ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA

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1 29 REPARAÇÃO I. INTRODUÇÃO: A neutralização de agentes agressores leva a desorganização e destruição tecidual. Torna-se necessária uma segunda etapa dos mecanismos de defesa, caracterizada pela reorganização da área lesada. O reparo consiste na substituição das células e tecidos alterados por um tecido neoformado derivado do parênquima e/ou estroma do local injuriado. Se a reparação for feita principalmente pelos elementos parenquimatosos, uma reconstrução igual a original pode ocorrer (regeneração) mas, se for feita em grande parte pelo estroma, um tecido fibrosado não especializado será formado (cicatriz). Poderá ocorrer um ou outro processo ou os dois, dependendo de alguns fatores sendo os mais importantes: a capacidade dos elementos do parênquima se regenerarem e a extensão da lesão. O termo quelóide é usado para as cicatrizações hipertróficas que ocorrem comumente nos indivíduos da raça negra. Resumindo então, temos que o reparo pode ser pelo: PARÊNQUIMA - regeneração ESTROMA - cicatrização QUELÓIDE - cicatrização hipertrófica II. CÉLULAS LÁBEIS, ESTÁVEIS E PERMANENTES: As células do corpo podem ser divididas em 3 categorias de acordo com a capacidade de regeneração: lábeis, estáveis e permanentes. As lábeis são aquelas que continuam a se multiplicar durante a vida toda (células epiteliais, hematopoiéticas e linfóides). As estáveis normalmente não se dividem, contudo têm a capacidade de proliferar quando estimuladas (são as células das glândulas como: fígado, pâncreas, salivares, endócrinas e as células derivadas do mesênquima como fibroblastos, osteoblastos). As permanentes são aquelas que perderam totalmente a capacidade de se dividir, como as células do sistema nervoso central e músculo. Uma reconstrução original da área lesada só poderá ocorrer se as células afetadas forem do tipo lábil ou estável porque se for do tipo permanente, ocorrerá a substituição por tecido conjuntivo. O processo de reparo pode ser dividido em duas grandes classes, que são a REGENERAÇÃO e a CICATRIZAÇÃO. III. REGENERAÇÃO (regenerar = re-produzir, ou produzir de novo): Compreende o processo onde o tecido lesado é reposto por células da mesma origem daquelas que se perderam. É necessário que se faça aqui a distinção entre a regeneração de tecido previamente lesado e a regeneração dita "fisiológica", que significa a reposição de células tais como as células do sangue e do epitélio, que são destruídas normalmente. Diariamente ocorre a substituição de 2% de células do organismo, isto representa células e cerca de 1Kg. Na boca a reparação ocorre rapidamente, talvez devido a participação da saliva, que umidecendo a superfície da lesão não permite a formação da crosta. Deve-se também considerar a elasticidade da mucosa bucal, permitindo maior contração do tecido, visto que nas mucosas móveis a reparação é mais rápida do que nas mucosas mastigatórias. Na pneumonia lobar ocorre intenso acúmulo de células inflamatórias, com destruição dos pneumócitos, mas os vasos e a arquitetura são preservados, permitindo a regeneração. Fica claro que a regeneração restitui à área lesada a completa normalidade, tanto morfológica quanto funcional; seria portanto ideal que todo o processo de cura se efetuasse pela regeneração. IV. CICATRIZAÇÃO: A cicatrização é a substituição do tecido lesado por tecido conjuntivo fibroso. Para que a cicatrização se efetue são necessárias a eliminação do agente agressor, a ativa manutenção do potencial de proliferação das células, complementadas pela irrigação e nutrição suficientes. Como a cicatrização por tecido fibroso é constituída por tecido mais simples e mais primitivo do que os

2 30 tecidos que ela substitui, essa cicatrização implica na perda permanente da função fisiológica da região comprometida. Dessa maneira, a cicatrização de uma região cardíaca, após um infarto, reduz a função do órgão, sendo a cicatriz uma marca residual permanente e irreversível. As cicatrizes via de regra se hialinizam e perdem a elasticidade devido a pobreza em fibras elásticas. Dada a grande variedade de situações onde ocorre a cicatrização, é evidente que esse processo pode diferir na razão direta dessas situações. Didaticamente, pode-se considerar dois tipos básicos de cicatrização: a primária (ou por 1ª intenção) e a secundária (ou por 2ª intenção). 1- Cicatrização por 1ª intenção: Também chamada de união primária, tem importância principalmente em cirurgia e em ferimentos. É o tipo mais simples de reparação que pode ocorrer. O exemplo mais comum é a incisão cirúrgica feita com bisturi e posterior sutura dos bordos. A incisão leva a morte de células epiteliais, assim como de elementos do tecido conjuntivo. Uma vez feita a sutura o espaço entre os bordos é reduzido e fica cheio de coágulo. A fibrina formada induz a migração e serve de matriz para a proliferação de fibroblastos e angioblastos, que vão formar o tecido de granulação. Geleias de fibrina induzem a fibroplasia e angiogênese. Inicia-se uma inflamação aguda com exsudato principalmente de neutrófilos e posteriormente de mononucleares. Ao mesmo tempo fibroblastos e angioblastos proliferam a partir dos bordos e começam a invadir a área inflamada dando origem a um tecido rico em fibroblastos e vasos neoformados conhecido como tecido de granulação. Inicialmente é um tecido altamente celular mas com a contínua produção de fibras colágenas tornase menos celular e dentro de algum tempo a área está ocupada por um tecido pouco celularizado e vascularizado, rico em fibras, constituindo a cicatrização, marcando para sempre o local da incisão cirúrgica. O epitélio de revestimento da pele ou da mucosa bucal tem grande capacidade de proliferação, recobrindo rapidamente a área alterada. A proliferação não contínua de células epiteliais é controlada por fatores do crescimento celular, e esta é uma das diferenças importantes em relação ao que ocorre nos carcinomas. 2- Cicatrização por 2ª intenção: Também chamada de união secundária, ocorre quando a área lesada é mais extensa e os bordos não podem ser coaptados por sutura, como por exemplo em úlceras, abcessos ou então devido a contaminação de uma incisão cirúrgica. O processo básico é o mesmo que na união primária, diferindo apenas por ser a área lesada maior e ter grande quantidade de exsudato inflamatório e restos necrosados. O tecido de granulação vai se proliferando a medida que a área vai sendo limpa. A cicatrização por segunda intenção ocorre inevitavelmente com a formação de grande quantidade de tecido cicatricial. A formação excessiva de tecido cicatricial pode provocar uma protuberância no local, como ocorre freqüentemente nos negros, sendo o processo chamado de quelóide. A união secundária difere da primária por: l. Perda de grande quantidade de tecido 2. Presença de uma maior quantidade de restos necróticos e exsudato inflamatório 3. Formação de maior quantidade de tecido de granulação 4. Produção de cicatriz mais extensa V. TECIDO DE GRANULAÇÃO: A resposta dos tecidos à injúria é um acúmulo de células inflamatórias na região atingida. Dentro das primeiras 24 horas, estas células acumuladas são principalmente polimorfonucleares. Posteriormente, os macrófagos tornam-se mais numerosos, e por volta do 3º dia, os fibroblastos começam a proliferar. Novos capilares avançam para a zona lesada, enquanto material extracelular, produzido pelos fibroblastos, começa a acumular-se. Este conjunto de células, material extracelular (fibras e componentes da substância fundamental) e vasos neoformados constituem o tecido de

3 31 granulação jovem. O tecido de granulação se caracteriza macroscopicamente pelo aspecto róseo granular, e microscopicamente pela proliferação de vasos e fibroblastos. Com o passar do tempo, este tecido de granulação modifica-se paulatinamente, tornando-se maduro e adquirindo aspectos e funções diferentes daqueles dos primeiros dias. É importante que se estude detalhadamente os diversos passos deste processo. Os gráficos abaixo são dos trabalhos do Dr. R. Ross que estudou a presença de células, vasos e fibras na reparação de pele de cobaias. Inicialmente além de fibrina, predominam neutrófilos e macrófagos e posteriormente fibroblastos. A medida que aumenta a quantidade de colágeno, diminui o número de células e vasos. O colágeno inicialmente formado é do tipo III, que é substituído pelo tipo I. a) Fibroblastos: As principais atividades do fibroblasto na inflamação são: a) síntese de substância fundamental e fibras. b) fagocitose de fibrilas de colágeno. c) contração tecidual durante a cicatrização- miofibroblastos d) erupção dental b) Fatores de crescimento: São fatores que estimulam a proliferação celular. 0l) EGF - Fator de Crescimento Epidérmico: polipeptídio de daltons. Mitogênico para células epidérmicas e fibroblastos. 02) PDGF - Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas: Proteína altamente catiônica armazenada nos grânulos α das plaquetas e liberado na ativação plaquetária. Também é produzido por macrófagos, endotélio, células tumorais. Estimula proliferação de fibroblastos e céls musculares lisas. 03) FGF - Fator de crescimento dos Fibroblastos: estimula fibroblastos e angiogênese. 04) TGFα e TGFβ - Fatores de Crescimento Transformadores: Acreditava-se que transformavam células normais em malignas. O TGFα tem propriedades semelhantes ao EGF. O TGFβ é um inibidor da proliferação celular. Estimula produção de colágeno e fibronectina, e inibe degradação do colágeno, favorecendo a fibrogênese. O TGFβ pode ser produzido por várias células, como plaquetas, endotélio, LT, macrófagos. 05) IL-1 e FNT - fator de necrose tumoral: Participam da remodelação do tecido conjuntivo. 06) Inibidores do crescimento TGFβ, α-interferon, PGE2, Heparina. Inibem fibroblastos. 07) Os macrófagos podem secretar: PDGF, FGF, IL-1, FNT ou inibidores como TGFβ, PG.

4 32 Vários fatores que estimulam a proliferação de fibroblastos e angioblastos na inflamação crônica. Alguns são citados no quadro abaixo: PDGF FGF TGF TGFα IL-1 β EGF FNT Angiogênese Mitogênese Fibroblasto Endotélio Síntese de colágeno +? +? + VII. REPARAÇÃO ALVEOLAR PÓS-EXTRAÇÃO: O processo de reparo de alvéolos dentais pós-extração é assunto relativamente bem estudado por meio de estudos experimentais em animais de laboratório, especialmente cães e macacos, cujas particularidades anatômicas aproximam-se das do ser humano. Assim, pode-se descrever o reparo alveolar pós-extração da seguinte maneira: Decorridas 24 horas da extração do dente, o alvéolo encontra-se preenchido por coágulo sangüíneo, formado por malha de fibrina. A superfície da ferida alveolar é formada por camada necrótica contendo polimorfonucleares e bactérias, contidos dentro de uma depressão pouco pronunciada. No 3º dia, pode-se notar, histologicamente evidências de organização do coágulo. A malha de fibrina e as células sangüíneas começam a ser substituídas por tecido de granulação, no qual fibroblastos e vasos neoformados estão em franca proliferação. Estes aspectos são evidentes no fundo do alvéolo, a partir de remanescentes da membrana periodontal que permaneceram após a extração. Assim, é preciso destacar a importância desses remanescentes no processo de reparo alveolar, pois é deles que se inicia a proliferação do tecido de granulação no fundo do alvéolo. Aos 5 dias, a infiltração do coágulo por componentes do tecido de granulação é bastante evidente, bem como a presença de osteoclastos (células que reabsorvem tecido ósseo) próximos à crista alveolar e nos espaços medulares do osso alveolar. O tecido de granulação ocupa cerca de um quarto do fundo do alvéolo, não havendo nessa região mais nenhum sinal de coágulo, que permanece nos três quartos superiores do alvéolo, até a superfície. Nesta, o epitélio das margens da ferida está sob intensa proliferação, mas a ferida ainda não está completamente coberta por ele. Uma semana depois, o epitélio está recobrindo a ferida. A substituição do coágulo por tecido de granulação toma três quartos do alvéolo. Aos 11 dias pós-extração o epitélio recobre, e o tecido de granulação preenche o alvéolo, com a produção de fibras de colágeno sendo bastante evidente. No fundo do alvéolo, começam a se tornar evidentes os primeiros sinais de ossificação. Após 16 dias, a ossificação que ocorre no seio do tecido de granulação é bastante ativa, com as trabéculas ósseas atingindo a metade do alvéolo. Uma semana depois, aos 23 dias, a ossificação está em plena fase de amadurecimento das trabéculas ósseas, com os espaços medulares, que ao início do processo eram amplos, tornando-se progressivamente mais estreitos. Apenas uma pequena porção mais superficial do alvéolo ainda não está sofrendo ossificação. A fibromucosa gengival sobre o alvéolo, está reconstituída. Depois de 30 dias, o alvéolo está completamente reparado, através do seu preenchimento por tecido ósteo-fibroso. Nos dias que se seguem, ocorre a completa remodelação e amadurecimento do novo tecido que preenche o alvéolo, até que, aos 40 dias, o processo está terminado. Em síntese, os seguintes eventos da reparação alveolar pós-extração são significativos: a) Hemorragia e subsequente preenchimento do alvéolo por coágulo sangüíneo; b) Organização do coágulo desde o 3º até o 11º dia. Ao fim deste período, a proliferação epitelial acaba por cobrir por completo a ferida alveolar.

5 33 c) Ainda por volta do 11º dia inicia-se o processo de ossificação que se completa aos 40 dias; d) Paralelamente às atividades formativas pode-se observar atividades de reabsorção osteoclástica, necessárias para a remodelação da região. e) Os remanescentes da membrana periodontal são importantes para o início da proliferação do tecido de granulação que procederá à reparação do alvéolo. f) Por volta dos 11 dias a superfície da ferida está recoberta por epitélio e a mucosa oral sobre o alvéolo está reconstituída. VI. REPARAÇÃO DE NERVOS, MÚSCULOS, OSSO E TENDÃO: NERVOS: Quando ocorre a reparação dos nervos o processo é de regeneração. Como as células do sistema nervoso não se multiplicam, a regeneração ocorre pela neoformação do axônio e isto só é possível quando o corpo celular não sofreu necrose. A degeneração da porção distal do axônio é chamada de degeneração Walleriana. Se o corpo celular sofreu lesão irreversível a regeneração não se processa, podendo ocorrer uma cicatrização da área. O axônio lesado prolifera usando o caminho deixado pela fibra lesada, sendo portanto importante a preservação do endoneuro. Se, por exemplo, o nervo ciático de camundongos é seccionado, e as extremidades são presas com fio de nylon num tubo de 5 a 6mm de comprimento, deixando um espaço entre as extremidades do nervo de 4-5mm, há regeneração das fibras motoras e sensitivas. Inicialmente há formação de fibrina, seguida da proliferação de células endoteliais, fibroblastos, células de Schwann e finalmente por fibras nervosas. As fibras mielinizadas aparecem após 4-6 semanas. O preenchimento do tubo com laminina parece acelerar a regeneração das fibras. No Sistema Nervoso Central, o potencial de crescimento é provavelmente similar ao dos nervos periféricos mas a proliferação glial é usualmente uma barreira para a regeneração. Mesmo após anatomicamente regeneradas, as fibras nervosas levam ainda algum tempo para retornar à função da inervação original. A neoformação das placas motoras é possível sob algumas condições, bem como a neoformação de terminações sensoriais. O tempo requerido para a regeneração das fibras nervosas é variável. Nervos esmagados em coelhos, começam a regenerar-se após 5 dias, e os axônios crescem a uma taxa de 3-4mm por dia, enquanto os nervos seccionados iniciam a regeneração após 7 dias e crescem 2-3mm por dia. No homem as taxas de crescimento dos nervos são menores do que na maioria dos animais. Reparação no SNC Lesões no cérebro não são reparadas por fibroblastos, mas sim por astrócitos. O tecido necrótico é substituído por astrócitos que formam fibras gliais (gliose). Se a lesão for mais pronunciada, há formação de cavidade contendo liquido (cisto), envolvida por astrócitos e fibras gliais. MÚSCULOS O tecido muscular liso tem capacidade de regeneração, embora áreas extensas sofram reparação por cicatrização. A regeneração do músculo liso pode ser observada especialmente em duas condições: regeneração de pequenas áreas da mucosa intestinal e proliferação de vasos neoformados. A capacidade de regeneração do músculo estriado é muito limitada, podendo-se dizer que a capacidade de regeneração do músculo cardíaco é inexistente. Deve-se lembrar, entretanto, que as células musculares estriadas podem apresentar hipertrofias acentuadas. Devido a reparação incompleta do tecido muscular do abdômen, é comum após cirurgias abdominais a formação de hérnias. As hérnias são projeções de vísceras devido a pressão abdominal nas áreas de enfraquecimento do tecido muscular. Hérnias inguinais e umbilicais são bons exemplos. Também pode ocorrer a protusão de um órgão para uma cavidade natural, como a vagina, no prolapso uterino.

6 34 OSSO: Enquanto o tecido ósseo pode ter uma reparação sem maiores complicações, a cartilagem pode formar um tecido desorganizado levando à lesões irreversíveis. Portanto, enquanto a fratura da tíbia pode voltar ao normal, a ruptura da cartilagem do joelho ou as alterações da cartilagem na artrite podem ser irreversíveis. Na reparação óssea os seguintes passos ocorrem: REDUÇÃO DA FRATURA: para facilitar o processo de reparação e para evitar deformidades, os fragmentos da região fraturada são aproximados. Este processo é chamado de redução da fratura. Fatores predisponentes à fratura óssea: - osteoporose (fêmur, coluna vertebral) - osteomalácia (fraturas pequenas, mas não são substituídas) - doença de Paget - tumores primários e metástases - osteogênese imperfeita ESQUEMA DA REPARAÇÃO: Agressão Exsudato sem necrose Necrose reabsorção fibrose cicatricial cels estáveis ou lábeis cels permanentes (lesão térmica leve) (pericardite fibrinopurulenta, peritonite) estroma preservado estroma destruído fibrose (infarto do coração) regeneração fibrose (pneumonia lobar) (abscesso) VIII. FATORES QUE PARTICIPAM DA REPARAÇÃO: SISTÊMICOS: a) Condições Fisiológicas do Indivíduo: Em geral os pacientes jovens apresentam capacidade de reparação maior, isto devido principalmente à presença de melhor suprimento sangüíneo no local afetado. b) Nutrição: Proteína e Vit. C: Já que a reparação é feita por tecido neoformado, a nutrição é fator importante, entretanto apenas uma deficiência protéica grave, envolvendo principalmente cisteína e metionina, pode retardar a reparação. A deficiência de vitamina C retarda a reparação devido as alterações na síntese de fibras colágenas. Na expedição de Scott ao Polo Sul, pouco depois do início do século, foram realizadas várias tentativas para descobrir quais das latas de conserva continham a "infecção" que causava o escorbuto. Na viagem de Vasco da Gama, contornando o Cabo da Boa Esperança, em 1497, cerca de 2/3 da tripulação morreu de escorbuto. A Vit. C atua na transformação de prolina em hidroxiprolina. A maioria das espécies sintetizam Vit. C, através da enzima L- gulonolactose oxidase. Isto não ocorre com o homem, macaco e cobaia, que portanto podem apresentar escorbuto. No escorbuto há tendências para hemorragias gengivais e dificuldades no processo de reparo, devido a não formação adequada de colágeno. Periodonto de macacos com escorbuto contém cerca de 40% menos colágeno em relação ao de animais normais, podendo ter mobilidade dental, desorganização das fibras e reabsorção óssea. Há alterações degenerativas nos fibroblastos devido a não secreção normal de colágeno, levando a formação inadequada da substância

7 35 intercelular. Muitas enzimas como as metaloproteinases e polimerases do DNA e RNA são dependentes de Zinco. A cicatrização da ferida fica retardada nos pacientes deficientes de Zinco. c) Diabetes: Além da possível diminuição na síntese protéica, um fator relevante é a alteração dos vasos na diabetes. d) Esteróides: Um dos mecanismos de ação dos glicocorticóides pode ser o aumento de produção das lipocortinas, que inibem a fosfolipase A2, importante para liberação do acido. aracdonico. LOCAIS: a) Suprimento Sangüíneo: Como todo o processo inflamatório, a reparação depende do suprimento sangüíneo local. O reparo não se faz ou é feito com demora em áreas mal irrigadas, como por exemplo na arterioesclerose acentuada. Na cabeça do fêmur e escafóide (pulso) pode haver necrose avascular (mesmo sem trauma evidente) b) Presença de Corpo Estranho: A presença de qualquer corpo estranho impede que haja a reparação pois é um estímulo constante para a inflamação. O tecido necrosado (infarto) é estímulo para a inflamação e deve ser removido. c) Mobilidade: Nos casos de reparação óssea é importante que haja uma imobilização e redução da fratura. Em tecidos moles a imobilização também parece ajudar a reparação. d) Extensão da lesão e) Natureza do Tecido Lesado f) Infecção OBS.: Nos hemofílicos não há nenhum fator específico que retarda a reparação. Dependendo da severidade da hemofilia há hemorragias espontâneas, particularmente nas articulações. O coágulo age como episódios recorrentes, pode haver deformidades das articulações. Nas cirurgias, como extração dentária deve-se considerar o risco de hemorragia e o tratamento pré-cirúrgico.

8 36 Objetivos - Reparação: - Conceitue reparação, regeneração e cicatrização. - Exemplifique células lábeis, estáveis e permanentes. - Quais as diferenças entre cicatrização por 1 a e 2 a intenção. - Que é tecido de granulação e quais suas principais características morfológicas - Cite e descreva as principais etapas da inflamação e cicatrização na pele após um corte (com ou sem) contaminação. - Esquematize num gráfico a dinâmica de acúmulo de fibrina, neutrófilos, linfócitos, macrófagos, fibroblastos e de formação de vasos e colágeno numa lesão de pele causada por incisão, sem contaminação bacteriana. Coloque na ordenada a quantidade e na abscissa o tempo em dias. - Cite as principais atividades do fibroblasto na inflamação e cicatrização. - Que são fatores de crescimento. Exemplifique citando o nome e a função. - Descreva o processo de reparação alveolar após a extração dental. - Compare a reparação do fêmur fraturado e cicatrização da pele. - Discuta reparação de nervos, músculos e cartilagem. - Comente reparação do SNC. - Conceitue hérnia e como pode se desenvolver após cirurgias. - Que é redução de fratura óssea. - Cite os fatores predisponentes à fratura óssea. - Esquematize o resultado final da reparação tecidual, após uma agressão, considerando que o tecido sofreu ou não necrose (não considere a evolução para inflamação crônica). - Discuta os efeitos da desnutrição protéica e de vitamina C no processo de reparo. - Comente processo de reparo em pacientes diabéticos. - Cite os fatores locais que facilitam ou dificultam o processo de reparo.