também excitações (mudança de órbita do electrão sem que haja expulsão para fora do átomo), as quais levam à instabilidade do átomo (tornando-os químicamente reactivos) Um efeito directo será, p.e., a fractura de uma molécula de ADN. O efeito indirecto reporta-se à possibilidade de a energia se depositar num determinado átomo, a qual irá provocar posteriores alterações na molécula a que esse átomo se ligou (p.e. radiólise da água numa determinada solução com formação de radicais livres com grande reactividade química) Joaquim Agostinho - Imagiologia 20 10

11 Resumo As alterações funcionais caracterizam-se por uma diminuição na actividade da matéria viva: diminuição na secreção de uma glândula, perda da contractilidade muscular, esclerose do tecido conjuntivo Estas constituem as primeiras reacções do organismo à acção da radiação e surgem geralmente para doses pouco elevadas As alterações morfológicas atingem a estrutura íntima da substância viva Joaquim Agostinho - Imagiologia 21 Resumo Estas alterações estruturais podem ser mais ou menos graves; em geral, deixam vestígios e podem provocar, por inibição de certas funções essenciais, a morte imediata ou à distância da célula Em certos casos, os efeitos biológicos apresentam carácter de reversibilidade, noutros casos são irreversíveis Joaquim Agostinho - Imagiologia 22 11

12 Resumo A maior parte das lesões devidas a acção de radiações, afecta uma célula ou organismo, mas não se transmite às células ou organismos que deles derivam por divisão ou reprodução assexuada É necessário, portanto, destacar e considerar como particularmente graves certos danos da estrutura celular, que são transmissíveis de célula a célula e se manifestam pela anarquia da célula reprodutora (afecções cancerosas), assim como as lesões do património hereditário, transportado pelas células reprodutoras, que propagam as anomalias na descendência do ser irradiado (efeitos genéticos) Joaquim Agostinho - Imagiologia 23 Resumo Toda a irradiação é potencialmente prejudicial Efeitos biológicos dependem da Área exposta Zona da exposição Joaquim Agostinho - Imagiologia 24 12

13 Características Fundamentais Características fundamentais dos efeitos biológicos das radiações: Polimorfismo Não especificidade Tempo de latência Possível reversibilidade Transmissibilidade / Intransmissibilidade Existência de limiar Joaquim Agostinho - Imagiologia 25 Polimorfismo Polimorfismo Dependentes da radiossensibilidade do orgão Dependentes da dose Variáveis consoante as condições de irradiação De natureza variável Joaquim Agostinho - Imagiologia 26 13

14 Não Especificidade Não especificidade Os efeitos biológicos nem sempre podem ser atribuídos à radiação As lesões, somáticas ou genéticas, podem não ser atribuíveis à radiação Joaquim Agostinho - Imagiologia 27 Tempo de Latência Tempo de latência Tempo de incubação é variável É superior ao tempo durante o qual os fenómenos pósradiação ocorrem Nas irradiações muito intensas e instantâneas este tempo é curto Nas irradiações de intensidade média e nas crónicas, este tempo pode ser de meses ou anos Joaquim Agostinho - Imagiologia 28 14

15 Reversibilidade Possível reversibilidade Os efeitos biológicos pós-irradiação por vezes demonstram reversibilidade Se as alterações forem funcionais, a recuperação pode ser parcial ou total No caso de estruturas intracelulares especializadas, os danos dificilmente são reversíveis Joaquim Agostinho - Imagiologia 29 Intransmissibilidade / Transmissibilidade Intransmissibilidade / Transmissibilidade Efeitos somáticos são restringidos às células afectadas. São estas alterações que podem originar afecções cancerígenas Efeitos genéticos são transmissíveis, através do componente reprodutor, dando origem às mutações das espécies Joaquim Agostinho - Imagiologia 30 15

16 Limiar Existência de limiar Para todo o efeito, existe uma dose de radiação relativa Para determinadas doses existe um efeito antecipado Pelo mesmo raciocínio, determinado efeito terá sido causado por uma dose aproximada Doses inferiores ao limiar pré-estabelecido, não são necessáriamente seguras, ou livres de acção nociva Joaquim Agostinho - Imagiologia 31 Radio-sensibilidade Diferentes células de orgãos diversos do mesmo indivíduo podem responder à irradiação de modo muito distinto Estas variações são conhecidas há muito tempo, pelo menos desde 1906, quando os radio-biologistas Bergonié e Tribondeau, elaboraram as suas leis da radio-sensibilidade celular Segundo eles, o efeito das radiações é directamente proporcional ao grau de actividade mitótica e ao futuro cariocinético das células e inversamente proporcional à sua diferenciação ou especialização Joaquim Agostinho - Imagiologia 32 16

17 Radio-sensibilidade Estes achados são ainda hoje válidos, excepto para os linfócitos e os oócitos, que são bastante radio-sensíveis, muito embora sejam células muito diferenciadas e que não se dividem Quanto maior o metabolismo celular maior a radio-sensibilidade (tal facto deve-se às soluções existentes na célula e ao fenómeno de radiólise da água celular) A anoxia e a queda da temperatura baixam o metabolismo celular e tornam as células mais radio-resistentes Joaquim Agostinho - Imagiologia 33 Radio-sensibilidade Outro factor condicionante é a toxicidade envolvente (se irradiarmos dois campos de diferente superfície, aquele que tem maior superfície mostra um efeito biológico maior devido aos produtos tóxicos entretanto formados pelas células adjacentes que interferem com o metabolismo celular, tornando-as mais radio-sensíveis) As células dos mamíferos podem ser divididas em cinco categorias de radio-sensibilidade, com base nas observações histológicas da morte celular precoce Joaquim Agostinho - Imagiologia 34 17

18 Radio-sensibilidade No sangue circulante só os linfócitos são sensíveis à radiação Os orgãos hematopoiéticos, pelo contrário são fácilmente lesáveis Ao nível da pele, as radiações podem provocar simples modificações funcionais, tais como o eritema, mas podem surgir modificações estruturais, com queimaduras térmicas e muitas vezes necrose, e mesmo lesões cancerosas As mucosas e o pulmão constituem, juntamente com as gónadas e o embrião, outros tecidos de grande radio-sensibilidade Joaquim Agostinho - Imagiologia 35 Radio-sensibilidade Actualmente existe uma classificação de radio-sensibilidade tecidular, apresentada por Ellinger, que divide os tecidos em três categorias: 1. Radio-sensíveis 2. Radio-reactivos 3. Radio-resistentes Joaquim Agostinho - Imagiologia 36 18

19 Radio-sensibilidade Radio-sensíveis os tecidos que são fácilmente lesados por pequenas doses de radiação (p.e. tecido linfóide principalmente os linfócitos, o epitélio gastrointestinal e os orgãos reprodutores) Radio-reactivos os tecidos que só apresentam lesão quando submetidos a doses importantes de radiação (p.e. pele, endotélio vascular, tecidos ósseos e cartilagíneos imaturos, cristalino, fibras elásticas e colagéneas) Joaquim Agostinho - Imagiologia 37 Radio-sensibilidade Radio-resistentes difícilmente afectados por doses relevantes de radiação (p.e. ossos e cartilagens maturas, músculos, células nervosas, glóbulos rubros) Joaquim Agostinho - Imagiologia 38 19

20 Radio-sensibilidade Joaquim Agostinho - Imagiologia 39 Efeitos a nível tecidular A radio-sensibilidade de um tecido ou orgão é medida pela sua resposta à irradiação A perda de um número moderado de células não afecta a função da maioria dos orgãos. No entanto, com a perda de um grande número de células, todos os organismos afectados apresentam alterações clínicas A gravidade da alteração depende da dose e por conseguinte da extensão da morte celular Joaquim Agostinho - Imagiologia 40 20

21 Efeitos a nível tecidular Doses moderadas numa área localizada podem conduzir a danos passíveis de reparação Doses semelhantes em todo o organismo podem resultar em morte devido à lesão dos sistemas mais sensíveis do organismo Joaquim Agostinho - Imagiologia 41 Efeitos a curto prazo Os efeitos a curto prazo são determinados fundamentalmente pela sensibilidade das células parenquimatosas Se tecidos de proliferação continuada (p.e medula óssea, mucosa oral) são irradiados com doses moderadas, as células perdem-se sobretudo por morte induzida na mitose. Os efeitos da irradiação neste tipo de tecidos torna-se rápidamente evidente sob a forma de uma redução do número de células maduras nas séries Os tecidos compostos por células que raramente ou nunca se dividem (p.e músculo) apresentam baixa ou nula hipoplasia a curto prazo Joaquim Agostinho - Imagiologia 42 21

22 Efeitos a longo prazo Os efeitos determínisticos a longo prazo da radiação nos tecidos e orgãos dependem fundamentalmente da extensão do atingimento da pequena vasculatura (de radio-sensibilidade intermédia) A irradiação dos capilares causa edema, degeneresçência e necrose, aumentando a permeabilidade vascular e iniciando um processo lento mas progressivo de fibrose à volta dos vasos O resultado final é uma atrofia fibrosa progressiva do tecido irradiado, conduzindo a uma perca da função celular e redução das resistências do tecido irradiado à infecção e ao trauma Joaquim Agostinho - Imagiologia 43 Variabilidade dos efeitos Os efeitos das radiações ionizantes nos tecidos e orgãos do corpo humano dependem de: 1. Idade do indivíduo - os efeitos são tanto mais marcados quanto mais jovem é o indivíduo 2. Sensibilidade individual indivíduos diferentes respondem de modo diferente a doses idênticas de radiação 3. Comprimento de onda a penetração da radiação é tanto maior quanto menor for o seu comprimento de onda 4. Dose Joaquim Agostinho - Imagiologia 44 22

23 Variabilidade dos efeitos 5. Volume de tecido irradiado 6. Tipo de radiação as partículas alfa e os neutrões são mais nocivos que os raios-x 7. Ritmo de aplicação a impregnação radiológica não é exactamente cumulativa; a aplicação fraccionada de radiação não evidencia precocemente os seus efeitos Joaquim Agostinho - Imagiologia 45 Irradiação A consideração simultânea da dose e do ritmo de aplicação leva a classificar as irradiações em: 1. Irradiações agudas grandes doses de radiação são aplicadas em intervalos de tempo curtos 2. Irradiações crónicas pequenas quantidades de energia distribuídas ao longo do tempo Joaquim Agostinho - Imagiologia 46 23

24 As lesões provocadas pela radiação podem ser divididas em lesões agudas lesões tardias Podemos ainda dividir qualquer um destes tipos em lesões gerais lesões locais Joaquim Agostinho - Imagiologia 47 Lesões Agudas Gerais As lesões agudas gerais exigem não só doses altíssimas, mas também que a irradiação atinja todo ou a maior parte do organismo Surgem nos primeiros trinta dias após a irradiação e variam segundo a dose O síndrome de irradiação aguda é um conjunto de sinais e sintomas que um indivíduo apresenta após exposição aguda de todo o corpo a radiação Individualmente os sintomas clínicos não são específicos de exposição a radiações, mas no seu conjunto, constituem uma entidade própria Joaquim Agostinho - Imagiologia 48 24

25 Lesões Agudas Gerais Os efeitos nocivos da irradiação total do corpo começam a ser observáveis acima dos 1 a 2 Gy, embora em irradiações maciças a morte possa ocorrer aos 500 mgy. Período prodrómico - ocorre nos primeiros minutos ou horas após exposição total a irradiação de cerca de 1,5 Gy. O indivíduo pode apresentar anorexia, náuseas,vómitos, diarreia e astenia. A gravidade e a rapidez de início podem ter valor prognóstico, uma vez que são dependentes da dose: quanto maior a dose, mais rápido é o início dos sintomas e maior a gravidade dos sintomas Joaquim Agostinho - Imagiologia 49 Lesões Agudas Gerais Período latente após este período prodrómico surge um período de aparente bem-estar, sem qualquer tipo de sintomas, cuja duração também depende da dose de irradiação, desde horas a dias em exposições supra-letais (superiores a 5 Gy) a algumas semanas em exposições sub-letais (inferior a 2 Gy) Os sintomas surgem após o período latente quando os indivíduos são expostos a níveis letais (de 2 a 5 Gy) ou supra- letais A irradiação total do corpo de 2 a 7 Gy produz um síndrome hematopoiético, com atingimento das stem cells da medula ou baço Joaquim Agostinho - Imagiologia 50 25

26 Lesões Agudas Gerais Acima dos 4 Gy observa-se perda temporária de cabelo, náuseas e eritema persistente da pele, que pode recuperar em alguns meses Acima dos 6 Gy metade dos expostos não sobrevive mais de 21 dias, ocorrendo as alterações fundamentais a nível do sistema reticuloendotelial e na medula óssea Acima dos 7 a 15 Gy observam-se alterações adicionais na mucosa do tubo digestivo com erosão e hemorragia Acima dos 50 Gy surgem lesões do sistema nervoso central Joaquim Agostinho - Imagiologia 51 Lesões Agudas Gerais Joaquim Agostinho - Imagiologia 52 26

27 Lesões Agudas Locais As lesões agudas que surgem por uma irradiação local exigem também doses muito altas e podem ser: - eritema da pele (por vasodilatação) - hemorragia (por alteração vascular directa) - necrose (morte tecidular) com infecção secundária Joaquim Agostinho - Imagiologia 53 Lesões Tardias Senescência pode ser geral, reduzindo a longevidade do indivíduo, ou local, levando a atrofias tecidulares localizadas, como sucede a nível da pele, caracterizando-se a radiodermite pela queda de pelos e por atrofia com redução do número de glândulas Leucemia e cancerização (maior incidência de afecções malignas) com irradiações localizadas estes efeitos são difícilmente demonstráveis Aparecimento de cataratas por opacificação progressiva do cristalino são necessárias doses elevadas para produzir este efeito Joaquim Agostinho - Imagiologia 54 27

28 Joaquim Agostinho - Imagiologia 55 Lesões Tardias Radiodermite habitualmente não se verifica nos tecidos moles atravessados pelo feixe primário, mas já poderá constituir um perigo para o profissional pouco cuidadoso Reconhecem-se três graus na radiodermite aguda: Grau I - simples eritema Grau II - aparecimento de flictenas Grau III necrose tecidular com ulceração que pode deixar cicatriz permanente Joaquim Agostinho - Imagiologia 56 28

29 Lesões Tardias Para o profissional são sobretudo os efeitos crónicos os que se fazem sentir como sejam a atrofia da pele e alteração das faneras Esterilização só acontece com doses extremamente elevadas, não usadas em radiodiagnóstico. O ovário é mais sensível que o testículo, embora o ovário, pela sua situação intra-abdominal esteja mais protegido Joaquim Agostinho - Imagiologia 57 Riscos genéticos Se em relação aos danos somáticos se pode avançar com uma noção de dose limiar (dose necessária para produzir determinado efeito), já em relação aos danos genéticos esta noção é menos segura Na mosca o número de mutações duplicava para doses de 50 roentgen (dose muito elevada, que um profissional não recebe habitualmente em dez anos da sua vida) Nos ratos a mesma dose de 50 roentgen não conduz a efeitos mutagénicos Joaquim Agostinho - Imagiologia 58 29

30 Riscos genéticos Não é seguro que a irradiação de um ovócito em maturação (no período de dez dias que se segue à menstruação) seja de menores consequências que a do ovócito recentemente fecundado Da 2ª à 6ª semana poder-se-ão provocar alterações de tipo malformativo Da 7ª à 15ª semana as lesões predominam no S.N.C Joaquim Agostinho - Imagiologia 59 Riscos genéticos Joaquim Agostinho - Imagiologia 60 30

31 A dose recebida pelos pacientes durante o diagnóstico radiológico tem a maior contribuição para a irradiação artificial do homem, devido ao elevadíssimo número de exames efectuados As doses profissionais, na grande maioria dos exames correntemente realizados em radiologia, são pequenas A irradiação natural média corpo inteiro no homem, é de cerca de 1,2 msv/ano (mas pode atingir 8,1 msv/ano) Joaquim Agostinho - Imagiologia 61 31