CONTRIBUIÇÃO AO ESTUDO DA HIPERPLASIA GENGIVAL INDUZIDA POR DROGAS

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1 CONTRIBUIÇÃO AO ESTUDO DA HIPERPLASIA GENGIVAL INDUZIDA POR DROGAS CONTRIBUTION TO STUDY OF GINGIVAL HYPERPLASIA INDUCED BY DRUGS Erick Nelo PEDREIRA 1, Camila Lopes CARDOSO 2, Luis Antônio de Assis TAVEIRA 3 RESUMO Neste trabalho procurar-se-á correlacionar três tipos de agentes farmacológicos: Fenitoína, Ciclosporina e bloqueadores de canais de cálcio, em especial a Nifedipina, envolvidos com a patogênese da hiperplasia gengival. A literatura mostra que a resposta microscópica do tecido conjuntivo gengival a esses fármacos apresenta padrões muito semelhantes. A patogênese da condição é incerta, podendo ser agravada pela presença do biofilme microbiano, que induz um processo inflamatório mais intenso. Clinicamente observa-se crescimento gengival lento e progressivo, quase sempre com início nas papilas interdentais e margem gengival vestibular e lingual, estabelecendo-se com o progresso da lesão a presença de um tecido maciço que recobre considerável porção da coroa dental. O conhecimento clínico e microscópico permite ao cirurgião dentista diagnosticar e tratar as alterações gengivais decorrentes de reações frente a diferentes drogas envolvidas com este tipo de hiperplasia. Palavras-chave: Odontologia. Estomatologia. Hiperplasia gengival. Manifestações Bucais. ABSTRACT This study aimed at correlating, three types of pharmacological agents: phenytoin, cyclosporine and calcium channel blockers, especially nifedipine, as possible etiologic agents related to the pathogenesis of gingival hyperplasia. The microscopic response of the gingival connective tissue to these drugs presents similar patterns in the literature. The pathogenesis of this condition is uncertain, yet it seems to be worsened by the presence of bacterial plaque, which induces a more intensive and persistent inflammatory process. Clinically there is slow and progressive gingival growth, initiating at the interdental papillae and buccal and lingual gingival margins, which evolves and gives rise to a tissue bulk that may cover a reasonable portion of the tooth crown. The dentist should be able to diagnose and treat the gingival alterations secondary to adverse reactions to several drugs involved with gingival hiperplasia. Keywords: Dentistry. Estomatology. Gingival hyperplasia. Oral Manifestations. 1 Doutor em Patologia Bucal pela Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo FOB-USP; Professor Adjunto da Disciplina de Ciências Patológicas da Faculdade de Odontologia da Universidade Federal do Pará UFPa. 2 Doutorando em Estomatologia da Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo FOB/USP. 3 Professor Associado Departamento de Estomatologia da Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo FOB/USP. 20

2 INTRODUÇÃO O termo hiperplasia gengival refere-se ao aumento exagerado do tecido gengival, decorrente do aumento no número de seus componentes celulares. Pode ser ocasionada por fatores de ordem local e/ou sistêmica, tais como: inflamação crônica associada à presença de biofilme microbiano, alterações hormonais, forças ortodônticas excessivas, inadequada adaptação protética e utilização de drogas (BEM SLAMA, 2004; DOUFEXI; MINA; IANNIDOU, 2005). Por mais de meio século, acreditava-se que a hiperplasia gengival induzida por drogas estaria associada exclusivamente ao uso prolongado de anticonvulsivantes, em especial a Fenitoína. Na década de oitenta um estudo demonstrou que novas drogas poderiam contribuir na etiologia e patogênese da hiperplasia gengival (BARAK; ENGELBERG; HISS, 1987). Essas drogas tinham como objetivo o tratamento de doenças como a hipertensão e angina (bloqueadores de canais de cálcio), também eram prescritas a pacientes órgãotransplantado ou com doenças autoimunes (ciclosporina) (JAIARJ, 2003). Drogas indicadas em diferentes modalidades terapêuticas, mas que poderiam causar também o desenvolvimento da hiperplasia gengival como efeito adverso (MAJOLA, 2000). Clinicamente a hiperplasia gengival associada ao uso de drogas caracteriza-se por um aumento de volume na gengiva, de crescimento lento e progressivo, não hemorrágico, que apesar de ter o seu início sob a forma localizada, pode evoluir para a forma generalizada, ocorrendo geralmente com mais intensidade na face vestibular que na lingual da gengiva e igualmente acometendo ambos os arcos dentários (MARSHALL; BARTOLD, 1999; JAIARJ, 2003). O aumento tecidual pode promover a impacção ou desvio dos dentes, acarretando assim quadros de maloclusão, além da presença de falsas bolsas periodontais (MARSHALL; BARTOLD, 1999). REVISÃO DA LITERATURA Fenitoína A Fenitoína é uma droga do grupo das hidantoínas usada principalmente no tratamento de crises epilépticas e no controle de convulsões póstrauma craniano, no tratamento de dor neurítica e arritmias ventriculares (SEYMOUR, 2003). A associação da Fenitoína causando a hiperplasia gengival, ocorreria devido uma interação entre a droga e seus metabólitos com os fibroblastos gengivais; que poderia ser exacerbada pela inflamação, contribuindo significativamente para o aumento do volume gengival (MAJOLA et al., 2000). Este aumento poderia ocorrer em função das baixas concentrações de IgA salivar encontrados nos pacientes que fazem uso da Fenitoína; ou ainda por deficiência de ácido fólico e alterações degenerativas no epitélio do sulco gengival, e por fim relacionada a alterações no metabolismo dos hormônios estrógenos pela gengiva humana (MARSHALL; BARTOLD, 1999; MAJOLA et al., 2000; PRISANT; HERMAN, 2002). O crescimento gengival começa ser notado clinicamente entre o segundo e terceiro mês de tratamento com Fenitoína, e atinge seu grau máximo de severidade por volta de 12 a 18 meses de utilização do fármaco. As mudanças são caracterizadas inicialmente por um crescimento da papila interdental; sendo que com o progresso da condição os aumentos no volume marginal e papilar se fundem, podendo desenvolver-se como um tecido maciço recobrindo parte da porção coronal dos dentes (DOUFEXI; MINA; IANNIDOU, 2005) (Figura 1). 21

3 Figura 1 Aspecto clinico intra-bucal de paciente que faz uso de Fenitoína há 1 ano, observe o aumento de volume gengival, associado à intensa inflamação. Microscopicamente ocorre intensa proliferação do epitélio e áreas de acantose. As cristas epiteliais alongadas estendem-se em profundidade no tecido conjuntivo, que exibem feixes de colágeno densamente arranjado, com aumento no número de fibroblastos e intensa angiogênese (SHARMA; DASROY, 2000; JAIARJ, 2003; TAKADA et al., 2003) (Figura 2). NAGATA; YAMANE, 2005). A principal ação da Ciclosporina consiste na inibição da produção de linfócitos T auxiliares sem afetar a função dos linfócitos T supressores ou células B; o fármaco parece suprimir a produção de interleucina-2 e outras linfocinas, que tem como função intermediar o mecanismo de reconhecimento de corpos estranhos. A ausência de interleucina-2 impede a proliferação celular (TRACKMAN; KANTARCI, 2004). A hiperplasia gengival induzida pelo uso da Ciclosporina pode ser observada em geral, a partir do terceiro mês de uso do fármaco, e microscopicamente apresenta características que a diferenciam de outras modalidades de hiperplasia como cristas epiteliais ora alongadas, ora atróficas e infiltrado inflamatório mononuclear distribuído com mais intensidade na região da lâmina própria (Figura 3). Figura 2 O tecido conjuntivo apresenta-se densamente colagenizado, com feixes mais espessos e homogêneos, diferentemente do encontrado na hiperplasia fibrosa inflamatória (H&E, 10 X). Ciclosporina A Ciclosporina ou Ciclosporina A foi isolada por Thiele e Kis em 1970 a partir de fungos Tolypocladium Inflatum Gams, porém suas propriedades imunosupressoras só foram descobertas em meados de No início dos anos 80 ela foi comercializada, sendo bastante empregada em pacientes que se submetiam a transplantes de órgãos (KATAOKA et al., 2005). Tornaram-se uma das drogas imunosupressoras mais importantes nos últimos 20 anos, aumentando a sobrevida de pacientes com enxerto de 35% para 75% aproximadamente (BÁRTOLI; CASTRONOVO; STABILE, 2004; YOSHIDA; Figura 3 Aspecto microscópico da hiperplasia gengival em paciente que faz uso da fenitoína observe que as cristas epiteliais ora mostram-se alongadas, ora atróficas, com moderado infiltrado inflamatório mononuclear, mais exuberante na região da lâmina própria (H&E, 5X). O crescimento inicia-se com uma difusão do edema das papilas interdentais, as quais aumentam e podem unir-se dando ao tecido gengival uma aparência nodular. A cor varia de rosa, quando não há inflamação, até um vermelho intenso, dependendo do grau e extensão da inflamação presente no tecido conjuntivo (SPOLIDORIO; SPOLIDORIO; HOLZHAUSEN, 2004) (figura 4). 22

4 Figura 4 Aumento de volume gengival induzido pelo uso da ciclosporina, observe que não há um componente inflamatório exuberante, e a presença de alteração na coloração da face vestibular dos incisivos superiores. Bloqueadores de canais de cálcio (Nifedipina) A Nifedipina tem sido utilizada desde 1977 para o tratamento e profilaxia da insuficiência coronária aguda e crônica (BULLON et al., 2003). É um éster dimetílico de ácido derivado da dihidropiridina ligada ao grupo 2- nitrofenila, possuindo potentes efeitos vasodilatadores coronarianos e das artérias periféricas, isto ocorrendo através do bloqueio do influxo de Ca ++ para a célula muscular lisa, acarretando um relaxamento da parede do vaso (PRISANT; HERMAN, 2002). Alguns indivíduos podem desenvolver efeitos adversos a Nifedipina, entre eles: artrite, cegueira noturna, cefaléia, tontura, fraqueza, náuseas, diarréia, rubor, isquemia miocárdica, disfunção renal reversível e hiperplasia gengival (INGLÊS; ROSSMAN; CAFFESSE, 1999; BULLON et al., 2007). O aumento gengival induzido por essa droga é um intrigante problema na rotina clínica do cirurgião dentista. Embora se conheça as alterações teciduais que o fármaco provoca, a patogênese mostra-se incerta, o que se supõe é que a ação da droga esteja diretamente associada à interferência no transporte de cálcio através da membrana celular, estimulando os fibroblastos a produzirem altas taxas de colágeno no tecido conjuntivo (PRISANT; HERMAN, 2002; SAMARASINGHE; COX; FEHER, 2004). As características clínicas da hiperplasia gengival, assemelham-se ao crescimento induzido pela Fenitoína em cor, textura e contorno (MORGAN et al., 1994). O crescimento é limitado pela gengiva inserida que pode estar edemaciada ou hiperêmica, dependendo da intensidade da inflamação. A hiperplasia gengival acomete a gengiva inserida com variáveis graus de intensidade, manifestando-se muitas vezes de forma tão intensa, que o tecido gengival chega a recobrir integralmente a superfície das coroas dentárias, podendo provocar a formação de falsas bolsas periodontais (MISSOURIS, G.G. et al., 2000; SAMARASINGHE; COX; FEHER, 2004). A literatura mostra que a existência da inflamação é um fator agravante para a hiperplasia gengival, e que a manutenção de uma higiene bucal adequada pode ser uma conduta efetiva (SHIMIZU et al., 2002; KATO et al., 2005). DISCUSSÃO A hiperplasia gengival como efeito adverso decorrente do uso prolongado de algumas drogas não é uma condição recente; desde a década de 30 observamse inúmeros relatos na literatura e vários estudos que tentam esclarecer de que forma essas drogas poderiam induzir o crescimento gengival. A incidência de pacientes que fazem uso da Fenitoína e desenvolvem a hiperplasia gengival varia entre 10% a 84,5% (DONGARI; MC DONNEL; LANGLAIS, 1993); porém outro estudo afirmou que um em cada dois pacientes que fazem uso de Fenitoína poderia desenvolver quadros de hiperplasia gengival (SHARMA; DASROY, 2000). Existe ainda um grande dilema sobre o processo inflamatório que acompanha a hiperplasia induzida pela Fenitoína. Provavelmente a inflamação seria a responsável pelo crescimento gengival (SHIMIZU et al., 2002; BULLON et al., 2007); outros estudos acreditam que a inflamação só ocorreriam devido ao acúmulo de biofilme microbiano na gengiva hiperplásica, isto acontecendo pelo difícil acesso a higienização (MAJOLA et al., 2000). Mas a literatura nos faz pensar que a droga deve ser o fator 23

5 primário que causaria a hiperplasia gengival, muito embora o controle químico e mecânico do biofilme microbiano possa reduzir a inflamação e em consequência o crescimento gengival. O ponto de maior especulação envolvendo a hiperplasia medicamentosa causada pelo uso da Fenitoína é quanto a sua patogênese. Uma variedade de estudos na literatura procurou determinar a causa da lesão: susceptibilidade genética (MARSHALL; BARTOLD, 1999); redução nos níveis de IGA (BROWN; DI STANISLAO; BEAVER, 1991); deficiência de ácido fólico (MAJOLA et al., 2000) e aumento do metabolismo dos hormônios estrógenos gengivais (TAKADA et al., 2003). Assim como a patogênese, o tratamento também possui variações. A utilização sistêmica de ácido fólico não apresentaria resultados satisfatórios, nem na redução, nem na prevenção de recorrências (DONGARI; MC DONNEL; LANGLAIS, 1993). A Ciclosporina é uma droga imunossupressora, que também provoca a hiperplasia gengival como efeito adverso. A incidência dos casos de hiperplasia induzida pela Ciclosporina varia de 8 a 70% (SOORIYAMOORTHY; GOWER; ELEY, 1990; BEN SLAMA, 2004; THOMASON; SEYMOUR; ELLIS, 2005). Algumas teorias tentam justificar a patogênese da Ciclosporina induzindo a hiperplasia gengival (HYLAND et al., 2004; SPOLIDORIO; SPOLIDORIO; HOLZHAUSEN, 2004); a primeira sugere que o fármaco induziria a inibição do interferon gama, que por sua vez causaria alteração no crescimento de fibroblastos e síntese de proteínas mediadas pelas citocinas (BÁRTOLI; CASTRONOVO; STABILE, 2004). Outra suposição propõe um desequilíbrio entre a formação e a degradação tecidual 3 ; e uma terceira teoria, relaciona-se à dificuldade de alteração do tecido conjuntivo pela ação inibitória da colagenase (TRACKMAN; KANTARCI, 2004). A Nifedipina é um importante agente antihipertensivo muito utilizado no tratamento de distúrbios cardiovasculares, e que também corrobora com a etiologia e patogênese da hiperplasia gengival. Em um estudo percentualmente de 10 a 15% dos pacientes que foram medicados com Nifedipina desenvolveram quadros de hiperplasia gengival (BARAK; ENGELBERG; HISS, 1987); entretanto em outro estudo com 19 pacientes que fizeram uso da Nifedipina observou-se uma incidência em torno de 21% (SHIMIZU et al., 2002). A patogênese do aumento gengival induzido pelo uso da Nifedipina, também é pouco conhecida (KHOORI et al., 2003). Associa-se a lesão à interferência no transporte de cálcio através da membrana celular, causada pela droga (MISSOURIS et al., 2000). Foi realizado um estudo in vitro, da Nifedipina em concentração micromolar, onde se observou um efeito direto na síntese dos fibroblastos gengivais; desta forma justificando o aspecto microscópico que pode ser observado em relação à condição (MORGAN et al., 1994). CONCLUSÕES Apesar da existência de inúmeros relatos de hiperplasia gengival associado ao uso de medicamentos na literatura, ainda existem dúvidas quanto aos mecanismos pelos quais as drogas induzem o crescimento gengival, existindo muitas hipóteses que tentam justificar a condição. O conhecimento da patogênese se faz necessário no sentido de determinar o tratamento mais apropriado a essa condição, possibilitando a eleição de métodos preventivos em relação à ocorrência da hiperplasia gengival. A substituição da medicação deve ser criteriosamente avaliada pelo médico que acompanha o paciente, principalmente em pacientes órgãostransplantados em que a manutenção do enxerto torna-se a maior prioridade. O cirurgião dentista deve estar apto a diagnosticar as manifestações bucais de reação adversa a diferentes drogas, que ocorrem na cavidade bucal, pois mediante isso será capaz de traçar efetivas estratégias de prevenção na tentativa de minimizar a ocorrência 24

6 destas lesões gengivais hiperplásicas. AGRADECIMENTO Os autores agradecem a Prof. Dra.Denise Tostes Oliveira, da disciplina de Patologia da Faculdade de Odontologia de Bauru FOB-USP, pela realização das fotomicrografias apresentadas no trabalho. REFERÊNCIAS BARAK, S.; ENGELBERG, I.S.; HISS, J. Gingival hyperplasia caused by nifedipine: histopathologic findings. J Clin Periodontol, v. 58, n. 9, p , BÁRTOLI, F.; CASTRONOVO, G.; STABILE, A. Risk factors conditioning the incidence and severity of cyclosporine A-induced gingival overgrowth and methods of prevention. Minerva Stomatol, v. 53, n. 4, p , BEN SLAMA, L. Diseases of the oral mucosa: gingival hypertrophy. Rev Stomatol Chir Maxillofac, v. 105, n. 4, p , BROWN, R.S.; DI STANISLAO, P.T.; BEAVER, W.T. The administration of folic acid to institutionalized epileptic adults with phenytoin-induced gingival hyperplasia: a double-blind, randomized, placebo controlled, parallel study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, v. 71, n. 5, p , BULLON, P. et al. Nifedipine and cyclosporine fibroblast calcium and gingival. J Dent Res, v. 86, n. 4, p , BULLON, P. et al. Ultrastructure of the gingiva in cardiac patients treated with or without calcium channel blockers. J Clin Periodontol, v. 30, n. 8, p , DONGARI, A.; MC DONNEL, H.T.; LANGLAIS, R.P. Drug-induced gingival overgrowth. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, v. 76, n. 4, p , DOUFEXI, A.; MINA, M.; IANNIDOU, E. Gingival overgrowth in children: epidemiology, pathogenesis, and complications: a literature review. J Periodontol, v. 76, n. 1, p. 3-10, HYLAND, P.L. et al. Regulation of keratinocyte growth factor and scatter factor in cyclosporin-induced gingival overgrowth. J Oral Pathol Med, v. 33, n. 7, p , INGLÊS, E.; ROSSMAN, J.A.; CAFFESSE, R.G. New clinical index for drug-induced gingival overgrowth. Quintessence Int, v. 30, n. 7, p , JAIARJ, N. Drug-induced gingival overgrowth. J Mass Dent Soc, v. 52, n. 3, p , KATAOKA, M. et al. Drug-induced gingival overgrowth: a review. Biol Pharm Bull, v. 28, n. 10, p , KATO, T. et al. Enhancement of nifedipineinduced gingival overgrowth by concomitant ketoconazole in rats. Pharmacology, v. 74, n. 1, p , KHOORI, A.H. et al. The effect of cyclosporine with and without nifedipine on gingival overgrowth in renal transplant patients. J Can Dent Assoc, v. 69, n. 4, p , MAJOLA, M.P. et al. Factors influencing phenytoin-induced gingival enlargement. J Clin Periodontol, v. 27, n. 7, p , MARSHALL, R.I.; BARTOLD, P.M. A clinical review of drug-induced gingival overgrowths. Aust Dent J, v. 44, n. 4, p , MISSOURIS, G.G. et al. Gingival hyperplasia caused by calcium channel blockers. J Hum Hypertens, v. 14, n. 2, p , MORGAN, J.D. et al. Cyclosporin, nifedipine and gingival hyperplasia: a randomized controlled study. Transpl Int, v. 7, n. 1, p , PRISANT, L.M.; HERMAN, W. Calcium channel blocker induced gingival overgrowth. J Clin Hypertens, v. 4, n. 4, p , SAMARASINGHE, Y.P.; COX, A.; FEHER, M.D. Calcium channel blocker induced gum hypertrophy: no class distinction. Heart, v. 90, n. 1, p. 16, SEYMOUR, R.A. Dentistry and the medically compromised patient. Surgeon, v. 1, n. 4, p , SHARMA, S.; DASROY, S.K. Images in clinical medicine: Gingival hyperplasia induced by phenytoin. N Engl J Med, v. 342, n. 5, p. 325, SHIMIZU, Y. et al. Nifedipine induces gingival epithelial hyperplasia in rats through inhibition of apoptosis. J Periodontol, v. 73, n. 8, p , SOORIYAMOORTHY, M.; GOWER, D.B.; ELEY, B.M. Androgen metabolism in gingival hyperplasia induced by nifedipine and cyclosporin. J Periodontal Res, v. 25, n. 1, p ,

7 SPOLIDORIO, L.C.; SPOLIDORIO, D.M.; HOLZHAUSEN, M. Effects of long-term cyclosporin therapy on the periodontium of rats. J Periodontal Res, v. 39, n. 4, p , TAKADA, K. et al. The subgingival microflora in phenytoin-induced gingival hyperplasia. J Periodontal Res, v. 38, n. 5, p , THOMASON, J.M.; SEYMOUR, R.A.; ELLIS, J.S. Risk factors for gingival overgrowth in patients medicated with ciclosporin in the absence of calcium channel blockers. J Clin Periodontol, v. 32, n. 3, p , TRACKMAN, P.C.; KANTARCI, A. Connective tissue metabolism and gingival overgrowth. Crit Rev Oral Biol Med, v. 15, n. 3, p , YOSHIDA, T.; NAGATA, J.; YAMANE, A. Growth factors and proliferation of cultured rat gingival cells in response to cyclosporin A. J Periodontal Res, v. 40, n. 1, p. 11-9, Contato: Erick Nelo Pedreira Endereço: Faculdade de Odontologia da UFPA FO/UFPA Rua Augusto Corrêa nº 01 Campus Profissional, Bairro: Guamá CEP: Belém, PA Fone: (91) erickpedreira@ufpa.br 26