Atualização em DAEM TRT em

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1 ATUALIZAÇÃO Atualização em DAEM TRT em Pacientes com PSA Elevado, CA de Próstata e Apneia do Sono Daniel de Freitas G. Soares Aluno do Curso de Mestrado em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre UFCSPA Assistente do Programa de Residência Médica em Urologia UFCSPA Preceptor do ambulatório de Andrologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre RS TiSBU Luiza Ramos Rhoden Acadêmica de Medicina da Universidade Católica de Pelotas RS Ernani Luis Rhoden Professor Livre-docente de Urologia UFCSPA Pós-Doutorado em Urologia/Andrologia na Harvard University, Boston, Estados Unidos CAPES Médico do Corpo Clínico do Hospital Moinhos de Vento e Irmandade Santa Casa de Misericórdia - PA RS Introdução O hipogonadismo é uma condição clínica na qual níveis subnormais de testosterona (T) estão associados a sinais e sintomas específicos, que incluem diminuição da libido, disfunção erétil, diminuição da sensação de bem estar, redução da massa muscular e óssea, alterações do humor e anemia (tabela 1) 1. Essa condição está intimamente relacionada ao envelhecimento masculino, tendo-se convencionado chamar o fenômeno de DAEM deficiência androgênica do envelhecimento masculino. Mais de 95% da testosterona circulante é produzida nas células de Leydig testiculares. Diariamente, um total de 7mg de testosterona é secretado pelos testículos do homem adulto. Cerca de 1 a 2 % dessa testosterona circula livremente pelo plasma, enquanto 98 a 99% do restante desse andrógeno estão ligados ou à albumina (40-50%), ou à SHBG (sex hormone-binding globulin) (50-60%). A testosterona se liga à SHBG com alta afinidade, razão pela qual apenas a testosterona livre e a ligada à albumina estão disponíveis para ação biológica (testosterona biodisponível, ou BAT bioavailable testosterone) 2,3. Estima-se que a diminuição da testosterona total seja da magnitude de 1 a 2% ao ano a partir da terceira década de vida. Aos 40 anos de idade, essa condição afeta aproximadamente 10% dos homens, aumentando para 50% aos 70 anos (utilizando-se como referência uma testosterona total inferior a 325 ng/dl como critério laboratorial na sua definição) 3. 4 UROLOGIA ESSENCIAL V.4 N.1 JAN JUN 2014

2 Com o envelhecimento, há diminuição do numero de células de Leydig (falência primária), da amplitude dos pulsos de GnRH (hormônio liberador de ganadotropina ) e aumento da proteína de transporte de hormônios sexuais (SHBG), resultando na diminuição da testosterona total e da testosterona livre e biodisponível. Além disso, comorbidades e medicações podem acentuar esse declínio 3,4. Embora os benefícios da terapia de reposição de testosterona (TRT) sejam inequívocos em relação ao restabelecimento dos níveis de testosterona sérica e à melhora dos sinais e sintomas clínicos de hipogonadismo, há um receio histórico de seus potenciais efeitos adversos 3. TABELA 1 Síndrome clínica de DAEM Reconhecimento simples da diminuição do desejo sexual e qualidade da função erétil, particularmente das ereções noturnas; alterações do humor com diminuição concomitante da atividade intelectual; desorientação espacial; fadiga, depressão e irritabilidade; distúrbios do sono; diminuição da massa magra com diminuição associada do volume e força muscular; aumento da gordura corporal; diminuição dos pelos corporais e alterações na pele; diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia e osteoporose. Dada a nítida relação do hipogonadismo com o envelhecimento, é frequente a concomitância com doenças igualmente prevalentes em idosos, como hiperplasia e câncer de próstata, distúrbios do sono e doenças cardiovasculares. No entanto, o estabelecimento de relações causais é difícil, e os dados da literatura são, muitas vezes, contradi- tórios. O objetivo deste artigo é, portanto, sumarizar as principais evidências disponíveis acerca da associação entre DAEM e essas condições clínicas, bem como o impacto da TRT em situações ainda controversas. Limites séricos de testosterona (T) para diagnóstico Embora se entenda que a T biodisponível ou a T livre (TL) possam refletir o cenário clínico de forma mais fidedigna, nenhum ensaio clínico até o momento foi capaz de definir que método de medida de T melhor define o homem hipogonádico ou sua probabilidade de responder ao tratamento. Convencionou-se, então, utilizar a testosterona total (TT) sérica como teste diagnóstico, por ser este mais acessível, reprodutível e apresentar menor custo. Diretrizes da Sociedade Americana de Endocrinologia recomendam que a investigação de DAEM deva incluir dosagem de TT como exame inicial. Na presença de valores limítrofes, uma nova medida pode ser acompanhada da TL ou da T biodisponível na sua forma calculada 3. Os valores normais de TT estabelecidos em diretrizes clínicas, no entanto, variam, sendo que a maioria dos especialistas estima um valor acima de 300 ng/dl como normal. Embora a unidade padronizada pelo Sistema Internacional de Unidades (SIU) seja nmol/l, os valores de testosterona são expressos em ng/dl na maioria dos estudos e na quase totalidade dos laboratórios brasileiros. Caso haja necessidade de convertê-los para nmol/l, basta multiplicar o valor total em ng/dl pelo fator numérico de 0,0347 6,7. A abordagem proposta por Morales e Lunenfeld em 2002 sugere que seja adotado um limite mínimo de 346ng/dL (12 nmol/l) de testosterona total, porém enfatizando que a definição bioquímica é menos relevante do que a clínica, e concluindo que todo homem que apresente características clínicas de hipogonadismo associadas à evidência V.4 N.1 JAN JUN 2014 UROLOGIA ESSENCIAL 5

3 ATUALIZAÇÃO ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN bioquímica de diminuição da produção de testosterona pode se beneficiar da suplementação com esse hormônio, excetuando-se os casos que apresentem contraindicações 8. A Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) acompanha, no contexto global, as recomendações das principais Sociedades Internacionais, destacando que DAEM é uma síndrome fundamentalmente clínica, não dependente de valores bioquímicos rígidos. Alguns autores citam a seguinte regra: homens com dosagem de TT < 300 ng/ml são hipogonádicos. Aqueles com dosagem > 400 ng/ml dificilmente o são e os indivíduos com dosagem entre ng/ml devem ser avaliados com base na apresentação clínica. O emprego de outros parâmetros hormonais, como níveis de gonadotrofinas ou estradiol, por exemplo, é raramente útil para a tomada de decisões do ponto de vista e prática clínica, excetuando-se a prolactina sérica, que deve ser incluída na avaliação hormonal do homem hipogonádico, tendo em vista a possibilidade de diagnósticos de prolactinomas, especialmente quando seus valores estiverem acima de 2 vezes o limite superior da normalidade para este hormônio 6,8-10. TRT em homens com antígeno prostático específico (PSA) elevado Níveis séricos endógenos de testosterona parecem exercer efeitos limitados sobre as células prostáticas. Diversos estudos sugerem que a testosterona estimula o crescimento do câncer de próstata (CaP) apenas em níveis muito baixos, próximos aos de castração, e que variações na concentração de testosterona endógena dentro dos limites fisiológicos ou mesmo em níveis supra fisiológicos não parecem influenciar os níveis de PSA. Esse efeito limitado seria decorrente da saturação dos receptores androgênicos das células prostáticas 11. Em metanálise publicada em 2010, que incluiu 51 ensaios clínicos randomizados e avaliou mortalidade, eventos cardiovasculares, eventos prostáticos e eritrocitose em pacientes submetidos a TRT, nenhuma diferença significativa foi observada em relação à incidência de CaP, necessidade de biópsia de próstata, aumento no PSA ou alteração nos sintomas relacionados ao trato urinário inferior quando comparados grupo intervenção e grupo controle 12. O elegante estudo denominado Massachusetts Male Aging Study (MMAS), que avaliou homens, não encontrou correlação entre níveis de PSA e de testosterona séricos 13. Estudos que analisaram concentrações suprafisiológicas de testosterona através da sua administração exógena também não identificaram elevações significativas, seja no nível de PSA, seja no volume prostático Estudo publicado em 2004, no NEJM, por Rhoden e Morgentaler, concluiu que a taxa de detecção de CaP em pacientes submetidos a TRT não foi maior do que a da população geral 14. Mais recentemente, uma revisão sistemática, com critérios de inclusão consideravelmente rígidos, selecionou 11 estudos controlados por placebo envolvendo homens em TRT, demonstrando que apenas 7 (1.3%) de 543 homens no grupo tratado desenvolveram câncer de próstata, enquanto que no grupo controle esse evento ocorreu em 5 (1.5%) de 333 homens. Essas taxas são baixas, tendo em vista que os indivíduos foram acompanhados de forma continuada e muito mais detalhada do que a prática habitual em homens incluídos em programas de rastreamento para diagnóstico precoce de câncer de próstata 15. Esses resultados demonstram, de maneira convincente, que variações da testosterona sérica em níveis fisiológicos ou acima destes não parecem ter influência sobre a próstata, reforçando a capacidade finita dos receptores androgênicos de se ligarem à testosterona. Abaixo de algum valor sérico de testosterona, designado como ponto de saturação, há uma escassez relativa de testosterona ou di-hidrotestosterona (DHT), quando, então, a concentração de androgênios se torna fator limitante à proliferação tecidual prostática, seja esta maligna ou benigna. Acima deste ponto, portanto, a concentração sérica de testosterona tem mínimo, ou nenhum efeito sobre a próstata 11,14,16,17. A concomitância de DAEM e PSA elevado é frequentemente encontrada na prática clínica urológica, colocando médico e paciente frente ao 6 UROLOGIA ESSENCIAL V.4 N.1 JAN JUN 2014

4 ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN ATUALIZAÇÃO dilema de como conduzir essa situação. As indicações clínicas de TRT são inequívocas, desde que respeitadas as contraindicações (tabela 2) 14. Neoplasia de próstata biologicamente ativa ainda representa uma contraindicação e a sua sus- TABELA 2 ABSOLUTAS Neoplasia de próstata não tratada com intenção curativa Câncer de mama em homens Prolactinomas Contraindicações para TRT RELATIVAS* Síndrome da apneia obstrutiva do sono Sintomas miccionais severos Eritrocitose ou poliglobulia *Pacientes com contraindicações relativas podem ser incluídos em programas de TRT, desde que a condição subjacente tenha sido controlada. peição (por alterações no exame digital da glândula prostática e/ou por alterações nos valores do PSA) remete, portanto, à necessidade de biópsia de próstata. Caso o paciente tenha, então, CaP diagnosticado, o tratamento da neoplasia deve ser priorizado. Por outro lado, diante de biópsia de próstata considerada benigna (tecido prostático normal, HPB ou prostatite), os indivíduos com níveis subnormais de testosterona e quadro clínico compatível com hipogonadismo permanecem candidatos a TRT, mesmo que apresentem níveis elevados de PSA (figura 1). A monitorização deste seleto grupo inclui o rigoroso controle habitualmente empregado, com atenção especial à variação dos valores de PSA (tabela 3), sendo aceita uma elevação de aproximadamente 20% dos níveis basais após o restabelecimento da testosterona total sérica. Na presença de elevações acima desses referenciais, uma segunda biópsia deve ser considerada 14. Frente ao achado histopatológico de ASAP (proliferação de ácinos atípicos), neoplasia deve ser afastada através de novo exame, com intervalo de 3 a 6 meses, ficando a TRT suspensa até então. Outro diagnóstico não raramente encontrado é o PIN (neoplasia intraepitelial). Nesta situação, há apenas um trabalho disponível na literatura, no qual a TRT por 12 meses não se associou ao aumento dos diagnósticos de CaP entre indivíduos com PIN, quando comparados a controles 14,18 (figura 1). TRT em homens tratados para Ca de próstata (CaP) A influência dos níveis séricos endógenos de testosterona sobre o risco de recidiva bioquímica de CaP tem sido abordada por um número crescente de trabalhos. Embora o número de pacientes nesses estudos seja singelo e nenhum deles forneça evidências de nível 1, suas contribuições para a compreensão dos fenômenos que envolvem testosterona e CaP foram extremamente relevantes A primeira publicação neste contexto foi realizada por Kaufman e Graydon, em 2004, que reportaram uma série de 7 pacientes submetidos a TRT após prostatectomia radical (PR). Todos FIGURA 1 TRT em paciente com DAEM e indicação de biópsia de próstata. NÃO TRT DAEM Contraindicações a TRT? Tratar Cap Re-biópsia 3-6m SIM PSA e/ou TR alterado? Biópsia de próstata Benigna Cap ASAP PIN TRT SUSPENSA V.4 N.1 JAN JUN 2014 UROLOGIA ESSENCIAL 7

5 ATUALIZAÇÃO ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN TABELA 3 TEMPO DE TRATAMENTO Pré-tratamento Recomendação de monitorização do paciente em TRT 14 AVALIAÇÃO INDICADA TT, Ht/Hb, PSA total, perfil lipídico. Exame digital da próstata. Registrar sintomas miccionais. Considerar densitometria óssea. 2-3 meses Acessar alívio dos sintomas e EAs. Considerar ajuste de dose. 3/3 meses no primeiro ano Acessar alívio dos sintomas e EAs. Anualmente após o primeiro ano TT, Ht/Hb, PSA total. Questionar padrão de sono e SAOS. Avaliar sintomas miccionais. Acessar alívio dos sintomas e EAs. TT, Ht/Hb, PSA total, perfil lipídico. Questionar padrão de sono e SAOS. Avaliar sintomas miccionais. Exame digital da próstata. Considerar densitometria óssea. Ht: hematócrito, Hb: hemoglobina, TT: testosterona total, EAs: efeitos adversos apresentavam neoplasias de prognóstico favorável e, após 1 a 12 anos de seguimento, nenhum caso de recidiva foi observado 19. Semelhantemente, estudo conduzido por Agarwal e Oefelein incluiu 10 homens hipogonádicos previamente submetidos a PR e sem sinais de recidiva bioquímica. A maioria dos pacientes apresentava CaP com prognóstico favorável, mas um homem com escore de Gleason 8 foi incluído. A duração média da TRT foi de 19 meses e nenhum caso de recidiva bioquímica foi observado no período de seguimento, apesar dos níveis séricos de TT terem aumentado de forma sustentada, de uma média de 197 (95% IC: 145 a 248) para 591 ng/dl (95% IC: 469 a 713) 20. Em 2009, Khera e colaboradores também publicaram estudo retrospectivo sobre TRT após PR. Cinquenta e sete pacientes com valores indetectáveis de PSA e margens cirúrgicas negativas receberam TRT por um tempo médio de 36 meses. Os valores médios da testosterona aumen- taram de 255 ng/dl para 459 ng/dl após a TRT (p < 0,001). Não houve aumento nos níveis de PSA após o início da TRT e, dessa forma, não houve diagnóstico de recorrência bioquímica, permitindo aos autores concluir que a TRT se mostrou segura em pacientes selecionados tratados para CaP 21. Talvez a mais importante contribuição da literatura neste contexto seja o trabalho de Shabsigh, no qual o autor avaliou a recorrência bioquímica em 111 homens hipogonádicos, previamente submetidos a tratamento para câncer de próstata, tanto por radioterapia (RT) quanto por PR, randomizados para receber TRT ou placebo. Recorrência bioquímica ocorreu em apenas 2 (1.8%) indivíduos em TRT, número muito inferior ao que é observado na maioria das séries de prostatectomia radical. Entretanto, deve-se levar em consideração que esta população é selecionada, certamente distinta da maioria das séries que avaliam a recorrência bioquímica em homens submetidos a tratamento com intenção curativa para CaP 15. Os efeitos da suplementação androgênica em pacientes tratados por métodos não cirúrgicos (radioterapia e braquiterapia) parecem ainda mais complexos. Vários aspectos concorrem para essa observação, entre os quais: (1) a glândula não é totalmente removida, (2) tecido prostático eventualmente viável pode permanecer biologicamente responsivo à ação androgênica e (3) o tempo após o tratamento e os níveis séricos de PSA que assegurem controle bioquímico da neoplasia são imprecisos. Nesses casos, além da disfunção do eixo hipotálamo-pituitário-gonadal inerente da população idosa, também a supressão medicamentosa da função gonadal (quando prescrita associação de antiandrogênicos) e o dano testicular direto causado pela radiação ioni- 8 UROLOGIA ESSENCIAL V.4 N.1 JAN JUN 2014

6 ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN ATUALIZAÇÃO zante contribuem para a incidência considerável do hipogonadismo. Até o momento, há poucos estudos com seguimento suficientemente longo para avaliar recidiva de CaP nesse contexto. Podem-se destacar três séries de pacientes submetidos a radioterapia 22,27,28 e duas de pacientes submetidos a braquiterapia 29. Em conjunto, somam 52 homens hipogonádicos, dos quais apenas 1 (1,9%) apresentou recorrência bioquímica após a TRT. O primeiro relato de TRT após braquiterapia foi feito por Sarosdy em 2007, que compreende uma série de 31 homens com níveis séricos de testosterona variando de 30 a 255 ng/dl e sintomas compatíveis com hipogonadismo. A reposição androgênica foi iniciada pelo menos seis meses após a braquiterapia. Nenhum paciente interrompeu a TRT em função de recorrência bioquímica ou progressão clínica, permitindo aos autores concluírem que a TRT pode ser utilizada, com acompanhamento rigoroso, em homens hipogonádicos que realizaram braquiterapia como forma de tratamento do CaP localizado 29. TRT em homens com CaP não tratado A suplementação de testosterona em homem com CaP não tratado é tópico de controvérsia ímpar. As informações existentes na literatura, nesse contexto, são, evidentemente, limitadas, porém tendem a aumentar na medida em que as séries de observação vigilante para CaP também aumentam. A primeira publicação de que se tem notícia sobre reposição hormonal em homens com CaP incluídos em protocolos de observação vigilante data de abril de Neste estudo, Morgentaler e colaboradores acompanharam 13 pacientes com sintomas de DAEM que receberam TRT por, pelo menos, 12 meses após o diagnóstico de CaP. A duração média da TRT foi de 3,1 anos. TT, T livre, FSH e LH variaram significativamente com a TRT, ao passo que PSA e volume prostático não se alteraram. Todos os pacientes foram submetidos a, pelo menos, uma biópsia de próstata de seguimento. O único paciente com indício de progressão apresentou variação de escore de Gleason de 6 para 7 (3+4), mas continuou em vigilância ativa, tendo demonstrado Gleason 6 em duas biópsias subsequentes. Logo, não houve casos de progressão definitiva da neoplasia durante a TRT. Todos os pacientes apresentaram melhora significativa na libido, performance sexual, humor e energia 30. Embora esses dados sejam extremamente interessantes, não são, evidentemente, conclusivos, tratando-se de análise de série de casos. Entretanto, nos remetem à história natural do CaP e emergem indícios sobre as diferenças biológicas entre as neoplasias histológicas latentes e as clinicamente relevantes, bem como sua relação com os níveis de testosterona. Nesse contexto, reforça-se o modelo da saturação dos receptores androgênicos prostáticos, que merece ser mais profundamente explorado. Testosterona e sono A exposição regular à luz artificial e à disponibilidade de atividades laborais e sociais a qualquer hora do dia, associadas às pressões econômicas da atualidade resultam em menor disponibilidade de tempo para dormir, o que origina a maior parte dos distúrbios do sono. Estima-se que privação crônica de sono acometa aproximadamente 45% dos adultos em sociedades industrializadas 31. A média de tempo de sono reduziu de 8,9 horas na década de 1960 para 6,9 horas nos anos Até recentemente, o período de sono era considerado primariamente importante para restabelecer a função cerebral, sobrecarregada ao longo do dia. Entretanto, atualmente, há evidências contundentes da importância do sono na modulação de funções endócrinas e metabólicas, na regulação do sistema imune e de atividades cardiovasculares. O sono noturno é particularmente caracterizado por um padrão específico de secreção hormonal 33. Um padrão circadiano de liberação de testosterona em humanos já pode ser identificado desde os 5 anos de idade. Homens adultos costumam apresentar picos de testosterona no momento em V.4 N.1 JAN JUN 2014 UROLOGIA ESSENCIAL 9

7 ATUALIZAÇÃO ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN que acordam, com diminuição gradual ao longo do dia. Curiosamente, estudos com coletas seriadas identificaram associação entre picos noturnos de testosterona e períodos de sono REM (rapid eye movement). Isso explica porque as concentrações basais desse hormônio costumam ser mais elevadas nas últimas horas do período de sono, quando a quantidade acumulada de sono REM é máxima 33,34. Embora a relação entre ereções noturnas e sono REM não seja ainda completamente elucidada, estudos de polissonografia com monitoramento da tumescência peniana demonstram que essas ereções ocorrem apenas durante essa fase do sono (figura 2) 35. Uma das primeiras hipóteses para explicar essa relação foi proposta por Bancroft em 2005, que sugeriu que neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus fossem inibitórios para as ereções, e que a cessação de suas descargas, que ocorrem durante o sono REM, pudessem induzir tumescência peniana através de ações excitatórias mediadas por testosterona 36. Paradoxalmente, a secreção do hormônio luteinizante (LH), principal estimulante hipofisário à esteroidogênese testicular, não guarda qualquer relação com as fases do sono. Tanto LH quanto o folículo estimulante (FSH) mantém seus níveis séricos constantes durante toda a noite, enquanto a prolactina e a melatonina elevam seus níveis similarmente aos da testosterona. No entanto não é possível, até o momento, identificar o estimulante testicular responsável por esse padrão de secreção 37. Por outro lado, diversos estudos demonstraram que os distúrbios do sono causam redução na concentração de androgênios circulantes em homens saudáveis. Estudo realizado por Singer e colaboradores, que incluiu jovens médicos submetidos a períodos regulares de privação de sono, confirmam esses achados. O clássico estudo de Opstad, que submeteu militares do sexo masculino a dosagem de níveis de androgênio antes e depois de operações envolvendo estresse físico e privação de sono prolongados, também observou a queda nos níveis de testosterona, FIGURA 2 Tumescência peniana durante os diferentes estágios do sono. Ereções noturnas ocorrem apenas durante os períodos de sono REM (colunas cinzas). In: Soares DFG, Rhoden EL. A 35-year-old-men presenting sleep-related painful erections: a case report and review of literature. Advances in Sexual Medicine 2014;4: Sleep stages mm REM slepp ( - ) Penile tumescence Sleep time, hours 10 UROLOGIA ESSENCIAL V.4 N.1 JAN JUN 2014

8 ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN ATUALIZAÇÃO androstenediona, diidroepiandrosterona (DHEA) e 17 α-hidroxiprogesterona, na impressionante ordem de 70 a 90%, sugerindo impacto tanto na secreção hormonal testicular quanto adrenal 38,39. Além disso, o próprio processo de envelhecimento comumente afeta a arquitetura do sono, que se torna cada vez mais fragmentado por episódios de agitação e despertar, levando a uma dificuldade na manutenção do mesmo e tornando-o mais curto 33. A privação de sono, ou simplesmente a sua interrupção, é capaz, portanto, de reduzir significativamente a produção noturna de testosterona, contribuindo para o surgimento de níveis hipogonádicos. Pode-se concluir, então, que a preservação da arquitetura do sono contribui para a homeostase dos hormônios sexuais e seu restabelecimento deve, por isso, fazer parte da terapêutica das disfunções sexuais e do hipogonadismo relacionado ao envelhecimento TRT e apneia do sono A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) é uma patologia da via aérea superior, com sintomas de intensidade variável, que acomete 5 a 7% da população adulta masculina. Embora aparentemente inofensiva, tem sido associada a um número crescente de comorbidades, como cardiopatia isquêmica e disfunção erétil, e a predominância em homens sugere que hormônios sexuais estejam envolvidos na sua patogenia. Diversos estudos sugerem, ainda, que a SAOS em homens está associada à diminuição da produção androgênica Como vimos, a fragmentação e a diminuição do tempo de sono são capazes de inibir a secreção pulsátil de testosterona e, consequentemente, diminuir seus níveis séricos. Fatores como idade, índice de massa corpórea (IMC) e nível de hipóxia durante apneia, provavelmente, exercem ação sinérgica e magnificam esse efeito 42. Uma série de mecanismos foram propostos para explicar a relação entre testosterona e SAOS, e uma análise criteriosa dos dados publicados permite concluir que a testosterona, em níveis tanto hipogonádicos quanto suprafisiológicos, podem aumentar a sua incidência e diminuir o tempo total de sono e a proporção de sono REM. Em 1994, Cistulli demonstrou que níveis suprafisiológicos de testosterona estavam associados a uma maior incidência de colapso da via aérea superior durante o sono, provavelmente devido ao seu efeito anabólico nos tecidos da oro e nasofaringe 43, enquanto Liu reportou redução no tempo total de sono após elevação da testosterona 41. É preciso salientar, contudo, que o objetivo a TRT em pacientes com DAEM é restabelecer níveis eugonadais de testosterona sérica, e não expor os tecidos a níveis suprafisiológicos de androgênio 14. Formulações que reproduzem a secreção diária de testosterona, como as tópicas diárias ou as intramusculares de liberação lenta, devem ser preferidas em relação às que produzem picos suprafisiológicos para pacientes com DAEM e distúrbios do sono pré-estabelecidos ou com fatores de risco importantes para desenvolvê- -los (IMC elevado, obstrução nasal, micrognatia, macroglossia, tabagismo, consumo frequente de álcool e de benzodiazepínicos). Na suspeita de SAOS, a polissonografia está indicada para confirmação diagnóstica, e referência para especialista em distúrbios do sono e vias aéreas é fortemente recomendada para acompanhamento e tratamento complementar 33. Considerações finais Apesar do número crescente de publicações demonstrando a sua segurança, a reposição androgênica ainda é cercada de controvérsias. Os estudos que envolvem CaP e testosterona têm limitações óbvias, entre as quais o pequeno número de pacientes, a inclusão de homens com doença localizada, de baixo volume e baixo a moderado grau histológico, o que certamente limita a validação dos dados para a totalidades dos pacientes tratados por neoplasia de CaP. Além disso, impedimentos éticos dificultam a busca de evidências que esclareçam de forma definitiva o efeito da TRT no paciente com CaP localmente avançado ou metastático. V.4 N.1 JAN JUN 2014 UROLOGIA ESSENCIAL 11

9 ATUALIZAÇÃO ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN Embora faltem estudos especificamente delineados para avaliar a associação da TRT com distúrbios do sono, as evidências atuais sugerem que o simples restabelecimento de níveis normais de testosterona seja benéfico para a arquitetura do sono e não esteja associado a aumento no risco de desenvolvimento de SAOS. A seleção do paciente com DAEM candidato a TRT deve ser, portanto, criteriosa, com especial atenção às suas contraindicações e sempre fazendo-se pesar os riscos, de forma a compartilhar com o paciente a decisão pelo tratamento. O seguimento deve ser igualmente rigoroso, com avaliação frequente da eficácia no controle dos sintomas e da presença de efeitos adversos. TABELA 4 Evidências atuais para TRT empacientes com DAEM EVIDÊNCIA NE GR O risco de um homem desenvolver CaP não se correlaciona com seus níveis séricos de T. TRT em pacientes selecionados não aumenta o risco de CaP. 1b A Hipogonadismo não é fator protetor para CaP. 3 C Altas concentrações de T não se correlacionam com pior prognóstico do CaP. O restabelecimento de níveis normais de T diminui a incidência de SAOS em homens com DAEM. Baixos níveis de T, bem como níveis suprafisiológicos, estão associados a maior prevalência de distúrbios de sono, incluindo SAOS. Homens com CaP que zeraram o PSA após tratamento com intenção curativa podem ser incluídos em programas de TRT. O monitoramento do paciente em TRT deve ser regular e incluir hemograma, PSA total sérico, exame digital da próstata, pesquisa de sintomas miccionais e de distúrbios do sono. NE: nível de evidência, GR: grau de recomendação 1b A 3 C 4 C 4 C 3 C 4 C REFERÊNCIAS 1. Wu FC, Tajar A, Beynon M, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010 Jul 8;363(2): Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, et al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late- -onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296: Buvat J, Maggi M, Gooren L, Guay A.T, Kaufman J.M, Morgentaler A, Schulman C, Tan H.M, Torres L.O, Yassin A, Zitzmann M, Endocrine Aspects of Male Sexual Dysfunctions. J Sex Med 2010;7: Morgentaler A. Testosterone replacement therapy and prostate cancer. Urol Clin North Am 2007;34: Nieschlag E, Behre HM (eds). Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd edn. Heidelberg: Springer, Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. J Androl 2009; 30: Halmenschlager G, Rhoden EL, Riedner Ch. Calculated free testosterone and radioimmunoassay free testosterone as a predictor of subnormal levels of total testosterone. Int Urol Nephrol 2012 (44): Morales A, Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males Official recommendations of IS- SAM. The Aging Male, 2002; 5: Hipogonadismo Masculino Tardio (Andropausa): Tratamento. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Sociedade Brasileira de Urologia. II Consenso Brasileiro de Disfunção Erétil. Campinas: Cultural; p Morgentaler A and Traish AM: Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the Saturation Model and the limits of androgendependent growth. Eur Urol 2009; 55: Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, et al. Clinical Review 1: Adverse effects of testosterone in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: Mohr BA, Feldman HA, Kalish LA, Longcope C, McKinlay JB. Are serum hormones associated with the risk of prostate cancer? Prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Urology 2001;57: Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004; 350: Shabsigh R et al., Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review. IJIR 2009; 21: UROLOGIA ESSENCIAL V.4 N.1 JAN JUN 2014

10 ATUALIZAÇÃO EM DAEM TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN ATUALIZAÇÃO 16. Rhoden EL, Morgentaler A. Influence of demographic factors and biochemical characteristics on the prostate-specific antigen (PSA) response to testosterone replacement therapy. Int J Impot Res 2006; 18: Rhoden EL, Morgentaler A. Symptomatic Response Rates to Testosterone Therapy and the Likelihood of Completing 12 Months of Therapy in Clinical Practice... J Sex Med 2010; 7: Rhoden EL and Morgentaler A: Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003; 170: Kaufman, J. M., Graydon, R. J.: Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate carcinoma in hypogonadal men. J Urol, 172: 920, Agarwal, P. K., Oefelein, M. G.: Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate carcinoma. J Urol, 173: 533, Khera M, Grober ED, Najari B, Colen JS, Mohamed O, Lamb DJ, Lipshultz LI. Testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. J Sex Med Apr;6(4): Davila HH, Arison CN, Hall MK, et al.: Analysis of the PSA response after testosterone supplementation in patients who previously received management for their localized prostate cancer [abstract]. J Urol 2008, 179(Suppl): Nabulsi O, Tal R, Gotto G, et al.: Outcomes analysis of testosterone supplementation in hypogonadal men following radical prostatectomy. J Urol 2008, 179(Suppl): Sathyamoorthy K, Stein M, Mohammed O, et al.: Testosterone replacement therapy in high risk patients following radical prostatectomy [abstract 1498]. J Urol 2010, 183(Suppl):e Matsushita K, Katz D, Stember D, Nelson C, Mulhall J. Analysis of the safety and efficacy of testosterone supplementation following radical prostatectomy. J Sex Med 2012; 9(suppl 4): Patuszak AW, Pearlman AM, Liu JS, Lipshultz LI, Miles BJ, Khera M. Testosterone replacement therapy in patients with high risk prostate cancer after radical prostatectomy: long-term follow-up. American Urological Association Meeting (AUA), Abstract 1487, p.176, Morales A, Black AM, Emerson LE. Testosterone administration to men with testosterone deficiency syndrome after external beam radiotherapy for localized prostate cancer: preliminary observations. BJU Int. 2009;103: Pastuszak AW, Pearlman AM, Lipshultz LI, Khera M. Testosterone replacement therapy after radiation therapy for prostate cancer. American Urological Association Meeting (AUA), Abstract 1489, p. 176, Sarosdy, M. F.: Testosterone replacement for hypogonadism after treatment of early prostate carcinoma with brachytherapy. Cancer, 109: 536, Morgentaler A, Lipshultz LI, Bennett R, Sweeney M, Avila D Jr, Khera M. Testosterone Therapy in Men With Untreated Prostate Cancer. J Urol Apr;185(4): Bonnet MH, Arand DL. 24-Hour metabolic rate in insomniacs and matched normal sleepers. Sleep 1995;18: National Sleep Foundation. Sleep in America Poll, Washington, DC: National Sleep Foundation. 33. Andersen ML, Tufik S. The effects of testosterone on sleep and sleep-disordered breathing in men: its bidirectional interaction with erectile function. Sleep Med Reviews 2008;12: Luboshitzky R, Zabari Z, Shen-Orr Z, Herer P, Lavie P. Disruption of the nocturnal testosterone rhythm by sleep fragmentation in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Soares DFG, Rhoden EL. A 35-year-old-men presenting sleep- -related painful erections: a case report and review of literature. Advances in Sexual Medicine 2014;4: Bancroft J. The endocrinology of sexual arousal. J Endocrinol 2005;186: Walton MJ, Anderson RA, Kickman AT, Elton RA, Ossowska K, Baird DT. A diurnal variation in testicular hormone production is mantained following gonadotropin suppression in normal men. Clin Endocrinol 2007;66: Singer F, Zumoff B. Subnormal sérum tesosterone levels in male internal medicine residentes. Steroids 1992;57: Opstad PK, Androgenic hormones during prolonged physical stress, sleep, and energy deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;74: Vidal AH, Vaughn BV. Testosterone levels in sleep related breathing disorders. Sleep 2001;24:A Liu PY, Yee BJ, Phillips CL, Grunstein RR. Sleep apnea and neuroendocrine function. Sleep Med Clin 2007;2: Gambineri A, Pelusi C, Pasquali R. Testosterone levels in obese male patients with obstructive sleep apnea syndrome: relation to oxygen desaturation, body weight, fat distribution and metabolic parameters. J Endocrinol Invest 2003;26: Cistulli PA, Grunstein RR, Sullivan CE. Effect of testosterone administration on upper airway collapsibility during sleep. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: V.4 N.1 JAN JUN 2014 UROLOGIA ESSENCIAL 13