Panorama e Novas Drogas para o Tratamento da Tuberculose. NILESH BHATT MD MMED PhD

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Francisca Rico
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1 Panorama e Novas Drogas para o Tratamento da Tuberculose NILESH BHATT MD MMED PhD

2 Conflito de interesse Nada a declarar 2

3 Sumário Justificativa Recomendação da OMS para o tratamento da TB(DR) Ensaios clínicos de avaliação dos novos medicamentos / regimes Desafios para o desenvolvimento de novas drogas / regimes Mensagens chaves 3

4 Tuberculose: doença antiga, mundial 10.4 milhões casos TB por ano (+/- 1.8 milhões óbito) +++ em crianças, mulheres e indivíduos com HIV Resistência aos medicamentos crescente casos de MR por ano (+/-180 mil óbitos) Fonte: World TB Report, OMS,

5 Medicamentos usados antigos e ineficazes para tratamento da TB Duração de tratamento até 2 anos Paciente pode tomar até comprimidos Injecções durante 8 meses Efeitos secundários severos 5

6 Duração de tratamento da TB MR (OMS, 2011) Introdion Objectif Méthodes Conclusion 6

7 % de sucesso Estudo de Bangladesh 6 regimes terapêuticos de curta de duração, mínimo 9 meses, avaliados para o tratamento da TB MR, (n=493) Fonte: Armand Van Deun et al, 2010 Cura livre recaída em 87.9% (95% I.C., ) 7

8 Dados agregados de vários estudos observacionais realizados em Ásia e África (n=1205 pacientes), OMS 2016 Sucesso de tratamento em pacientes tratados com regime TB MR curta vs longa duração 8

9 Tratamento da curta duração - TB MR (OMS, 2016) 4-6 Km Mfx Pto Cfz Z H dose alta E / 5 Mfx Cfz Z - E 9

10 Não eligíveis ao tratamento da curta duração - TB MR (OMS, 2016) Resistência confirmada, ou suspeita de falência Exposição prévia por > 1 mês Intolerância e toxicidade Gravidez TB Extra Pulmonar 10

11 Questão em aberto A complexidade, a duração e a toxicidade dos regimes, atualmente, em uso para o tratamento da TB(DR) continuam a ser um desafio Qual o regime de tratamento ideal para TB(DR)? 11

12 Visão da TB Alliance: medicamento da TB para todos Novo mecanismo de ação Eficaz para todas as formas TB Baixo custo Administração oral Sem interação com TARV 12

13 Visão da TB Alliance (2) Tratamento actual Novos tratamento em desenvolvimento Objectivo aspiracional 6-30 Meses 2-4 Meses 7-10 Dias Sucesso requer combinações de novos medicamentos / regimes 13

14 Fonte: TB ALLIANCE 14

15 Pipeline de Novos Medicamentos TB 15

16 Quais os medicamentos/ regimes eficazes para o tratamento TB? Qual a duração de tratamento? Quais os medicamentos/ regimes sem potenciais interacções e efeitos minimos? Tratamento de todas as formas TB é possível? 16

17 18 Novos Medicamentos e Regimes TB em Ensaios Clínicos 17

18 Ensaios de Fase II Avaliação da eficácia terapêutica Determinação da dose e do regime terapêutico Relação dose/resposta Perfil de segurança a curto prazo Avaliação da terapêutica (Fase IIa), dose terapêutica apropriada (Fase IIb) pessoas Semanas a meses 18

19 NC 005 estudo de 8 semanas com BPaMZ Participantes: Casos novos TBDS e TB MR B (dose registada) Pa - Z Análise primária: conversão cultura DS B (200mg dia) Pa - Z Randomização RHZE 8 semanas 2 anos MR B Pa - M - Z n= 60 em cada grupo DS e n=60 MR - Seguimento sobrevivência - Visitas aos 6, 12, 18 e 24 Meses B (dose registada) = bedaquilina 400mg por 14 dias, seguido 200mg três x semana B (200mg dia) = bedaquilina 200mg dia Pa = pretomanida 200mg dia M = moxifloxacina 400mg dia Z=pirazinamida 1500mg dia 19

20 Resultados NC005 Os participantes que receberam BPaMZ eliminaram os bacilos da TB da sua expectoração até 3,5 vezes mais rápido do que aqueles no regime de tratamento padrão. Bedaquilina (200 mg administrado diariamente por dois meses) parece ser tão ativo e seguro como a dose registada. 20

21 Estudo SimpliciTB: BPaMZ Participantes casos novos TB S e TB MR DS Randomizar B-Pa-M-Z N = 150 H-R-Z-E N = meses tratamento 6 meses tratamento Seguimento 12 & 24 meses após a randomização DR B-Pa-M-Z N = até meses tratamento B = bedaquilina 200 mg x 8 sem, seguido 100mg Pa = pretomanida 200 mg M = moxifloxacina 400 mg Z = pirazinamida 1500mg 21 21

22 TB Practecal Randomizado, controlado, aberto, fase II-III que avalia a segurança e a eficácia do regime contendo Bedaquilina e Pretomanida para o tratamento de adultos com TB MDR (n=630) (Jan 17 Mar 21) Grupos B Pa M L C Controlo Tratamento padrão recomendado pela OMS para X/MDR TB Bedaquilina 400mg por 2 semanas, seguido de 200 mg 3 x semanas por 22 semanas Pretomanida 200 mg por 24 semanas Moxifloxacina 400 mg dia por 24 semanas Linezolida 600 mg por 16 semanas, seguido 300mg dia (ou 600mg x3/sem) por 8 semanas Clofazimina 50 mg (se < 33 kg), 100 mg (> 33 kg) por 24 semanas 22

23 Ensaios de Fase III Demonstração/confirmação do benefício terapêutico (ensaio comparativo) Eficácia e Segurança Obtenção de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) - significância estatística pessoas Meses a anos 23

24 STAND Shortening Treatment by Advancing Novel Drugs Avaliar 3 drogas para o tratamento curto de 4-6 meses para TB S e TB MR (Pretomanida, Moxifloxacina e Pirazinamida) 2015: Ensaio interrompido devido a superioridade do regime B-Pa-M-Z (ensaio clínico NC005) Pacientes (n=284) seguidos por 24 meses 24

25 STAND: ensaio de fase III Participantes com diagnóstico TB S e TB MR DS Randomização DR Pa (100mg) M - Z N=350 Pa (200mg) M - Z N=350 RHZE N=350 Pa (200mg) M -Z N= até meses de tratamento 6 meses de tratamento Seguimento: 24 meses Pa = Pretomanida 100mg ou 200mg M = moxifloxacina 400 mg Z = pirazinamida 1500mg 25

26 STREAM 1 Regime A Regime B Primeiro Ensaio Clínico n=1.424 pacientes Etiópia, Mongólia, África de Sul e Vietname Tempo Sem 0 Sem 8 Sem 16 Sem 28 Sem 40 Dose 1 Fase intensiva Fase Manutenção Seguimento Regime local aprovado pela OMS 26 26

27 STREAM 1 Resultados preliminares: A não-inferioridade do regime de 9 meses (vs regime de 20 meses) não confirmada. A monitoria com o eletrocardiograma (ECG) útil e necessária ao longo do tratamento. O regime de nove meses reduz os custos tanto para o sistema de saúde como para os pacientes em comparação com o regime de 20 meses. 27

28 STREAM 2 Regime A Regime B Regime C Regime D Tempo Sem 0 Sem 8 Sem 16 Sem 28 Sem 40 Dose 1 Fase intensiva Fase Manutenção Seguimento Regime local aprovado pela OMS 28 28

29 Randomização n=750 Fase III, randomizado, controlado, aberto, não-inferioridade, multicêntrico. Avaliar a eficácia e segurança de 5 novos, todos-oral, regime curto para TB-MR Intervenção: tratamento 39 semanas Seguimento 104 semanas Controlo: Tratamento padrão (OMS), 86 semanas Fonte: 29

30 5 Regimes Novos em Avaliação desde Dez 2016 Fonte: 30

31 XDR-TB NIX TB (B-Pa-L) Pacientes com XDR-TB ou com falência ao tratamento MDR-TB Bedaquilina 200 mg tiw após 2 semanas de indução Pretomanida 200 mg Linezolid 1200 mg qd Seguimento adicional de 24 meses para cura livre-recaída (relapse-free cure) 6 meses de tratamento 3 meses adicionais, se cultura expectoração positiva no Mês 4 Locais de estudo: Sizwe, Brooklyn Chest, and King Dinuzulu Hospital, South Africa Fonte: TB ALLIANCE 31

32 Status do Nix TB (Out 5, 2017) 103 participantes incluídos 70 completaram o tratamento Cura livre - recaída da TB entre 30 pacientes seguidos ate o endpoint primário (6 meses após o fim de tratamento): 26 / 30 = 87% (vs. taxa falência histórica 85%) Fonte: TB ALLIANCE 32

33 Número de casos 16 Número e Tipo de E.A. Linezolida por Mês Month Mês 11 Month Mês 2 Month Mês 3 Month Mês 44 Month Mês 5 5 Month Mês 6 Month Mês 7 Peripheral NeuropatiaNeuropathy periférica Myelosuppression Mielossupressão Baseado em 50 primeiros pacientes incluidos no Nix-TB que completaram os 6 meses de tratamento Fonte: TB ALLIANCE 33

34 Randomização B-Pa-L Linezolida Ensaio optimização: Pacientes com XDR-TB, Pre-XDR-TB ou com falência ou intolerência ao tratamento de MDR -TB B-Pa-L L=1200 mg/d x 6 mo B-Pa-L L=1200 mg/d x 2 mo B-Pa-L L=600 mg/d x 6 mo Seguimento para confirmar cura livre-recaída aos 6 meses e 24 meses após o fim de tratamento 6 meses de tratamento B-Pa-L L=600 mg/d x 2 mo N=45 por grupo; total 180 (30 / grupo XDR) B Dose = 200 mg dia X 8 semanas, depois 100 mg dia; Pa Dose = 200 mg dia Fonte: TB ALLIANCE 34

35 Desafios na busca de novos medicamentos e regimes Seleção da população adequada de pacientes. Escolha do regime de controle. Duração e frequência do seguimento. Monitoria de segurança. Determinar a duração apropriada da terapia (encurtamento). 35

36 Mensagens chaves Estudos em TB(DR) tem os seus desafios e suas complexidades. Novas drogas e novos regimes em avaliação nos Ensaios Clínicos. Necessidade urgente de aumentar o acesso ao tratamento TB(DR) Eficaz, Sustentável e Aceitável. Colaboração contínua, entre os diferentes intervenientes, é critica. 36

37 Agradecimentos Celso Khosa, MD PhD fellow Claudia Mutaquiha, MD Nehaben Ramanlal, MD MMED Nyanda Elias Ntinginya, MD, MSc, PhD Candidate Maryline Bonnet, MD PhD Mel Spigelman, MD Participantes dos diferentes estudos 37

38 NILESH BHATT Instituto Nacional de Saúde AMITABH BACHCHAN

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