Papilomavirus humanos (HPV)

Transcrição

1 Papilomavirus humanos (HPV) - Capsídio icosaédrico de nm, sem envoltório - 72 capsômeros pentaméricos formados por 2 proteínas (cinco cópias de L1 fora, 1 L2 dentro) - Família Papillomaviridae, gênero Papillomavirus

2 Papilomavirus humanos (HPV) - Genoma de DNA de fita dupla, circular, 8000 bp - Difíceis de crescer em culturas de células - Resistente a éter, ácido e calor de 50 C por 1 h (100 C 1 h para inativar) - Sensível a autoclave

3 Mucosas e genitais Classificados em 91 genotipos (não sorotipos) - Genotipo: <90% de homologia na sequência de DNA da ORF L1 que codifica a proteína principal do capsídio - Mais de 220 genotipos em caracterização Epidermodisplasia verruciforme Verruga vulgar

4 Papilomavirus humanos (HPV) Têm tropismo por epitélios escamosos estratificados, causando: - Verrugas vulgares - Condiloma acuminado (verrugas anogenitais) - Papilomatose laríngea recurrente - Epidermodisplasia verruciforme - Lesões malignas da cérvix uterina - Displasia - Neoplasia intraepitelial - Neoplasia escamosa intraepitelial - Carcinoma invasivo - Carcinoma epidermóide do ânus, vulva, vagina, pênis e de cabeça e pescoço.

5 - 8 ORFs - Early ORFs: E1, E2, E4, E5, E6, E7 = Ptns não estruturais - Late ORFs: L1 e L2 = Ptns do capsídeo - Transcrição resulta em abundantes mrnas, devido a múltiplos tipos de splicing, gerando mais ptns do que ORFs

6 Transcrição de genes late e tradução de ptns L Transcrição de genes early e tradução de ptns E Produção de baixo número de cópias de DNA genômico

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8 Hibridização in situ para L1 de HPV: replicação acontece em associação com a diferenciação do epitélio.

9 Verrugas cutâneas Mais frequentemente causadas pelos genotipos HPV 1-4, em geral na infância, com incubação de até 4 meses Verruga Plantar Verruga Plantar

10 Estrato granuloso Persistência de núcleos na camada córnea = paraceratose. Verruga vulgar com hiperceratose, acantosis, papilomatose e células vacuoladas. Poiquilócitosna granulosa

11 Verrugas planas difusas

12 Condiloma acuminado

13 Condiloma acuminado - Papilas com cerne vascularizado, com poiquilocitose evidente. - Mais frequentemente causado por HPV-6 e HPV-11.

14 Condiloma acuminado Condiloma gigante de Buschke-Lowenstein com grande neoformação vegetante perianal

15 Condiloma acuminado Remoção cirúrgica de condiloma acuminado anal. Variante hipermelanocítica

16 Papilomatose laríngea recorrente - Mais comumente associado com HPV-6 e HPV-11 - Frequentes na junção escamocolunar da laringe - Rouquidão, estridor laríngeo, mais severo em crianças, que podem requerer traqueostomia - 20% dos pacientes requerem inúmeras cirurgias (>40) - Transformação maligna pode ocorrer para CEC Papiloma traqueal em homem de 32 anos.

17 Papilomatose laríngea recorrente

18 Epidermodisplasia verruciforme - Mais de 20 tipos de HPV se associam com EV - As causadas por HPV-5, HPV-8 e HPV-47 têm maior potencial de transformação maligna

19 Papilomavirus humanos (HPV) - Além de produzir replicação ativa, HPV pode causar latência e transformação maligna. - Os genotipos mais associados com carcinoma anogenital são: 50% HPV-16 14% HPV-18 8% HPV-45 5% HPV-31 ~1% HPV-39 Mais frequentes na América Latina ~1% HPV-59

20 Papilomavirus humanos (HPV) - Para causar malignidade HPV fica epissomal - As principais proteínas com atividade oncogênica são E6 e E7

21 - p53 é proteína anti-oncogênica que detém o ciclo celular em G1 em resposta a dano a DNA ( check-point ) - E6 se liga a E6AP (celular E6 associated ptn ), resultando em ubiquitinação de p53 - Degradação de p53 leva a descontrole do ciclo celular,com proliferação e tumor

22 E7 complexa-se com a forma hipofosforilada de prb, que é anti-oncogênica e detém o ciclo celular em G1

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24 Epitélio cervical normal, com maturação ordenada de células basais ao longo da membrana basal à D, até a superfície à E, onde as células têm mais citoplasma se tornam achatadas.

25 Displasia: demarcação nítida entre mucosa cervical normal à E e o epitélio displásico à D.

26 Displasia: desenvolvimento desordenado de células da membrana basal para o bordo epitelial (à D), em comparação com a maturação normal à E.

27 Poiquilócitos com vacuolização de células epiteliais.

28 Invasão de carcinoma da cervix, com ninhos de células tumorais atravessando a membrana basal e invadindo o estroma subjacente

29 Carcinoma invasivo da cervix.

30 Lesão fungóide, exofítica, na cervix, típica de carcinoma invasivo de células escamosas.

31 Papilomavirus humanos (HPV) - HPV é endêmico, com transmissibilidade moderada, período de incubação variável e sem sazonalidade aparente - A frequência de infecção por HPV diminui com a idade e até 45% das mulheres adultas normais podem ter algum HPV - Neoplasia cervical intraepitelial grau 3 tem pico na terceira década de vida

32 Estimativas de prevalência de lesões por HPV em mulheres nos EUA

33 Achados citológicos de displasia num teste de Papanicolaou. Algumas células no centro têm proporção núcleo/citoplasma aumentada, com núcleos escuros e mais irregulares do que o de células escamosas normais, com citoplasma abundante e núcleo pequeno.

34 Achados citológicos de carcinoma escamoso invasivo num exame de Papanicolaou. Células com núcleos pleomórficos, hipercromáticos, com aumento da proporção núcleo/citoplasma e um background de células inflamatórias.

35 Papilomavirus humanos (HPV) DIAGNÓSTICO: - Colposcopia, com obtenção de material para citologia e histologia - Citologia pelo método de Papanicolaou, com presença de atipias - PCR é no mínimo 10 vezes mais sensível do que o teste citológico, e tem a vantagem adicional de permitir tipagem

36 Papilomavirus humanos (HPV) VACINA: - Pseudovirus (partícula virus-like ) de L1, tetravalente para HPV 16, 18 (carcinoma) + 6 e 11 (condiloma acuminado) - Intra-muscular, 3 doses

37 Papilomavirus humanos (HPV) Leitura adicional: - Murray et al (eds). Microbiologia Médica (5ª ed), Elsevier, 2006, capítulo 52, p.515