Qualidade de Cápsulas de Cloridrato de Fluoxetina Manipuladas em Farmácias

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1 Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm. 27 (5): (2008) Original Article Received: December 7, 2007 Accepted: August 10, 2008 Qualidade de Cápsulas de Cloridrato de Fluoxetina Manipuladas em Farmácias Elisabeth A.S. GIANOTTO *, Hodnei T. MACHADO, Bruna MIGLIORANZA & Marlene M. FREGONEZI-NERY Departamento de Ciências Farmacêuticas Centro de Ciências da Saúde - Universidade Estadual de Londrina - Campus Universitário, Caixa Postal 6001 CEP Londrina - PR - Brasil RESUMO. A possibilidade de adquirir medicamentos de menor custo tem feito os consumidores procurarem as farmácias de manipulação, que se tornaram uma importante alternativa para a aquisição rotineira de medicamentos. Porém, apesar das vantagens que o medicamento manipulado oferece em relação ao industrializado, a suposta ausência de um rígido controle de qualidade leva à preocupação quanto à qualidade das mesmas. Neste trabalho foram analisadas 3 formulações de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg adquiridas em dezoito farmácias de manipulação e comparadas com o produto industrializado em relação aos testes de variação de peso, uniformidade de conteúdo e doseamento. Das formulações analisadas 63% cumpriram as especificações dos ensaios realizados. SUMMARY. Quality of Fluoxetine Hydrochloride Capsules Compounded in Pharmacies. The possibility of purchasing medicines at a lower cost has made consumers search for compounding pharmacies and it has become an important alternative for the routine acquisition of medicines. However, although compounded medicine offers advantages when compared to industrialized medicines, the supposed absence of rigid quality control leads to the concern of their quality. In the present work, 3 formulations of 20 mg Fluoxetine hydrochloride capsules purchased in eighteen compounding pharmacies were analyzed. The results were compared to the industrialized product in the following parameters: weight variation, content uniformity and assay. Of all the samples, 63% met the tests specifications. INTRODUÇÃO Das principais diferenças entre os medicamentos industrializados (produzidos em larga escala) e os manipulados (produzidos em menor escala) destacam-se a questão do controle de qualidade que é mais rígido na indústria. No controle de qualidade exigido para a indústria há vários testes que não são viáveis em farmácia de manipulação, devido a falta de estrutura e equipamentos adequados para sua realização 1. Na avaliação da qualidade de medicamentos são considerados vários parâmetros como o conteúdo do ativo dentro dos limites experimentais; uniformidade do conteúdo de cada dose; ausência de contaminantes; manutenção da potência, eficácia terapêutica e aspecto até o momento do uso e liberação do ativo com máxima biodisponibilidade. Os desvios da qualidade de medicamentos estão relacionados principalmente com: (1) o teor de ativo que em excesso pode levar a óbito e em quantidade insuficiente a ineficácia terapêutica, (2) a qualidade da matéria-prima que depende do grau de pureza e de suas características físicas e físico-químicas especificadas, (3) a heterogeneidade de conteúdo, levando à acentuada divergência na quantidade de ativo entre as unidades e (4) a biodisponibilidade do ativo que pode ser aumentada ou diminuída dependendo de fatores como qualidade da matéria-prima, formulação e processo de fabricação do medicamento. O medicamento manipulado em farmácia PALAVRAS CHAVE: Fluoxetina, Manipulação, Uniformidade de Conteúdo. KEY WORDS: Fluoxetine, Manipulation, Content Uniformity. * Autor a quem correspondência deve ser enviada. gianotto@uel.br ISSN

2 GIANOTTO E.A.S., MACHADO H.T., MIGLIORANZA B. & FREGONEZI-NERY M.M. magistral pode apresentar inconsistência em termos de qualidade, mesmo para formulações de um mesmo produto manipulado em diferentes momentos, em virtude das imprecisões quanto ao teor de ativo, da heterogeneidade de conteúdo entre unidades 2, das limitações de controle de qualidade da matéria-prima e da qualificação do manipulador. As cápsulas gelatinosas duras constituem uma das formas farmacêuticas mais utilizadas na manipulação de medicamentos, devido sua versatilidade, facilidade de produção e aceitabilidade pelo paciente 3. Na produção de cápsulas devem ser cumpridas as especificações exigidas nas farmacopéias, nas quais incluem as monografias que estabelecem limites mínimos de aceitabilidade e ensaios que devem ser realizados para garantir a qualidade das mesmas. Conforme Resolução Nº 67 4 a farmácia de manipulação deve realizar, para formas farmacêuticas sólidas, no mínimo os ensaios de descrição, aspecto, caracteres organolépticos e peso médio e para monitorar o processo magistral devem ser realizadas análises de determinação de teor e de uniformidade de conteúdo do princípio ativo de no mínimo uma fórmula a cada 3 meses de unidade farmacotécnica que contenha fármaco(s) em quantidade igual ou inferior a 25 mg. Este trabalho tem como objetivo um estudo acadêmico que visa obter informações sobre a qualidade de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg manipuladas e disponibilizadas a população e comparar os resultados com os do produto industrializado. MATERIAL Material e Reagentes Amostra 1: cápsula comercial de cloridrato de fluoxetina 20 mg. Amostras de A a R: cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg manipuladas nas farmácias de Londrina. Substância química de referência: cloridrato de fluoxetina USP (lote: F2C132) e como solvente etanol absoluto grau analítico. Aquisição das amostras As cápsulas manipuladas foram prescritas como: cloridrato de fluoxetina 20 mg, 30 cápsulas e adquiridas em cada uma das 18 farmácias denominadas amostras A a R. As amostras foram obtidas em 3 momentos e denominadas de formulação 1, 2 e 3 e analisados quanto ao peso médio, teor de ativo e uniformidade de conteúdo. Determinação de Teor de cloridrato de fluoxetina O teor de fluoxetina foi determinado pelo método espectrofotométrico no ultravioleta a 276 nm, utilizado o espectrofotômetro UV-Vis, marca Shimatzu, modelo160-a, com duplo feixe, detector de 190 a 1100 nm e cubeta de quartzo de 1 cm 3. O método foi previamente desenvolvido por nossa equipe de trabalho 5 e validado em relação aos atributos: linearidade, precisão, exatidão, robustez, limite de detecção e quantificação segundo a RE A linearidade foi obtida na faixa de concentração de 100,00 a 300,00 µg/ml em etanol absoluto, sendo a equação de regressão: Absorvância = - 0, , x Concentração e o coeficiente de correlação de 0,9999. O coeficiente de variação (CV), calculado a partir de seis leituras na concentração de 280,00 µg/ml foi de 1,19% e a exatidão do método de 98,89 a 101,10%. Preparação da amostra Para determinação foram pesados o equivalente a um peso médio, transferido para balão volumétrico de 50 ml, o volume foi completado com etanol absoluto e filtrado após agitação por 15 min. em ultra-som. Do filtrado 15 ml foram transferidos para balão volumétrico de 25 ml, obtendo-se assim, a concentração final de 268,32 µg/ml de fluoxetina em etanol absoluto. As absorvâncias foram determinadas em espectrofotômetro a 276 nm contra etanol absoluto como branco. As concentrações expressas em µg/ml foram obtidas a partir da curva de calibração traçada pelo respectivo programa do equipamento. Determinação da variação de peso O peso médio das cápsulas foi determinado como preconizado na Farmacopéia Brasileira 4. ed. 7, por meio da pesagem individual de 20 unidades de cápsulas de cloridrato de fluoxetina, removido o conteúdo e pesada a cápsula vazia. A massa de cloridrato de fluoxetina foi calculada pela subtração da massa da cápsula cheia pela massa da cápsula vazia, seguida da determinação do desvio padrão relativo. Determinação da Uniformidade de Conteúdo A determinação da uniformidade de conteúdo foi realizada de acordo com a Farmacopéia Brasileira 4. ed. 7 e Farmacopéia Americana 29 ed. 8, para cápsulas duras com quantidade de ativo menor que 50 mg. 728

3 Latin American Journal of Pharmacy - 27 (5) O teste de uniformidade de conteúdo é avaliado em dois estágios. No primeiro estágio do teste são analisadas 10 unidades e se necessário um segundo estágio, mais 20 unidades. Para cápsula dura com média de especificação de teor menor ou igual a 100,00%, o produto passa o teste se 9 das 10 unidades testadas no primeiro estágio estiverem na faixa de 85,00 a 115,00% e nenhuma unidade fora da faixa de 75,00 a 125,00% da quantidade declarada e o desvio padrão relativo (DPR) das 10 unidades for menor que 6,0%. Se 2 ou 3 unidades estiverem fora da faixa de 85,00 a 115,00%, porém dentro da faixa de 75,00 a 125,00% da quantidade declarada ou se o DPR for maior que 6,0 % ou ainda se ambas as condições prevalecerem, deve-se realizar o segundo estágio do teste, analisando mais 20 unidades. Das 30 unidades analisadas até 3 unidades podem estar fora da faixa de 85,00 a 115,00% e nenhuma unidade pode estar fora da faixa de 75,00 a 125,00% e o DPR das 30 unidades não deve ser maior que 7,8%. Procedimento O conteúdo de cada uma das dez cápsulas foi transferido individualmente para dez balões volumétrico de 50 ml, o volume completado com etanol absoluto e filtrado após agitação por 15 min. em ultra-som. Do filtrado 15 ml foram transferidos para balão volumétrico de 25 ml, obtendo-se assim, a concentração final de 268,32 µg/ml de fluoxetina em etanol absoluto. As leituras da absorção foram efetuadas a 276 nm e as concentrações expressas em µg/ml. A partir da curva de calibração traçada pelo respectivo programa do equipamento foi calculado Amostra Formulação Teor (%)* Amostra Formulação Teor (%)* A 1 98,19 J 1 93, , , , ,21 B 1 115,49 ** K 1 99, , , ,56 ** 3 100,95 C 1 96,95 L 1 97, , , , ,44 D 1 98,93 M 1 106, , , , ,18 E 1 102,53 N 1 95, , , ,19 ** 3 90,13 F 1 91,22 O 1 99, , ,88 ** 3 G 1 96,93 P 1 96, , , , ,24 H 1 102,66 Q 1 99, , , , ,25 ** I 1 105,22 R 1 100, , , , ,34 Produto Industrializado (amostra 1) 1 100, , ,06 Tabela 1. Teor de fluoxetina 20 mg de cápsulas manipuladas e industrializada determinado pelo método espectrofotométrico no UV a 276 nm na concentração de 268,32 µg/ml. * Média de três determinações ** % de teor de fluoxetina fora da especificação. 729

4 GIANOTTO E.A.S., MACHADO H.T., MIGLIORANZA B. & FREGONEZI-NERY M.M. o teor de cada cápsula e o desvio padrão relativo. RESULTADOS E DISCUSSÃO Os resultados do teor de cápsulas de fluoxetina 20 mg manipuladas e industrializada determinados pelo método espectrofotométrico no UV a 276 nm na concentração de 268,32 µg/ml podem ser observados na Tabela 1. A especificação de teor de fluoxetina em cápsulas segundo os compêndios oficiais é de 90,0 a 110,0% do valor declarado. Os resultados obtidos na determinação do teor de cápsulas manipuladas com: 115,49% da amostra B (formulação 1), 111,56% da B (formulação 3), 113,25% da Q (formulação 3), 81,19% da E (formulação 3) e 89,88% da F (formulação 3) apresentaram valores fora da especificação sendo, portanto reprovadas. As formulações das demais farmácias e o produto industrializado apresentaram valores de teor dentro dos limites especificados. A manipulação de fórmulas, na forma farmacêutica cápsula representa a maior demanda na farmácia magistral e é erroneamente considerada como a mais simples de ser elaborada. As etapas do preparo de cápsulas consistem em: pesagem, mistura, enchimento, limpeza, polimento e acondicionamento, sendo a mistura e enchimento consideradas etapas críticas 9. A etapa de mistura é necessária quando a formulação é constituída de mais de um compo- nente (ativo e excipiente) e deve garantir a uniformidade da dose e assegurar o efeito terapêutico. Fatores como: mistura, densidade dos pós e o tamanho de partículas podem conduzir a distribuição não uniforme ou a segregação do fármaco resultando em falta de uniformidade Amostra Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3 A 249,17 (2,72) 247,57 (2,21) 170,59 (2,32) B 171,46 (7,87) 173,62 (8,59) 155,21 (3,76) C 135,58 (3,18) 106,56 (2,55) 104,64 (3,14) D 162,11 (2,47) 115,53 (4,67) 121,99 (2,82) E 187,37 (3,58) 184,13 (1,95) 183,10 (6,71) F 94,23 (6,60) 97,24 (6,29) 104,79 (7,51) G 88,83 (1,48) 89,02 (2,32) 86,35 (1,80) H 151,70 (2,57) 140,88 (6,26) 144,95 (3,87) I 140,39 (2,37) 138,13 (2,16) 123,71 (3,19) J 126,45 (5,38) 134,32 (14,25) 115,66 (10,37) K 103,27 (4,77) 104,59 (3,64) 106,55 (2,15) L 118,72 (3,57) 120,85 (3,66) 121,84 (3,20) M 152,35 (2,08) 148,47 (6,24) 154,28 (3,74) N 104,62 (3,46) 107,13 (4,09) 94,43 (1,61) O* 300,01 (7,12) - - P 140,05 (4,25) 130,67 (1,98) 150,00 (1,99) Q 172,31 (5,97) 164,31 (2,12) 83,92 (2,49) R 156,43 (3,33) 145,67 (3,05) 147,92 (4,17) Amostra 1 200,91 (1,98) 203,05 (0,68) 202,92 (1,01) Tabela 2. Variação de peso de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg manipuladas (A a R) e industrializada (amostra 1). Os valores entre parênteses indicam o desvio padrão relativo (%). *A farmácia O encerrou as atividades durante a execução do trabalho. Amostras/ DPR unidades (%) A 97,75 97,02 98,17 98,90 97,86 104,51 97,84 103,25 101,44 100,58 2,59 B 101,53 102,62 104,53 104,90 109,00 101,36 94,35 107,52 101,01 106,44 4,04 C 100,51 99,19 102,01 103,12 100,53 97,60 103,31 96,93 97,99 105,98 2,88 D 95,32 97,93 103,88 95,39 96,32 91,70 98,06 95,24 97,60 100,56 3,41 E 96,30 89,75 95,17 91,76 94,24 91,16 93,52 91,87 96,04 90,98 2,47 F 82,88* 73,84* 112,51 78,18* 80,50* 77,14* 97,60 90,18 97,39 105,09 14,74* G 103,57 100,25 98,72 99,49 98,77 103,25 100,49 103,12 102,49 97,65 2,15 H 100,92 101,51 105,44 103,18 99,49 100,75 101,58 106,53 106,07 101,14 2,43 I 104,51 98,60 102,88 101,42 100,03 103,79 105,11 106,57 96,91 103,92 3,00 J 89,29 100,38 87,97 93,89 92,65 90,76 94,02 98,30 96,37 85,71 4,98 K 96,32 96,91 104,14 87,88 111,10 103,83 102,31 101,64 96,47 99,21 6,20* L 93,78 102,53 97,47 99,12 98,06 101,03 96,08 94,61 95,17 100,38 3,00 M 92,70 97,45 100,36 88,10 103,53 103,79 98,69 100,73 101,58 102,12 5,06 N 102,12 101,14 98,10 103,62 98,21 97,97 100,58 94,37 95,97 102,99 3,08 O 111,02 101,81 98,62 99,82 99,88 100,16 101,49 104,18 102,81 100,69 3,47 P 92,05 93,33 92,59 88,20 91,29 92,11 90,98 95,89 86,23 88,27 3,11 Q 94,42 85,95 100,92 89,53 95,87 94,20 93,70 94,04 98,27 98,01 4,58 R 102,22 103,29 99,27 101,08 105,03 101,23 104,01 109,08 105,96 105,79 2,79 Amostra 1 100,49 99,80 101,24 101,81 101,72 100,88 100,76 100,63 101,37 99,28 0,79 Tabela 3. Teste de Uniformidade de Conteúdo de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg manipuladas (A a R) e industrializada (amostra 1) - Formulação 1-1º Estágio. * Unidades fora da especificação. 730

5 Latin American Journal of Pharmacy - 27 (5) que pode acarretar unidades com doses menores (sub eficazes) ou maiores (overdose). Na farmácia de manipulação o enchimento de cápsulas é realizado manualmente ou no máximo semi-automático sendo a acuidade técnica do operador determinante na distribuição dos pós de forma mais homogênea possível. Na etapa de enchimento deve-se controlar o peso das cápsulas para assegurar que cada unidade contenha a mesma quantidade de pó, porém não garante a uniformidade de dose se a mistura não for homogênea. Os testes de uniformidade de conteúdo e de variação de peso são utilizados para avaliar a uniformidade de dose e a homogeneidade de distribuição do pó, respectivamente. A/U DPR(%) A 94,98 93,83 93,78 97,84 98,71 101,75 98,39 94,82 99,43 93,98 2,92 B 102,22 120,02 118,14* 119,46* 120,59* 115,34* 121,09* 119,87* 120,59* 111,08 5,13 C 94,72 99,25 93,31 92,87 100,10 101,01 96,56 95,82 97,71 98,45 2,89 D 86,71 95,56 106,16 98,99 95,71 98,34 94,54 92,9 93,76 90,57 5,48 E 98,82 94,63 95,45 98,93 97,65 94,67 95,41 96,28 97,13 97,65 1,66 F 84,34* 98,97 101,58 91,92 93,98 82,76* 94,09 86,34 98,13 102,99 7,65* G 90,07 87,90 89,49 90,50 94,58 91,61 91,33 87,53 90,18 90,09 2,19 H 97,89 93,62 90,53 95,18 88,95 85,32 93,11 95,76 94,95 90,72 4,03 I 106,66 107,59 107,63 105,53 101,16 113,97 107,83 108,54 102,36 113,64 3,82 J 93,02 91,00 92,05 88,27 93,61 91,83 90,50 92,26 87,42 90,83 2,16 K 87,51 98,58 88,96 95,91 91,13 90,79 88,92 87,05 97,93 97,69 4,97 L 100,32 98,90 104,68 101,86 100,95 103,01 96,76 98,82 98,99 103,70 2,49 M 93,50 92,72 94,67 94,67 93,63 100,60 98,10 103,53 92,83 100,79 4,07 N 91,53 96,26 93,48 98,43 87,51 90,16 97,26 89,53 90,44 90,46 3,97 P 98,08 97,78 102,21 96,97 101,36 100,73 95,39 96,95 97,13 97,45 2,27 Q 97,51 99,66 94,80 98,17 101,45 97,04 95,33 98,42 98,85 96,12 2,07 R 97,78 100,88 96,47 99,66 99,88 99,17 96,32 98,04 98,23 102,58 1,97 amostra 1 98,89 100,26 100,77 99,73 99,22 99,98 102,02 99,10 98,67 98,37 1,10 Tabela 4. Teste de Uniformidade de Conteúdo de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg manipuladas (A a R) e industrializada (amostra 1) - Formulação 2-1º Estágio. A/U - Amostras/Unidades. * Unidades fora da especificação. A/U DPR(%) A 101,84 100,86 105,29 101,55 101,84 104,48 103,64 104,22 103,81 102,44 1,44 B 106,26 104,07 104,03 106,89 100,88 101,36 102,36 97,54 100,06 105,91 2,94 C 94,00 99,12 100,53 96,26 94,26 97,10 93,83 88,49 95,71 94,80 3,46 D 101,40 97,73 96,78 96,69 103,22 98,08 99,17 98,99 100,08 96,78 2,19 E 80,89* 70,73* 78,74* 81,17* 81,67* 80,83* 83,23* 80,93* 83,95* 77,72* 4,66 F 98,56 90,31 103,25 105,46 90,94 95,17 93,68 118,49* 98,43 87,84 9,24* G 96,04 101,49 95,43 98,47 98,58 96,76 97,06 97,45 98,39 98,21 1,73 H 98,21 115,79 104,94 105,70 103,53 106,31 109,59 104,46 99,95 107,46 4,64 I 102,71 103,66 103,01 101,81 103,66 102,99 102,85 103,48 105,83 107,50 1,61 J 102,01 74,62* 94,89 88,62 86,97 100,03 97,21 71,08* 97,54 91,74 11,56* K 98,97 98,21 101,44 99,47 100,95 97,08 97,78 102,96 97,34 102,22 2,13 L 103,96 102,92 98,97 104,90 109,50 103,01 99,93 102,44 101,25 102,03 2,84 M 100,75 101,32 102,88 102,66 104,79 102,29 103,46 99,43 103,01 101,90 1,47 N 83,34* 86,23 84,49* 88,83 111,77 86,08 85,51 86,64 83,91* 84,82* 9,57* P 92,15 86,92 88,38 88,23 88,86 89,46 91,72 91,18 90,66 92,39 2,10 Q 91,89 91,61 99,27 95,95 101,81 93,78 92,33 98,90 98,30 95,35 3,70 R 104,64 93,18 102,66 98,67 103,35 104,33 100,82 103,33 104,18 100,38 3,48 amostra 1 100,09 98,71 101,06 100,00 100,44 101,46 99,09 100,06 99,77 99,92 0,81 Tabela 5. Teste de Uniformidade de Conteúdo de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg manipuladas (A a R) e industrializada (amostra 1) - Formulação 3-1º Estágio. A/U - Amostras/Unidades. * Unidades fora da especificação. 731

6 GIANOTTO E.A.S., MACHADO H.T., MIGLIORANZA B. & FREGONEZI-NERY M.M. A variação de peso das cápsulas constitui uma ferramenta essencial para o controle de qualidade na rotina das farmácias de manipulação e pode indicar a ineficiência da técnica de enchimento 10. Segundo a Farmacopéia Brasileira a variação de peso aceitável para cápsula de gelatina dura contendo doses inferiores a 300 mg é de ± 10% e a não conformidade deste parâmetro constitui critério de reprovação do produto. Os resultados obtidos no teste de variação de peso das diversas formulações avaliadas estão apresentados na Tabela 2. As amostras B (formulação 2), F (formulaçãos 1, 2 e 3) e J (formulaçãos 2 e 3) apresentaram valores fora dos limites especificados. Os resultados das demais amostras apresentaram valores dentro das especificações. Considerando que a prescrição foi padronizada como: cloridrato de fluoxetina 20 mg, 30 cápsulas e apesar da literatura orientar que seja utilizado o menor tamanho de cápsula que se ajuste a quantidade de pó a ser encapsulado 11, observa-se que houve grande variação de peso das cápsulas entre as amostras, como pode-se observar na Tabela 2 onde a amostra Q apresentou o valor de peso médio de 83,92 mg para a formulação 3 e a amostra O de 300,01 mg para a formulação 1. O peso médio de 172,32, 164,31 e 83,92 mg das 3 formulações da amostra Q demonstra que a farmácia não segue uma ordem de manipulação conforme preconizado pela RDC A determinação da uniformidade de conteúdo foi realizada segundo o método preconizado pela Farmacopéia Brasileira e Farmacopéia Americana, para cápsulas duras com quantidade de ativo menor do que 50 mg. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 3, 4 e 5 para as formulações 1, 2 e 3, respectivamente. Os valores encontrados: (120,02; 118,14; 119,46; 120,59; 115,34; 121,09; 119,87 e 120,59%) para a amostra B formulação 2; (80,89; 70,73; 78,74; 81,17; 81,67; 80,83; 83,23; 80,92; 83,95 e 77,72%) para a amostra E formulação 3; (82,08; 73,84; 78,18; 80,50 e 77,14% com DPR de 14,74%) para a amostra F formulação 1 e (83,34; 84,49; 83,91 e 84,82% e DPR de 9,57%) para a amostra N formulação 3 apresentaram mais de 3 unidades fora da faixa de 85,00 a 115,00% e a amostra J formulação 3 com 2 unidades fora da faixa de 75,00 a 125,00%, (74,62 e 71,08% com DPR de 11,56%), não atenderam as especificações e foram reprovadas no primeiro estágio. A amostra F (formulações 2 e 3) com 2 e 1 unidades fora da faixa de 85,00 a 115,00 % e Unidade Amostra F F K (formulação 2) (formulação 3) (formulação 1) 1 84,34 98,56 96, ,97 90,31 96, ,58 103,25 104, ,92 105,46 87, ,98 90,94 111, ,76 95,17 103, ,09 93,68 102, ,34 118,49 101, ,13 98,43 96, ,99 87,84 99, ,67 81,85 107, ,07 97,23 96, ,05 94,37 113, ,26 96,31 90, ,55 106,24 107, ,38 105,20 99, ,06 99,84 91, ,60 102,03 100, ,59 96,71 108, ,93 81,08 92, ,00 106,91 106, ,49 90,33 89, ,35 99,10 106, ,08 84,27 124, ,46 75,20 103, ,54 92,63 103, ,16 95,45 115, ,52 84,93 94, ,22 74,79* 107, ,04 102,53 103,20 DPR (%) 7,55 10,41* 8,04* Tabela 6. Teste de uniformidade de conteúdo de cápsulas de cloridrato de fluoxetina 20 mg da amostra F (formulações 2 e 3) e da amostra K (formulação 1) - Estágio 2. * Valores fora da especificação dos compêndios oficiais. DPR de 7,65 % e 9,24 %, respectivamente, e a amostra K (formulação 1) com DPR de 6,20 %, não atenderam as especificações farmacopeicas no primeiro estágio, sendo necessário realizar o segundo estágio do teste com mais 20 unidades. A análise dos resultados das 30 unidades testadas (Tabela 6) evidenciou que as cápsulas das amostras F (formulação 2) com 4 unidades fora, F (formulação 3) com 6 unidades fora e DPR 10,32% e K (formulação 1) com DPR de 8,04% foram reprovadas, pois não atenderam as especificações do segundo estágio. A fluoxetina é comercializada na forma de cloridrato e os compêndios oficiais recomendam que a dosagem de fluoxetina seja considerada 732

7 Latin American Journal of Pharmacy - 27 (5) Formulações Teor Variação de peso* Uniformidade de Conteúdo * (%) (mg) (%) 1 102,53 187,37 (3,58) 89,75-96,30 (2,47) 2 99,30 184,13 (1,95) 94,63-98,93 (1,66) 3 81,19 183,10 (6,71) 70,73-83,95 (4,66) Tabela 7. Determinação de teor, variação de peso e uniformidade de conteúdo da amostra E (formulações 1, 2 e 3). * Números entre parênteses representa o desvio padrão relativo (%). na forma de base livre. A conversão é feita pesando-se 22,4 mg de cloridrato de fluoxetina para cada cápsula de fluoxetina 20 mg, que representa 10,72% a menos de ativo por cápsula, assim a não conversão resulta em cápsulas com teor de ativo na faixa de 80,35% a 98,21%. Analisando os valores obtidos na determinação de teor, variação de peso e uniformidade de conteúdo das 3 formulações da amostra E (Tabela 7) observa-se que os valores obtidos na formulação 3 provavelmente estão associados à não conversão de cloridrato de fluoxetina à base livre, uma vez que o peso médio manteve-se pró- ximo nas 3 formulações e somente a formulação 3 apresentou porcentagem de teor abaixo do limite especificado (90,00 a 110,00%). CONCLUSÃO A partir dos resultados obtidos é possível concluir que as cápsulas analisadas das amostras B, E, F, J, K e N apresentaram resultados fora da especificação em um ou mais testes realizados. Agradecimentos. Os autores agradecem ao CNPq pelo auxílio financeiro e ao Dr. Fábio Tucunduva de Moura pela colaboração. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Brasil. Comunidade virtual en vigilância sanitária < gallery.php>, [acessado em Setembro de 2007]. 2. Pissatto, S., J.N. Prado, E.C. Moraes, T. Foppa, F.S. Murakami & M.A.S.Silva (2006) Acta Farm. Bonaerense 25: Ferraz, H.G., R.R. Pereira, A.S. Uehara & M.T.L. Reis (1998) Revista Racine 8: Brasil Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária (2007) Boas práticas de manipulação em farmácia. RDC nº Fregonezi-Nery, M., E.A.S. Gianotto, J.C. Dalmas, M.M. Baracat, R. Casagrande, H.T. Machado & B. Miglioranza (2007) Rev. Bras. Farm. 88: Brasil Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária (2003) Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. RE Farmacopéia Brasileira. 4. ed.(1988) Atheneu, São Paulo. 8. United States Pharmacopeia (2006) 29. Ed., Rockville, United pharmacopeial convention. 9. Lachmann, L., H.A. Lieberman & J.L. Kaning (2001) Formas farmacêuticas em Teoria e prática na indústria farmacêutica, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, vols Paludetti, L.A. (2005) Int. J. Pharm. Compound. 7: Allen Jr, L.V., N.G. Popvich & H.C. Ansel (2005) Ansel s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Willians & Wilkins, 8th edition, Baltimore. 733