EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO

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1 Reconhecimento MEC Portaria /04/2008 Rua Paraíba 75, Funcionários Belo Horizonte MG CEP Fone: (0XX31) EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO Profª: Edna Carla da Silva Batista

2 Objetivos Princípios Fundamentais Enunciar a Lei de Bergonie e Trinbondeau Descrever os fatores físicos que afetam a resposta da radiação Descrever os fatores biológicos que afetam a radiação Descrever cinco tipos de relação resposta-dose da radiação Radiobiologia Celular e Molecular Discutir efeitos da irradiação in vitro de macromoléculas Explicar os efeitos da radiação no DNA Identificar as reações químicas envolvidas na radiólise da água Descrever os efeitos da radiação in vivo

3 Efeitos Imediatos da Radiação Descrever as três síndromes agudas da radiação; Identificar os dois estágios que levam à letalidade aguda da radiação; Definir LD 50/60 ; Discutir o dano local ao tecido após a irradiação com alta dose Efeitos Tardios da Radiação Definir os efeitos da exposição à radiação; Identificar a dose de radiação necessária para produzir efeitos tardios; Citar os efeitos locais em tecidos devidos à radiação de dose baixa em vários tipos de órgãos

4 Princípios Fundamentais Radiobiologia

5 Lei de Bergonie e Trimbodeau As células tronco são radiossensíveis; as células maduras são mais radiorresistentes. Tecidos jovens e órgãos são radiossensíveis Tecidos com grande atividade metabólica são radiossensíveis Uma grande taxa de proliferação de células e uma grande taxa de crescimento de tecidos resultam no aumento da radiossensibilidade

6 Fatores físicos que afetam a radiossensibilidade Quando se irradia o tecido, a resposta é determinada principalmente pela quantidade de energia depositada por unidade de massa (dose em rad [Gy]). Entretanto, mesmo em condições experimentais controladas, quando doses iguais incidem em espécimes iguais, a resposta pode não ser a mesma devido a outros fatores que se distinguem nos espécimes considerados.

7 Fatores físicos que afetam a radiossensibilidade TRANSFERÊNCIA LINEAR DE ENERGIA

8 A transferência linear de energia (LET) é uma medida da rapidez na qual a energia é transferida da radiação ionizante para o tecido mole. É um método de expressar a qualidade da radiação e determina o valor do fator de ponderação da radiação (w r ) TLE alta Aumenta a probabilidade de interações com a molécula alvo.

9 Fatores físicos que afetam a radiossensibilidade EFETIVIDADE BIOLÓGICA RELATIVA

10 TLE alta Este efeito relativo é descrito quantitativamente pela efetividade biológica relativa Aumenta a probabilidade de produção de danos biológicos

11 Com o aumento da transferência linear de energia (LET), a efetividade biológica relativa (EBR) também se eleva.(bushong, 2010)

12 TLE e EBR de várias doses de radiação Tipo de Radiação TLE (kev/ m) EBR Raios X de 25 MV 0,2 0,8 Raios Gama de Co 60 0,3 0,9 Elétrons de 1 MeV 0,3 0,9 Raios X diagnóstico 3,0 1,0 Prótons de 10 MeV 4,0 5,0 Nêutrons Rápidos 50,0 10 Partículas de 5 MeV 100,0 20 Núcleos pesados 1000,0 30 (Bushong, 2010)

13 Exemplo de aplicação Quando um camundongo é irradiado com raios X de 250 kvp, a morte ocorre em 650 rad (6,5 Gy). Se camundongos similares são irradiados com nêutrons rápidos, a morte ocorre em apenas 210 rad (2,1 Gy). Qual a EBR para nêutrons rápidos?

14 Fatores físicos que afetam a radiossensibilidade PROLONGAMENTO E FRACIONAMENTO

15 O prolongamento e o fracionamento da dose levam à diminuição do efeito da radiação, pois possibilita tempo para reparos intracelulares e para recuperação de tecidos.

16 Fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade Além dos fatores físicos, várias condições biológicas alteram a resposta de tecidos à radiação. Alguns desses fatores, tais como idade, taxas metabólicas, estão relacionados ao estado inerente do tecido. Outros fatores estão relacionados a modificação do sistema biológico introduzidos artificialmente.

17 Fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade EFEITO DO OXIGÊNIO

18 O tecido é mais sensível a radiação quando ele é irradiado no estado oxigenado, ou aeróbico, do que quando ele é irradiado em ambiente anóxido (ausência de oxigênio) ou hipóxico (pouco oxigênio) Efeito Oxigênio razão de aumento do oxigênio

19 Exemplo de aplicação Quando carcinomas mamários de ratos são isolados experimentalmente e irradiados em ambiente hipóxico, a dose controle tumoral é de rad (106 Gy). Quando estes tumores são isolados e são irradiados sob condições aeróbicas, a dose controle tumoral é de 4050 rad (40,5 Gy). Qual é a RAO para este sistema?

20 A razão de aumento do oxigênio (RAO) é dependente da TLE. A RAO é mais alta para pequenos valores da TLE da radiação, com um valor máximo de aproximadamente 3 que decresce para quase 1 para altos valores de TLE da radiação. (Bushong, 2010)

21 Fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade IDADE

22 A radiossensibilidade varia com a idade. Após o nascimento, a radiossensibilidade decresce na fase adulta. Na terceira idade, os humanos se tornam novamente radiossensíveis. (Bushong, 2010)

23 Fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade RECUPERAÇÃO

24 Experimentos in vitro mostram que as células humanas podem se recuperar de danos provocados pela radiação. Se a dose da radiação não for suficiente para matar a célula antes da sua próxima divisão (morte na interfase), então após um tempo suficiente, a célula pode ser recuperar do dano subletal da radiação do qual ela foi vítima.

25 Recuperação intracelular Reparo Inerente a bioquímica da célula Alguns tipos de células apresentam maior capacidade de reparo do dano subletal do que outras A recuperação do dano é ajudada pelo repovoamento realizado pelas células sobreviventes

26 Atrofia morte e desintegração de algumas células, que são removidas como resíduos.

27 Fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade HORMESIS

28 Evidencias biológicas crescentes sugerem que um pouco de radiação é bom para você. Alguns estudos tem mostrado que animais submetidos a baixas doses de radiação vivem mais que animais de controle. A explicação prevalente é que um pouco de radiação estimula respostas hormonais e imunológicas a outros agentes tóxicos do ambiente. ALARA

29 Relação Resposta-Dose da Radiação A relação resposta-dose da radiação é uma relação matemática entre vários níveis de dose da radiação e da resposta observada. 1. Estas relações determinadas experimentalmente são usadas para planejar protocolos de tratamento terapêutico em pacientes com câncer. 2. Estudos radiobiológicos tem sido utilizados para fornecer informações sobre os efeitos das radiações com pequenas doses.

30 A resposta dos seres humanos à exposição à radiação são de dois tipos: Imediata ou tardia Dose alta e dose baixa Determinística ou estocástica

31 Efeitos determinísticos Os efeitos determinísticos são produzidos por doses elevadas, acima do limiar, onde a severidade ou gravidade do dano aumenta com a dose aplicada. Entre os efeitos determinísticos resultantes da ação localizada das radiações ionizantes em seres humanos temos a esterilidade (temporária ou permanente), a ocorrência de catarata, queimaduras na pele (eritema) e epilações. Vômitos (algumas horas após uma exposição severa), náusea, fadiga, anorexia, diarréia, infecções e sangramentos pelas gengivas, também são efeitos determinísticos associados à exposição a radiação.

32 Efeitos estocásticos Os efeitos estocásticos são aqueles que a probabilidade de ocorrência é proporcional à dose de radiação recebida, sem a existência de limiar Exemplos de efeitos estocásticos são os cânceres (efeitos somáticos) e os efeitos hereditários.

33 Relação Resposta-Dose da Radiação RELAÇÕES LINEARES DOSE-RESPOSTA

34 Resposta R N D T A B C D D T Relação linear A e B interceptam o eixo da dose em zero (linear - sem limiar qualquer dose produz uma resposta) RN mesmo na ausência da exposição à radiação, pode Dose de radiação ocorrer o dano. C e D linear com limiar valor da dose maior que zero O câncer, a leucemia e os efeitos genéticos induzidos pela radiação estão associados a uma relação dose-resposta linear/sem limiar

35 Relação Resposta-Dose da Radiação RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA NÃO LINEARES

36 Resposta A B D T C Ponto de Inflexão Dose de radiação A Não linear sem limiar Uma dose muito pequena de radiação leva a uma resposta grande. Em níveis de doses altas, o incremento na dose produz resposta menor. B Não linear sem limiar Incrementos na dose na faixa de doses baixas produzem respostas muito pequenas. Na faixa de doses altas, o mesmo incremento na dose produz uma resposta muito maior. C Não linear com limiar Para doses muito baixas, nenhuma resposta é medida. Como o aumento da dose, a resposta torna-se cada vez mais efetiva até atingir o valor da dose que corresponde ao ponto de inflecção da curva

37 Radiobiologia Celular e Molecular

38 Ainda que a interação inicial entre a radiação e o tecido aconteça a nível eletrônico, os danos observáveis da radiação em humanos resultam em mudanças em nível molecular. A ocorrência de lesões moleculares é categorizada em efeitos sobre macromoléculas e em efeitos sobre a água.

39 Irradiação de Macromoléculas CISÃO DA CADEIA PRINCIPAL

40 A cisão da cadeia principal é a quebra da espinha dorsal da macromolécula de cadeia longa. Redução de uma molécula longa em moléculas menores. Redução da viscosidade da Resultado da irradiação de macromoléculas. A: Cisão da cadeia principal. B: Ligação cruzada. C: Lesão pontual. (Bushong, 2010) solução.

41 Irradiação de Macromoléculas LIGAÇÃO CRUZADA

42 Algumas moléculas têm pequenas estruturas laterais, semelhantes a esporas, que se estendem da cadeia principal. Essas cadeias laterais podem se comportar como uma substância pegajosa na extremidade da macromolécula que se liga a uma macromolécula vizinha ou a um outro seguimento dela própria. A ligação cruzada molecular induzida por radiação aumenta a viscosidade de uma solução mocromolecular

43 Irradiação de Macromoléculas LESÕES PONTUAIS

44 A interação da radiação com macromoléculas também pode resultar na ruptura de ligações químicas simples, produzindo lesões pontuais. Não são detectáveis, mas podem causar uma modificação menor da molécula, o que pode, por sua vez, levar ao seu funcionamento incorreto dentro da célula. Considera-se que, em situação de baixas doses de radiação, as lesões pontuais constituem o dano celular que resulta em efeitos tardio da radiação observados no corpo inteiro.

45 Irradiação de Macromoléculas EFEITOS DA RADIAÇÃO NO DNA

46 DNA: contém a informação genética de cada indivíduo Informação genética de cada célula Célula: contém cromossomos na forma de complexos moleculares constituídos de DNA e outras moléculas. Cromossomos: controlam o crescimento e o desenvolvimento da célula determina as características do indivíduo

47 Durante a fase S, o DNA separa como um zíper e são formadas duas moléculas filhas de DNA. Cada uma delas é uma réplica perfeita da molécula mãe. (Bushong, 2010)

48 Cromossomos humanos normais e danificados pela radiação. A: normal, B: supressão terminal, C: formação de dois centros (dicêntrica), D: formação de anel. (Bushong, 2010)

49 Tipos de danos que podem ocorrer no DNA. A: Cisão de uma das hélices da cadeia principal. B: Cisão nas duas hélices da cadeia principal. C: Ligação cruzada. D: Quebra do degrau.

50 Uma mutação pontual na perda ou mudança de uma base levando a criação de um gene anormal. Esta mutação genética é transmitida para uma das células filhas. (Bushong, 2010)

51 DNA danificado Morrer ao tentar se dividir Reparar o dano Reparo Correto Reparo Incorreto Mutações Genéticas Células Germinativas Células Não- Germinativas

52 Observações A molécula de DNA pode ser afetada sem a produção de uma aberração cromossômica visível; Pode ser reversível Pode levar a morte celular O tecido pode ser destruído. Dano no DNA atividade metabólica anormal Proliferação rápida e incontrolada de células

53 Radiólise da água A radiólise da água resulta na formação de íons e radicais livres. (Bushong, 2010)

54 Ionização: H2O + HOH + + e -

55 Ionização Adicional: H2O + e - HOH - Dissociação: HOH + H + + OH * HOH - OH + + H * Os radicais livre contem energia em excesso que pode ser transferida para outras moléculas a uma certa distância do evento inicial da ionização, podendo levar a ruptura das ligações químicas e, consequentemente, à produção de pontos de lesão.

56 Peróxido de Hidrogênio: OH * + OH * H 2 O 2 Formação da Hidroperoxila: H * + O 2 HO * 2

57 Formação de Peróxido de Hidrogênio: HO * 2 + HO * 2 H 2 O 2 + O 2 Algumas moléculas orgânicas podem se tornar radicais livres: Formação de Radicais Orgânicos: RH + RH * H * + R * R * + O 2 RO * 2

58 Efeitos Diretos e Indiretos Radiação Efeito Direto Efeito Indireto Evento inicial na célula alvo Radicais livres transferem a energia para a célula alvo

59 Efeitos Imediatos da Radiação Radiobiologia

60 Principais efeitos imediatos da exposição à radiação em humanos e a dose limiar aproximada Efeito Local anatômico Dose limiar Morte Corpo inteiro 2 Gy Depressão hematológica Corpo inteiro 250 mgy Eritema da pele Campo pequeno 2 Gy Epilação Campo pequeno 3 Gy Aberração cromossômica Disfunção das gônadas Corpo inteiro Tecido local 50 mgy 100 mgy (Bushong, 2010)

61 Letalidade devida a radiação aguda Síndrome da radiação aguda: consequência de eventos que seguem a exposição à radiação em níveis altos, levando a morte no decorrer de dias. 1. Morte hematológica 2. Morte gastrointestinal (GI) 3. Morte do sistema nervoso central (SNC) Período prodromico Período latente

62 Letalidade devida a radiação aguda PERÍODO PRODROMICO A resposta imediata de mal-estar provocado pela radiação

63 Letalidade devida a radiação aguda PERÍODO LATENTE Tempo após a exposição durante o qual não existe nenhum sinal de mal estar provocado pela radiação.

64 Letalidade devida a radiação aguda MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA

65 Período Sumário da letalidade da radiação aguda Dose aproximada (rad) Tempo máximo de sobrevivência (dias) Sinais e sintomas clínicos Prodromico >100 Náusea, vômito, diarreia Latente 100 a Nenhum Hematológico 200 a a 60 Náusea, vômito, diarreia, leucopenia, hemorragia, febre, infecção Gastrointestinal 1000 a a 10 Os mesmos da síndrome hematológica mais desequilíbrio eletrolítico, letargia, fadiga, choque Sistema Nervoso Central > a 3 Os mesmos da síndrome gastrointestinal mais ataxia, edema, vasculite do sistema, meningite.

66 LD 50/60 para várias espécimes após a exposição a irradiação de corpo inteiro Espécime Porco 2,5 Cão 2,75 Homem 3,5 Porquinho-da-índia 4,25 Macaco 4,75 Gambá 5,1 Camundongo 6,2 Peixe dourado 7,0 Hamster 7,0 Rato 7,1 Coelho 7,25 Gerbil (roedor) 10,5 Tartaruga 15,0 Tatu 20,0 Salamandra 30,0 Barata 100 LD 50/60 (Gy) LD 50/60 Dose da radiação aplicada ao corpo inteiro que causa a morte de 50% dos irradiados no intervalo de 60 dias. (Bushong, 2010)

67 Dano local no tecido Atrofia é a diminuição do tamanho de um órgão ou tecido devido à morte celular.

68 Dano local no tecido EFEITOS NA PELE

69 Vista do corte das estruturas anatômicas da pele. A camada de células basais é a mais radiossensível. (Bushong, 2010)

70 Dano local no tecido EFEITO NAS GÔNADAS

71 Resposta dos ovários e dos testículos à radiação Dose aproximada Resposta 10 rad/0,1 mgy Resposta detectável mínima 200 rad/2 Gy Infertilidade temporária 500 rad/5 Gy Esterilidade (Bushong, 2010)

72 Dano local no tecido EFEITOS HEMATOLÓGICOS

73 Os quatro tipos principais de células sanguíneas: linfócitos, granulócitos, eritrócitos e trombócitos. (Bushong, 2010)

74 Dano local no tecido EFEITOS CITOGENÉTICOS

75 Dano causado no cromossomo em uma célula humana cancerígena. (Bushong, 2010)

76 Efeitos Tardios da Radiação Radiobiologia

77 Efeitos estocásticos

78 Efeitos locais em tecidos Pele: radiodermite (aparência calejada, descolorada e ressecada na pele e mãos. Pele sensível, esticada, descamada) Cromossomos Cataratas

79 Diminuição do tempo de vida Em animais cronicamente irradiados, a relação entre a diminuição do tempo de vida e a dose se apresenta como sendo do tipo linear sem limiar. (Bushong, 2010)

80 Radiação e gravidez Após a aplicação de 200 rad in útero, em vários instantes, inúmeros efeitos podem ser observados. O primeiro trimestre da gravidez é o período mais radiossensível. (Bushong, 2010)

81 Conclusões As mutações radioinduzidas são geralmente prejudiciais. Qualquer dose de radiação, ainda que pequena aplicada sobre uma célula germinativa resulta em algum risco genético. A frequência das radiações radioinduzidas é diretamente proporcional a dose, de forma que a extrapolação linear de dados obtidos em altas doses fornece uma estimativa válida de efeitos produzidos por doses baixas.

82 Estudo Dirigido EXERCÍCIOS DE FIXAÇÃO

83 01) Enuncie a Lei de Bergonie e Trimbodeau. 02) Quais são os fatores físicos que afetam a radiossensibilidade de um tecido? 03) Quais são os fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade de um tecido? 04) Defina: a) Efeito determinístico b) Efeito Estocástico 05) Faça um comentário sobre o efeito da radiação no DNA 06) Comente sobre a radiólise da água

84 Questões de Múltipla Escolha EXERCÍCIOS DE FIXAÇÃO

85 I. Os efeitos genéticos ocorrem nos descendentes do indivíduo irradiado. II. Os efeitos somáticos afetam tanto o indivíduo exposto quanto seus descendentes. III. São efeitos somáticos importantes que ocorrem em seres humanos: o aumento da incidência de câncer, anormalidades no desenvolvimento do embrião e indução de catarata. IV. Para a redução da probabilidade de ocorrência de efeitos agudos, o sistema de limitação de doses individuais estabelecido no Brasil define valores de dose efetiva anual de 20 msv em qualquer período de 5 anos consecutivos, não podendo exceder 50 msv em nenhum ano. Os efeitos somáticos afetam diretamente o indivíduo exposto à radiação e não são transmitidos a futuras gerações. Exercício 1 Os efeitos biológicos das radiações ionizantes podem ser divididos em efeitos agudos, ou de curto prazo, e efeitos tardios, ou de longo prazo. Os efeitos tardios, por sua vez, podem ser classificados como efeitos genéticos ou somáticos. Analise as afirmativas abaixo quanto à sua veraciade.

86 Exercício 2 Seguindo as regras do princípio Alara, é correto afirmar: A) devemos utilizar sempre a dose máxima possível para obter uma boa qualidade radiográfica. B) devemos minimizar o tempo de exposição, ficar o mais próximo possível do paciente durante a exposição e utilizar proteção plumbífera. C) devemos aumentar o tempo, ficar o mais longe possível do paciente durante a exposição e utilizar proteção plumbífera. D) devemos minimizar o tempo, ficar o mais longe possível do paciente durante a exposição e utilizar proteção plumbífera. E) devemos minimizar o tempo e ficar o mais longe possível do paciente, dispensando a proteção plumbífera.

87 Exercício 3 Quando há a possibilidade do surgimento de um câncer radioinduzido, estamos dizendo de qual processo dos efeitos biológicos: a) Estocásticos; b) Determinísticos; c) Hereditários; d) Arbitrários.

88 Exercício 4 A ação da radiação sobre as células pode ser classificada em direta... a) quando os radicais livres atuam diretamente sobre as células b) quando o dano se produz pela absorção direta da energia e pela subsequente ionização de uma macromolécula biológica da célula c) quando o dano na molécula de DNA é irreversível d) quando provoca mutações genéticas

89 Exercício 5 Assinale a alternativa INCORRETA: a) os radicais livres são átomos ou moléculas neutras com um elétron desemparelhado b) o H 2 O 2 é um radical livre capaz de lesar o DNA c) as lesões provocadas pela radiação ionizante são consequências de danos moleculares d) os radicais livres iniciam reações químicas, produzindo lesões nas células