Resumo. Abstract. Síndrome HELLP: diagnóstico e conduta ATUALIZAÇÃO. HELLP Syndrome: Diagnosis and Management

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1 HELLP Syndrome: Diagnosis and Management ATUALIZAÇÃO Resumo A síndrome HELLP é definida pela presença de hemólise, elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia em gestante com toxemia. Sua incidência é estimada em aproximadamente 20% dos casos de préeclampsia grave e está associada a grande morbidade materna e perinatal. O diagnóstico laboratorial da síndrome HELLP constitui temática controversa, não havendo consenso tanto quanto aos testes como aos valores a serem utilizados. A conduta das gestantes com síndrome HELLP deve levar em consideração a idade gestacional, a presença de complicações maternas, a vitalidade fetal e as condições do colo uterino. O tratamento ideal, assim como em qualquer caso de toxemia, é o parto. Recentemente, tem-se aventado que a utilização de altas doses de corticóides pode melhorar o desfecho materno, além do já comprovado benefício fetal. Marcos Nakamura Pereira 1 Carlos Antonio Barbosa Montenegro 1 Jorge Rezende Filho 1 Palavras-chave Pré-eclâmpsia Síndrome HELLP Corticosteróides Keywords Pre-eclampsia HELLP syndrome Adrenal cortex hormones Abstract HELLP Syndrome is defined by the presence of hemolysis, ellevated liver enzimes and thrombocytopenia in a patient presenting with preeclampsia. The incidence of HELLP Syndrome occurs in around 20% of patients with severe preeclampsia and is usually associated with an increased maternal and perinatal morbidity. Laboratory diagnosis of HELLP Syndrome is controversial, and there is no consense either to the tests or parameters to be used in that purpose. Management of patients with HELLP Syndrome must take into consideration the gestational age, the presence of maternal complications, the fetal well being and the cervical conditions. Delivery is the ideal treatment, as it is in any case of preeclampsia. I has recently been suggested that he use of corticosteroids in a high-dose regimen may benefit not only the fetal, but also the maternal outcome. 1 Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro - 33ª Enfermaria FEMINA Fevereiro 2008 vol 36 nº Femina_Fevereiro.indb 111 8/5/08 9:40:47 AM

2 Introdução A presença de hemólise trombocitopenia e disfunção hepática em gestantes toxêmicas foi descrita inicialmente na metade do século passado, quando Pritchard et al. 1, em 1954, descreveram três casos de eclampsia em que essas alterações se faziam presentes. Em 1982, Louis Weinstein 2 relatou 29 casos de pré-eclampsia grave complicados com trombocitopenia, hemólise intravascular evidenciada pelos achados no esfregaço de sangue periférico e alterações nos testes de função hepática, sugerindo que as mulheres com esse quadro laboratorial fossem distinguidas daquelas que tradicionalmente eram classificadas com pré-eclampsia grave. A essa entidade de grave repercussão materna e fetal ele denominou de síndrome HELLP, um acrônimo dos três critérios estabelecidos para sua presença (H = hemolysis; EL = elevated liver enzymes; LP = low platelets). Desde então, vários estudos têm sido publicados sobre seu diagnóstico e a melhor conduta a ser estabelecida frente a essa doença. Fisiopatologia É a toxemia gravídica uma doença em dois estágios, caracterizada pela placentação defeituosa e pela disfunção endotelial. Como forma de apresentação da pré-eclâmpsia grave, a síndrome HELLP tem origem no desenvolvimento placentário anormal, ao qual se segue a produção de fatores que sistemicamente promovem injúria endotelial via ativação de plaquetas e/ou vasoconstritores. 3 A lesão endotelial dos vasos hepáticos seguida de ativação, agregação e consumo de plaquetas, resultando em isquemia e morte dos hepatócitos, é a principal hipótese para explicar o quadro laboratorial que caracteriza a síndrome HELLP. 4 Essa hipótese explicaria o achado histopatológico clássico associado à doença: a necrose focal ou periportal hepática com depósitos hialinos nos sinusóides. Incidência e morbidade A síndrome HELLP ocorre em aproximadamente 20% dos casos de pré-eclâmpsia grave e está associada a grande morbidade materna e perinatal, incluindo descolamento prematuro de placenta, insuficiência renal, hematoma hepático subcapsular, parto prematuro, podendo acarretar a morte da mãe e do concepto. 5 Normalmente, esta doença se desenvolve repentinamente na gestação (27-37 semanas), com rápida deterioração do quadro laboratorial; e em 15-25% dos casos pode surgir apenas no puerpério. 3 A morte materna ocorre em 1-24% dos casos 6, dependendo fundamentalmente do suporte oferecido à gestante. Os principais eventos associados ao óbito materno, de acordo com trabalho de Isler et al. 6, incluem hemorragia cerebral (45%), falência cardiopulmonar (40%), coagulação intravascular disseminada (39%), síndrome de desconforto respiratório do adulto (28%), insuficiência renal (28%), sepse (23%) e hemorragia hepática (20%), encefalopatia hipóxico-isquêmica (16%). O desfecho perinatal não parece ser diferente daquele encontrado na pré-eclampsia grave 7 e é fortemente influenciado pela idade gestacional e pelo peso do feto na ocasião do parto. 8 A mortalidade perinatal relatada varia de 7,4 a 20,4%, sendo a maior parte com menos de 28 semanas, relacionando-se com o crescimento intra-uterino restrito e o descolamento prematuro de placenta. 9 A taxa de prematuridade é de aproximadamente 70%, o que acarreta grande número de complicações neonatais como síndrome de desconforto respiratório, displasia broncopulmonar, hemorragia craniana e enterocolite necrotizante. 9 Diagnóstico e classificação Os sinais e sintomas envolvidos na síndrome HELLP são extremamente variáveis e confundem-se com aqueles da pré-eclampsia grave: cefaléia, distúrbios visuais, mal-estar generalizado, entre outros. A dor epigástrica ou no quadrante superior é o sintoma de mais relevância para sugerir a existência da síndrome, estando freqüentemente associado a náuseas e vômitos. No trabalho original de Weinstein 2, este sintoma se fazia presente em 100% das pacientes avaliadas e todas também apresentavam náuseas. Trabalhos posteriores não mostraram a mesma prevalência, contudo, Martin et al. 10 demonstraram haver maior número de gestantes com dor epigástrica ou no quadrante superior quanto maior a gravidade do caso. Martin et al. 3 defendem que esse sintoma, particularmente se associado a náuseas e/ou vômitos, indica investigação laboratorial de síndrome HELLP. Outra manifestação peculiar, que ocorre na maioria das mulheres, é sensação de mal-estar nos dias que precedem à apresentação da doença. Algumas gestantes apresentarão sintomas inespecíficos similares a uma síndrome viral, quadro clínico que pode indicar investigação laboratorial quando há suspeição de pré-eclampsia. 9 Como muitas pacientes podem apresentar sintomas inespecíficos ou sinais sutis de toxemia, pode haver demora no diagnóstico 9, especialmente nos casos em que a hipertensão e/ou a proteinúria estiverem ausentes, o que pode ocorrer em 18 e 10% das pacientes, respectivamente. Este fato representa grande problema relacionado à síndrome HELLP, já que, de acordo com estudo retrospectivo realizado por Isler et al. 6, a demora no diagnóstico esteve implicada em 51,1% dos óbitos de mulheres com a doença. 112 FEMINA Fevereiro 2008 vol 36 nº 2 Femina_Fevereiro.indb 112 8/5/08 9:40:47 AM

3 Os critérios laboratoriais utilizados para diagnóstico da síndrome HELLP constituem temática controversa. Sibai 11 estabelece critérios para o diagnóstico de cada elemento da síndrome, levando em consideração três desvios-padrão acima da média: hemólise por aumento do LDH > 600 U/L, aumento da bilirrubina 1,2 mg/dl e evidência em amostra de sangue periférico; disfunção hepática pela elevação da AST > 70 IU/L e LDH > 600 U/L; trombocitopenia pela contagem de plaquetas < /mm 3. Entretanto, Martin et al. 10 consideram valores diferentes de contagem de plaquetas e de AST para o diagnóstico: nadir plaquetário / μl; AST ou ALT 40 IU/L com LDH 600 UI/L para definir a disfunção hepática; e alguma evidência de hemólise (aumento do LDH, anemia progressiva). A utilização do LDH total para atestar a hemólise (o grande marco da síndrome) é, no entanto, questionada, já que apenas duas das cinco isoformas existentes relacionam-se com a rotura das hemácias. Como o LDH pode estar elevado pela isquemia hepática, muitos defendem que os critérios para hemólise devem incluir as alterações na amostra de sangue periférico, a elevação da bilirrubina ou a redução da haptoglobina sérica. 9 A divergência entre os autores não se restringe apenas ao diagnóstico, levando também a duas propostas de classificação da síndrome HELLP, conhecidas pelos nomes dos estados americanos de Mississipi e Tennessee (Quadro 1), sedes das Universidades onde atuavam seus autores à época. Aquela de Mississipi divide os casos de síndrome HELLP em três grupos, principalmente levando em conta o grau de trombocitopenia, enquanto a do Tennessee define um único critério laboratorial para o diagnóstico, considerando a presença de síndromes HELLP parciais, quando ao menos um dos critérios está presente na pré-eclâmpsia grave. 3 Quadro 1 - Critérios diagnósticos e classificação da síndrome HELLP segundo as propostas das Universidades de Mississippi (Martin) e Tennessee (Sibai) Mississippi Classe 1 Plaquetas /μL + AST ou ALT 70 IU/L + LDH 600 IU/L Classe 2 Plaquetas entre e /μL + AST ou ALT 70 IU/L + LDH 600 IU/L Classe 3 Plaquetas entre e /μL + AST ou ALT 40 IU/L + LDH 600 IU/L Tennessee HELLP completa: Plaquetas /μL AST 70 IU/L Esfregaço de sangue periférico anormal LDH 600 IU/L ou Bilirrubina 1,2 mg/dl HELLP parcial: Pré-eclâmpsia grave + ELLP ou HEL ou EL ou LP O conhecimento dos diagnósticos diferenciais da síndrome HELLP se impõe, já que os sinais, sintomas e achados laboratoriais se sobrepõem àqueles encontrados em diversas síndromes clínicas e cirúrgicas. Infecção respiratória, hepatite, colecistite, pancreatite, esteatose hepática aguda e púrpura trombocitopênica imune, eis algumas condições que podem ser confundidas com a síndrome HELLP. Da mesma forma, a gravidez pode levar ao diagnóstico errôneo da doença descrita por Weinstein e mascarar doenças graves como a púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica, lúpus eritematoso sistêmico e síndrome antifosfolipídio. O Quadro 2 apresenta os principais diagnósticos diferenciais da síndrome HELLP. 9 Quadro 2 - Principais diagnósticos diferenciados da Síndrome HELLP * Conduta Diagnósticos Diferenciais da Síndrome HELLP Esteatose Hepática Aguda Púrpura Trombocitopênica Trombótica Síndrome Hemolítico Urêmica Lupus Eritematoso Sistêmico Síndrome Antifosfolipídio Púrpura Trombocitopênica Imune Colecistite Hepatite viral fulminante Pancreatite Aguda Herpes simplex disseminado Choque séptico ou hemorrágico * Adaptado de Sibai B. Obstet, Gynecol 2004; 103: O manejo da gestante com síndrome HELLP não é tarefa fácil e ainda representa grande desafio para os obstetras em todo o mundo. Como, invariavelmente, há rápida e progressiva deterioração do quadro materno e fetal, todas as pacientes com suspeita de síndrome HELLP devem ser hospitalizadas. O tratamento ideal, assim como em qualquer caso de toxemia, é o parto. De fato, essa é a escolha quando a gestação ultrapassa 34 semanas ou quando há coagulação intravascular disseminada, infarto ou hemorragia hepática, insuficiência renal, suspeita de descolamento prematuro de placenta ou sofrimento fetal. 9 A interrupção também é a melhor opção nas gestações que não atingiram 24 semanas. Acerca das gravidezes entre semanas não há consenso quanto à conduta ideal quando as condições maternas são estáveis e a vitalidade fetal não está afetada. Alguns autores recomendam que sejam administrados corticóides para acelerar a maturidade pulmonar fetal e que o parto ocorra em horas, enquanto outros defendem que seja estabelecida conduta expectante FEMINA Fevereiro 2008 vol 36 nº Femina_Fevereiro.indb 113 8/5/08 9:40:48 AM

4 até que estejam completadas 34 semanas de gestação ou haja indicação de interrupção pela deterioração do quadro da mãe e/ ou do concepto (Figura 1). Contudo, ainda há poucas evidências que recomendem a conduta expectante na síndrome HELLP, não devendo essa prática ser realizada rotineiramente. SÍNDROME HELLP CONDUTA - Sulfato de magnésio - Anti-hipertensivos se PA 160 x 105mmHg - Considerar transferência para unidade terciária - Idade gestacional < 24 semanas - Idade gestacional 34 semanas - Sofrimento fetal agudo - Complicações maternas Eclâmpsia CIVD Insuficiência renal DPP Hematoma hepático Distúrbios respiratórios SIM PARTO NÃO REALIZAR CORTICOTERAPIA Figura 1 - Algoritmo para conduta na Síndrome HELLP* *Adaptado de Sibai B. Obstet & Gynecol 2004; 103: A utilização dos corticóides Não há dúvida de que a terapia com corticóides antes de 34 semanas de gestação reduz a morbidade e mortalidade neonatal. A administração de betametasona 12 mg (a cada 24 horas, duas doses) via intramuscular tem sido o esquema preconizado para atingir a maturidade pulmonar. Recentemente, tem-se aventado que a utilização de altas doses de corticóides na síndrome HELLP melhora o desfecho materno. Essa hipótese fundamenta-se na possibilidade da síndrome HELLP ser uma forma SIRS-like da préeclampsia. 3 Diversos estudos têm demonstrado que há melhora substancial da plaquetopenia e queda das enzimas hepáticas e do LDH com o uso de dexametasona, porém há limitada evidência de que essa prática reduza a morbidade da mãe. 4 Na Universidade do Mississipi, foi verificada importante redução da morbidade (menos necessidade de anti-hipertensivos e transfusões, recuperação mais rápida no pós-parto, etc.) em mulheres com síndrome HELLP na última década, quando a administração de altas doses de corticóide tornou-se rotineira. 3 Nesta instituição, utiliza-se a classificação em três grupos, de acordo com o nadir plaquetário, para traçar a conduta (Figura 2). As pacientes das classes 1 e 2 recebem dexametasona 10 mg intravenosa a cada 12 horas antes do parto, que se dará em horas. Mesmo as gestantes com mais de 34 semanas de gestação aguardarão 6-12 horas, para que haja benefício materno na utilização dos corticóides. No puerpério, são administradas duas doses de dexametasona 10 mg (12 horas de intervalo), as quais se seguem mais duas doses de dexametasona 5 mg nas 24 horas seguintes. Já as gestantes incluídas na classe 3 ou com HELLP parcial são avaliadas quanto à presença de sinais e sintomas (coagulopatia, hipertensão grave, dor epigástrica, eclampsia, etc.) que denotem a necessidade SÍNDROME HELLP CLASSES 1 e 2 CLASSES 3 PARCIAL ANTEPARTO PÓS-PARTO COMPLICADA NÃO-COMPLICADA Acompanhar parâmetros clínicos e laboratoriais Dexametasona 10mg IV 12/12h PARTO Dexametasona 10mg IV 12 x 12h + Dexametasona 5mg IV 12/12h Figura 2 - Algoritmo para utilização dos corticóides na síndrome HELLP* *Adaptado de Martin et al.. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: FEMINA Fevereiro 2008 vol 36 nº 2 Femina_Fevereiro.indb 114 8/5/08 9:40:48 AM

5 de tratamento imediato. Caso haja evidência de quadro clínico grave, as pacientes são abordadas da mesma forma que aquelas das classes 1 e 2, caso contrário, o seguimento é expectante. 3 Conduta preconizada O Brien e Barton 4 propõem seis passos fundamentais na condução dos casos de síndrome HELLP: 1 Identificação: realizar os exames laboratoriais necessários e considerar os diagnósticos diferenciais. 2 Estabilização: obter um acesso venoso; administrar sulfato de magnésio e anti-hipertensivos; considerar uso de corticóides em altas doses; manter controle de diurese, freqüência respiratória e reflexos profundos; transfundir em caso de anemia, trombocitopenia grave (< /mm 3 ) ou coagulopatia; discutir caso com anestesista; solicitar exame de imagem hepática, se necessário. 3 - Avaliação fetal: realizar ultra-sonografia, doppler de artéria umbilical e cardiotocografia. 4 Transporte/latência: transferir a paciente para centro terciário em caso de estabilidade do quadro materno e fetal; aguardar horas, dependendo da condição da mãe e do concepto. 5 Parto: cesariana em caso de CIR com alteração do doppler de artéria umbilical; considerar parto vaginal, se houver condição de indução do parto e feto com boa vitabilidade, especialmente após 32 semanas. 6 Manutenção/resolução: avaliação laboratorial a cada 6-24 horas, dependendo da gravidade do quadro, para avaliar manutenção ou resolução do quadro; suspender sulfato de magnésio 24 horas após o parto se estiver havendo melhora; manter uso de anti-hipertensivos e corticóide, caso necessário. Não há na síndrome HELLP indicação de interrupção imediata. Deve-se, antes, estabilizar o quadro toxêmico e realizar hemotransfusão caso haja indicação. Como em qualquer caso de toxemia grave, as gestantes com síndrome HELLP deverão receber a profilaxia com sulfato de magnésio. Entre nós, é popular o esquema de Zuspan em que a dose de ataque é de 4 g e a manutenção se faz com 1-2 g /h, por via intravenosa, que deve ser mantida por 24 horas no pósparto. Não menos importante é a utilização de anti-hipertensivos para manter a pressão arterial abaixo de 160 X 105mmHg, o que pode ser conseguido com 5 mg de hidralazina a cada minutos até a dose máxima de 20 mg por hora. 9 As drogas de segunda linha incluem o labetalol e a nifedipina. Todas as pacientes com trombocitopenia /mm 3 ou que apresentarem sangramento nos sítios de punção venosa deverão receber concentrados de plaquetas (seis a 10 unidades) antes do parto. Quando houver anemia grave ou coagulopatia, a transfusão de concentrados de hemácias e/ou plasma fresco também está indicada. 4 O parto em mulheres com síndrome HELLP é sujeito a inúmeras complicações: hemorragia pós-parto, infecção, hematoma vaginal e de parede abdominal. 4 A decisão acerca da via de parto dependerá das condições do colo uterino, da idade gestacional e da vitalidade fetal. Sibai (2004) recomenda a cesariana para todas as gestantes que não estejam em trabalho de parto, com índice de Bishop < 5 e idade gestacional < 30 semanas. Também se recomenda a via alta para os fetos com CIR em que a idade gestacional < 32 semanas e o colo seja desfavorável. De forma geral, as gestantes com mais de 30 semanas são candidatas ao parto vaginal, independentemente das condições do colo uterino. 3 Em caso de parto transpélvico, o bloqueio do nervo pudendo está contra-indicado, pelo risco de sangramento e hematoma, podendo-se fazer uso de infiltrações com anestésicos locais. 9 A anestesia epidural também deve ser evitada, principalmente quando há plaquetopenia < /mm 3. Na cesariana, a anestesia geral é a regra. No entanto, a utilização de altas de corticóides tem permitido, por vezes, a realização da anestesia (e analgesia) regional, uma vez que promove incremento significativo da contagem de plaquetas (> /mm 3 ). Prognóstico futuro A imensa maioria das pacientes acometidas pela síndrome HELLP recupera-se sem seqüelas. Até a presente data não foi relatado caso de dano hepático permanente. E mesmo entre aquelas que apresentaram insuficiência renal, praticamente todas recuperam a função do órgão. A taxa de recorrência da síndrome HELLP varia de 2-19%, dependendo da população estudada, da idade gestacional de aparecimento e da presença de vasculopatia concomitante. Contudo, ao menos 20% dessas mulheres apresentarão alguma forma de hipertensão gestacional em gravidez futura. 3 É indispensável informar às pacientes que elas estão sujeitas a mais alto risco de desfechos desfavoráveis (parto pretermo, crescimento intra-uterino restrito, descolamento de placenta e óbito fetal) em gestações subseqüentes. 4 Considerações finais A síndrome HELLP está associada a grande morbidade materna e perinatal e representa um grande desafio aos obstetras em todo o mundo. É de fundamental importância o seu reconhecimento precoce, em face da rápida deterioração do quadro laboratorial. FEMINA Fevereiro 2008 vol 36 nº Femina_Fevereiro.indb 115 8/5/08 9:40:48 AM

6 Gestantes apresentando dor epigástrica ou no quadrante superior associada a náuseas e/ou vômitos merecem investigação laboratorial para detecção da síndrome HELLP, assim como mulheres com sintomas similares a uma síndrome viral e suspeição de toxemia. Os critérios laboratoriais utilizados para o diagnóstico ainda são alvo de intensa polêmica, ainda que haja uniformidade nos testes adotados. Os critérios adotados na classificação do Tennessee certamente são mais difundidos e aceitos no mundo. Uma vez realizado o diagnóstico, deve-se traçar a melhor conduta frente a cada caso. A profilaxia da eclampsia com sulfato de magnésio e o controle da pressão arterial são obrigatórios. Em gestações que não alcançaram 24 semanas e que ultrapassaram 34 semanas, o parto, após estabilização do quadro materno, é o tratamento de eleição. Nas gravidezes entre semanas, poderá ser adotada conduta expectante para realização de corticoterapia, desde que não haja comprometimento da vitalidade fetal e presença de complicações maternas. O parto transpélvico deve ser considerado para todas as mulheres com mais de 30 semanas de gestação, independentemente das condições do colo uterino. Recentemente, têm-se utilizado altas doses de corticóides na síndrome HELLP para melhora do quadro laboratorial materno, porém há limitada evidência de que essa prática reduza a morbidade da mãe. Leituras suplementares Pritchard JA, Weisman R Jr, Ratnoff OD, Vosburgh GJ. Intravascular hemolysis, thrombocytopenia and other hematologic abnormalities associated with severe toxemia of pregnancy. N Engl J Med. 1954; 250: Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1982; 142: Martin JN Jr, Rose CH, Briery CM. Understanding and managing HELLP syndrome: The integral role of aggressive glucocorticoids for mother and child. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: O Brien JM, Barton JR. Controversies with the Diagnosis and Management of HELLP Syndrome. Clin Obst Gynecol. 2005; 48: ACOG Practice Bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. 2002; 99: Isler CM, Rinehart BK, Terrone DA, Martin RW, Magann EE, Martin JN, Jr. Maternal mortality associated with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181: Baxter JK, Weinstein L. Hellp Syndrome: the state of art. Obstet Surv. 2004; 59: Osmanagaoglu MA, Erdogan I, Zengin U, Bozkaya H. Comparison between HELLP syndrome, chronic hypertension, and superimposed preclampsia on chronic hypertension without HELLP syndrome. J Perinat Méd. 2004; 32: Sibai B. Diagnosis, controversies, and management of Syndrome of Hemolysis, elevated Liver Enzymes, and Low Platelet Count. Obstet Gynecol. 2004, 103: Martin JN Jr, Rinehart BK, May WL, Magann EF, Terrone DA, Blake PG. The spectrum of severe preeclampsia: Comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes levels, and low platelet count) syndrome classification. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: Porto Velho - RO 26 a 28 de junho de 2008 I Congresso Rondoniense de Ginecologia e Obstetrícia Local: Porto Velho - RO Realização: ASSOGIRO Tel.: 55(69) Fax: 55(69) assogiro@ibest.com.br 116 FEMINA Fevereiro 2008 vol 36 nº 2 Femina_Fevereiro.indb 116 8/5/08 9:40:49 AM