Antineoplásico. Composição Cada frasco de 10 ml contém Princípio ativo: rituximabe mg

Transcrição

1 MabThera rituximabe Antineoplásico IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome do produto: MabThera Nome genérico: rituximabe Forma farmacêutica, via de administração e apresentações Solução injetável para infusão intravenosa. Caixas com 2 frascos de 100 mg/10 ml Caixas com 1 frasco de 500 mg/50 ml USO ADULTO Composição Cada frasco de 10 ml contém Princípio ativo: rituximabe mg Cada frasco de 50 ml contém Princípio ativo: rituximabe mg Excipientes: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injeção. INFORMAÇÕES AO PACIENTE Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico. 1. AÇÃO DO MEDICAMENTO MabThera contém o ingrediente ativo rituximabe, um medicamento direcionado contra receptores específicos de certos tipos de células MabThera funciona ligando-se aos receptores CD20 dos linfócitos B, inibindo o crescimento e ativando mecanismos de destruição dessas células. O crescimento anormal dos linfócitos B é responsável por algumas doenças. O tempo médio para verificar se a ação de MabThera está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, características do seu organismo e da doença. 2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO MabThera é usado no tratamento de algumas doenças onde o linfócito B desempenha papel importante. MabThera pode ser usado como única medicação ou em associação com outros quimioterápicos ou outros medicamentos. 3. RISCOS DO MEDICAMENTO Contra-indicações Não use MabThera se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum componente do produto ou a qualquer outra proteína de origem murina. As reações 1

2 alérgicas graves se manifestam através de urticária (placas avermelhadas na pele com sensação intensa de coceira), inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causam dificuldade de engolir ou respirar. Advertências/Precauções Antes de receber MabThera seu médico deve ser informado se você tem alguma doença do coração, tais como: angina, arritmias cardíacas (batimento anormal do coração), insuficiência cardíaca. Informe ao seu médico se você tem ou teve hepatite B. Se você está em uso de medicamentos para controlar a pressão arterial (anti-hipertensivos), seu médico deverá ser informado, pois MabThera pode causar uma diminuição da pressão arterial durante a primeira infusão do medicamento. Possivelmente ele deverá suspender o uso destes medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de MabThera. Informe ao seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias como alimentos, conservantes ou corantes. Poderá haver maior chance de ocorrer problemas respiratórios durante a administração de MabThera, caso você já apresente doença pulmonar. Durante o tratamento com MabThera, as vacinações poderão ser menos eficazes. Avise ao seu médico caso necessite receber alguma vacina durante seu tratamento. Geralmente MabThera não possui efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Entretanto, como qualquer outra medicação, MabThera pode causar tonturas em algumas pessoas. Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis. Principais Interações medicamentosas Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Informe ao seu médico se você está tomando anti-hipertensivos (vide item Advertências). Antes de iniciar o tratamento, assegure-se que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isto é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos. Não há interações de MabThera com alimentos. Durante seu tratamento você poderá apresentar algumas alterações nos parâmetros do hemograma. Anemia, leucopenia (menor número de glóbulos brancos no sangue) e plaquetopenia (diminuição na quantidade de plaquetas, elementos que auxiliam na coagulação sangüínea). Estes eventos costumam ser transitórios e seu médico deve ser informado desses resultados. Gravidez e Amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após 12 meses do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber 2

3 MabThera, durante o tratamento e por 12 meses após seu término. Informe ao médico se está amamentando. Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de MabThera estabelecidas. em pacientes pediátricos ainda não foram Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de MabThera na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas, porém a atividade farmacológica e os eventos adversos reportados até o momento não indicam que estes eventos devam ser esperados. Este medicamento é contra-indicado para pacientes pediátricos. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 4. MODO DE USO MabThera é um líquido claro e incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, que deve ser diluído por um profissional de saúde antes de aplicado. A solução de MabThera deverá ser preparada através de diluição em soro e será administrada lentamente na circulação sangüínea. Você a receberá através de uma agulha ou cateter colocado em uma veia. Este tipo de aplicação é conhecido como intravenosa e deverá ser realizada por um profissional de saúde. Seu médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que ele julgar mais adequado para você. A dose será calculada de acordo com o seu peso e sua altura (superfície corpórea). O tratamento com MabThera terá a duração de tempo determinado por seu médico, dependendo da sua doença, do seu organismo e da resposta ao tratamento. Caso você não receba alguma aplicação prescrita, seu médico deverá ser informado. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. MabThera não deve ser administrado por via oral ou intramuscular. 5. REAÇÕES ADVERSAS Informe ao seu médico imediatamente caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo MabThera. 3

4 A relação abaixo apresenta as reações indesejáveis mais comuns que podem ocorrer durante a aplicação de MabThera : - febre, calafrios, tremores, ânsia de vômito, vômitos, dor de cabeça, congestão nasal, coriza, vermelhidão na pele, cansaço, falta de ar, dificuldade para respirar, inchaço da língua, dificuldade de engolir, tonturas ao se levantar, vermelhidão na face, palpitações, dor no peito, dor nas costas, dor no local do linfoma, dor muscular ou nas articulações (juntas), dor de estômago e irritação na garganta. Essas reações indesejáveis são temporárias e ocorrem mais freqüentemente durante a primeira infusão de MabThera e podem ser evitadas ou amenizadas através do uso profilático de antialérgicos e analgésicos. A relação a seguir apresenta efeitos colaterais menos freqüentes que podem ocorrer durante ou após a administração de MabThera : - diarréia, aumento da pressão arterial, indigestão, perda de apetite, tensão muscular, nervosismo, ansiedade, agitação, tosse, insônia, formigamentos ou perda de sensibilidade na pele, secreção nasal ou pulmonar, suor em excesso, lacrimejamento, irritabilidade ou coceira nos olhos, alterações do paladar. Informe ao seu médico imediatamente ou procure um serviço para atendimento de emergência caso você apresente algum dos sintomas abaixo: - lesões extensas na pele, coceira e urticária (placas avermelhadas na pele com sensação intensa de coceira); - inchaço na face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade para engolir ou respirar, inchaço nas mãos, pés e tornozelos; - falta de ar grave, grande dificuldade para respirar, chiado no peito, tosse intensa. Estas reações indesejáveis, embora raras, são graves e necessitam de cuidados médicos de urgência. Caso você esteja recebendo MabThera associado a quimioterapia as seguintes reações indesejáveis podem ocorrer: - bronquite (inflamação dos pulmões) - Herpes zoster - casos muito raros de reativação de hepatite B Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico. 6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE Não há experiência com superdosagem advinda dos estudos clínicos em seres humanos. Como MabThera é administrado sob supervisão médica, é pouco provável que você receba mais medicação do que o prescrito. Entretanto, se você apresentar qualquer efeito adverso após receber MabThera contate seu médico imediatamente. 4

5 7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO MabThera deve ser conservado sob refrigeração (entre 2º e 8 o C). Manter os frascos dentro do cartucho para proteger da luz. A solução preparada de MabThera é física e quimicamente estável por 24 horas entre 2º e 8 o C e subseqüentemente durante 12 horas à temperatura ambiente. Porém, o ideal é que seja usada imediatamente depois de preparada. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica MabThera é um anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado nos linfócitos pré-b e linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-b, células plasmáticas normais ou outros tecidos normais. O antígeno encontra-se presente em mais de 95% de todas as células B dos linfomas não-hodgkin (LNH). Após a ligação do anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete com a ligação de anticorpos. MabThera liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Os possíveis mecanismos para a lise celular são citotoxicidade complemento-dependente (CDC), citotoxicidade celular anticorpo-dependente (ADCC) e indução de apoptose. Finalmente, os estudos in vitro demonstraram que o MabThera sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano, resistentes a drogas quimioterápicas, para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos. A contagem média de células B periféricas diminuiu significativamente abaixo do normal após a primeira dose de MabThera. Em pacientes tratados para malignidades hematológicas, a repleção de célula B começou com 6 meses de tratamento, retornando aos níveis normais entre 9 e 12 meses após a conclusão do tratamento. Em pacientes com artrite reumatóide, a duração da depleção de célula B periférica foi variável. A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repleção de célula B. De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anti-rato (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não-hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos anti-quiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) eram positivos. Farmacocinética Distribuição e eliminação Linfoma não-hodgkin Estudos farmacocinéticos realizados em estudos Fase I, nos quais os pacientes (n=15) com linfoma de células B recaído, receberam doses únicas de MabThera de 10, 50, 100 ou 500 mg/m 2, indicaram que os níveis séricos e a meia-vida de MabThera foram proporcionais à dose. 5

6 Em uma corte de 14 pacientes dentre os 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular recidivados ou quimiorresistente, incluídos no estudo pivotal, Fase III, e que haviam recebido MabThera 375 mg/m 2 IV, uma vez por semana, durante 4 semanas, a meia-vida sérica foi de 76,3 horas (de 31,5 a 152,6 horas) após a primeira infusão e 205,8 horas (de 83,9 a 407,0 horas) após a quarta infusão. A C máx após a primeira e a quarta infusões foram 205,6 + 59,9 µg/ml e 464, ,0 µg/ml, respectivamente. O clearance plasmático médio após a primeira e a quarta infusões foi 0, ,0182 L/h e 0, ,0033 L/h, respectivamente. Entretanto, a variabilidade das concentrações séricas foi grande. As concentrações séricas de MabThera foram estatística e significativamente mais altas nos pacientes responsivos comparados aos não responsivos, imediatamente antes e após à quarta infusão e após o tratamento. As concentrações séricas correlacionaram-se negativamente com a carga tumoral e com o número de células B circulantes no baseline. Caracteristicamente, o MabThera foi detectável por 3 a 6 meses após a administração da última infusão. A eliminação e distribuição de MabThera não foram estudadas de forma abrangente em pacientes com linfoma não-hodgkin difuso de grandes células, mas os dados disponíveis indicam que os níveis séricos de MabThera em pacientes portadores de LNH agressivo são comparáveis àqueles observados em pacientes com linfoma não-hodgkin folicular ou de baixo grau após o tratamento com doses similares. Artrite Reumatóide Após duas infusões intravenosas de rituximabe na dose de 1000 mg, separadas por duas semanas, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (intervalo de 8,58 a 35,9 dias), o clearance sistêmico médio foi de 0,23 L/dia (intervalo, 0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição médio no steady-state foi de 4,6 L (intervalo de 1,7 a 7,51 L). A análise da farmacocinética da população dos mesmos dados deu valores médios similares para o clearance sistêmico e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente. A análise farmacocinética da população revelou que a superfície corpórea e o sexo foram as covariantes mais significantes para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após o ajuste para a superfície corpórea, os indivíduos do sexo masculino tiveram um volume de distribuição maior e um clearance mais rápido do que os indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo não foram consideradas clinicamente relevantes e o ajuste de dose não foi necessário. Após a administração intravenosa de 500 e 1000 mg de doses de rituximabe em duas ocasiões, separadas por duas semanas, valores médios de C máx foram 183 µg/ml (intervalo de 81,8 a 279 µg/ml) e 370 µg/ml (212 a 637 µg/ml), e as meia-vidas médias foram 17,9 dias (intervalo de 12,3 a 31,3 dias) e 19,7 dias (intervalo de 12,3 a 34,6 dias), respectivamente. Não estão disponíveis os dados farmacocinéticos dos pacientes recebendo séries múltiplas de tratamento. Os parâmetros farmacocinéticos da população anti-fnt com resposta inadequada, após o mesmo regime de dose (2 x 1000mg, IV, com 2 semanas de diferença), foram similares com uma concentração plasmática máxima média de 369 µg/ml e uma meia-vida terminal média de 19,2 dias. Farmacocinética em populações especiais Não está disponível nenhum dado farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática ou renal. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 6

7 1. Linfoma não-hodgkin de baixo grau ou folicular Monoterapia Tratamento inicial, semanal por 4 doses No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recaído ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m 2 de MabThera em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC 95% 41% - 56%) com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13,0 meses. Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da International Working Formulation B, C e D comparada com o subtipo A (58% vs. 12%); foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm vs. > 7 cm no seu maior diâmetro (53% vs. 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < 3 meses) (50% vs. 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autólogo foi de 78%, contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autólogo. Idade, sexo, grau, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença bulky, HDL alto ou baixo, ou presença de doença extra-nodal, não apresentaram efeito estatisticamente significativo sobre a resposta ao MabThera. Uma relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. 40 % dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p=0,0186). Este achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença bulky. Tratamento inicial, semanal por 8 doses Em um estudo multicêntrico, de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recaído ou resistente à quimioterapia, receberam 8 doses de 375 mg/m 2 de MabThera em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo para a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses). Doença bulky, tratamento inicial, semanal por 4 doses Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença bulky (lesão única > 10 cm de diâmetro), recaído ou resistente à quimioterapia, receberam 4 doses de 375 mg/m 2 de MabThera em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC 95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%) com a mediana do tempo para progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses). Re-tratamento, semanal por 4 doses Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recaído ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com MabThera, foram novamente tratados com 4 doses de 375 mg/m 2 de MabThera em infusão IV, uma vez por semana. Três destes pacientes já haviam recebido 2 ciclos anteriores de MabThera antes do estudo, recebendo portanto o terceiro já após inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. 7

8 Para os 60 re-tratamentos, a TRG foi 38% (IC 95% 26% - 51%; RC 10% e RP 28%), com uma mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Este dado é comparado favoravelmente com o tempo para progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com MabThera de 12,4 meses. Em associado à quimioterapia CVP Tratamento inicial Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes sem tratamento prévio, com LNH de células B, baixo grau ou folicular foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750mg/m 2, vincristina 1,4mg/m 2 até o máximo de 2mg no dia 1, e prednisolona 40mg/m 2 /dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas por 8 ciclos ou MabThera 375 mg/m 2 associado com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia. Quando da análise final, o tempo mediano de observação foi de 18 meses. O R-CVP levou a benefícios significantes sobre o CVP em relação ao parâmetro primário, tempo para falha do tratamento (25,9 meses vs. 6,7 meses, p<0,0001, teste log-rank). O risco de apresentar falha do tratamento foi reduzido em 67% (IC 95% : 56%-76%) com R-CVP comparado ao CVP somente, usando a análise de regressão de Cox. Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa da taxa livre de eventos em 12 meses foi de 69% no grupo R-CVP comparado a 32% no grupo CVP. A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RC não confirmada, RP) foi significantemente maior (p<0,0001 teste do Qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). Aos 18 meses, a duração mediana da resposta não foi alcançada no grupo R-CVP e foi de 9,8 meses no grupo CVP (p<0,0001, teste log-rank). Entre os pacientes respondedores, a análise de regressão de Cox mostrou que o risco de recaída foi reduzido em 70% (IC 95% : 55%-81%) no grupo R-CVP comparado ao grupo CVP. O tempo para instituição de novo tratamento do linfoma ou óbito foi significantemente maior no grupo R-CVP (não estimado), comparado ao grupo CVP (12,3 meses) (p<0,0001, teste log-rank). O tratamento com R-CVP prolongou significantemente o tempo de progressão da doença ou morte comparada ao CVP (27 meses e 14,5 meses respectivamente). Aos 12 meses, 81% dos pacientes no grupo R-CVP não haviam recaído comparados a 58% dos pacientes recebendo CVP. A análise subseqüente dos parâmetros primários e secundários, realizada com um tempo mediano de observação de aproximadamente 42 meses, confirmou os benefícios do R-CVP sobre o CVP (tabela1). Tabela 1. Resumo dos resultados de eficácia atualizados do CVP vs R-CVP (tempo mediano de observação de 42 meses). 8

9 Estimativa da mediana método de Kaplan-Meier Tempo do evento (meses) CVP R-CVP Valor do p log-rank 41,3 42,1 Eficácia do tratamento + Tempo mediano de observação (meses) Parâmetro Primário de Eficácia TFT 6,6 27,0 < 0, % Parâmetro Secundário de Eficácia Tempo para progressão da 14,5 33,6 < 0, % doença ou morte X Sobrevida global NA NA 0, % Resposta global do tumor 57% 81% < 0,0001** 3.2*** (RC, RCn, RP)* Duração da resposta 13,5 37,7 < 0, % Sobrevida livre de doença 20,5 44,8 0, % Tempo para novo tratamento do linfoma ou morte 12,3 46,3 < 0, % De acordo com a avaliação do investigador, todos os dados foram estratificados pelo centro. + Eficácia do tratamento: para parâmetros livre de eventos, as estimativas foram calculadas pela redução do risco; para resposta do tumor, razões de probabilidade foram usadas. NA: não alcançada uma vez que as estimativas de Kaplan-Meier das taxas livres de eventos foram superiores a 50% durante todo o período de observação do estudo. X Definido como Parâmetro Secundário de Eficácia na emenda G do protocolo. * Taxa de resposta global é calculada a partir da resposta do tumor avaliada ao final do protocolo de tratamento. ** Teste do Qui-quadrado; *** razão de probabilidade. Abreviações: N.A. não alcançada; TFT tempo para falha do tratamento; RC resposta completa; RC n resposta completa não confirmada; RP resposta parcial. A taxa de morte por causa específica (morte devido ao linfoma) foi significativamente menor no braço R-CVP quando comparada com o braço CVP (p=0,02 com estratificação por centro; teste log-rank, taxa livre de eventos de 93% aos 3 anos para R-CVP vs 85% para CVP). O benefício em se adicionar MabThera ao CVP foi observado consistentemente na população recrutada no estudo M39021; [randomizado de acordo com os critérios BNLI (não versus sim), idade (<60 anos, >60 anos), número de sítios extra-nodais (0-1 versus >1), comprometimento da medula óssea (não versus sim), DHL (elevada, não elevada), β2 microglobulina (elevada, não elevada), sintomas B (ausente, presente), doença bulky (ausente, presente), número de sítios nodais (<5 versus >5), hemoglobina (<12 g/dl versus >12g/dl), IPI (<1 versus >1), e índice FLIPI (0-2 versus 3-5)]. Terapia de manutenção 9

10 Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase lll, 465 pacientes com LNH folicular recidivado/refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, predinisolona; n=231) ou com MabThera mais CHOP (R-CHOP, n=234). Os dois grupos de tratamento foram corretamente equilibrados em relação às características basais e status da doença. Um total de 334 pacientes alcançaram remissão completa ou parcial na fase de indução e foram randomizados em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com MabThera (n=167) ou observação (n=167). O tratamento de manutenção com MabThera consistiu em uma infusão simples de MabThera na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea fornecida a cada 3 meses até a progressão da doença ou por um período máximo de 2 anos. A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo. Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significantemente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado/refratário quando comparado com o CHOP (ver tabela 2). Tabela 2. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP vs R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses) CHOP R-CHOP Valor-p Redução do risco 1) Eficácia Primária TRG 2) 74% 87% 0,0003 ND RC 2) 16% 29% 0,0005 ND RP 2) 58% 58% 0,9449 ND Eficácia Secundária SG (mediana) NA NA 0, % SLP(mediana) 19,4 me. 33,2 me. 0, % 1) Estimativas foram calculadas pelas taxas de risco. 2) Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico primário para a resposta foi o teste da tendência da RC vs RP vs sem resposta (p < 0,0001). Abreviações: ND, não disponível; NA, não atingido; me., meses; TRG Taxa de resposta global; R.C.; resposta completa; RP, resposta parcial; SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão. Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera conduziu a uma melhora clinicamente relevante e estatiscamente significante no endpoint primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou morte), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço manutenção com MabThera comparada com 14,3 meses no braço observação. Usando uma análise de regressão Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou morte foi reduzido em 61% no grupo de tratamento manutenção com MabThera quando comparado com a observação (95% IC; 45%-72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimados de Kaplan-Meier foram 78% no grupo de manutenção com MabThera vs 57% no grupo observação. Uma análise da sobrevida global confirmou um significante benefício da manutenção com MabThera sobre a observação (p=0,0039 teste log-rank). O tratamento de manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56% (95% IC; 22%-75%). 10

11 O tempo mediano para um novo tratamento anti-linfoma foi significantemente mais longo no tratamento de manutenção com MabThera comparado com a observação (38,8 meses vs. 20,1 meses, p<0,0001 teste log-rank). O risco de iniciar um novo tratamento foi reduzido em 50% (95% IC; 30%-64%). Em pacientes obtendo uma RC/RC n (resposta completa/resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com MabThera prolongou significantemente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD) comparado com o grupo observação (53,7 vs 16,5 meses, p=0,0003) teste log-rank (tabela 3). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (95% IC; 39%-82%). Tabela 3. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia MabThera observação (28 meses de tempo mediano de observação) vs Parâmetros de eficácia Sobrevida livre de progressão (SLP) Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo para o evento (meses) Redução do risco Observação MabThera Valor p (N = 167) (N=167) log-rank 14,3 42,2 <0, % Sobrevida global NA NA 0, % Tempo para um novo tratamento de linfoma 20,1 38,8 <0, % Sobrevida livre da doença a 16,5 53,7 0, % Análises de subgrupo SLP CHOP R-CHOP RC RP 11,6 22,1 14,3 14,3 37,5 51,9 52,8 37,8 <0,0001 0,0071 0,0008 <0, % 46% 64% 54% OS CHOP R-CHOP NA NA NA NA 0,0348 0, % 56% NA: não atingido; a : somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC. O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (tabela 3). O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significantemente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses vs 11,6 meses, p <0,0001) bem como nos pacientes respondendo à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses vs 22,1 meses, p <0,0071). Ainda que os subgrupos fossem pequenos, o tratamento de manutenção com MabThera proveu benefícios significantes em termos de sobrevida global para ambos os pacientes respondendo às terapias CHOP e R- 11

12 CHOP, embora seja necessário um acompanhamento mais prolongado para confirmar esta observação. O tratamento de manutenção com MabThera proveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados [gênero (masculino, feminino)], idade (<60 anos, > 60 anos), estádio (lll, lv), performance status OMS (0 vs >0), sintomas B (ausente, presente), infiltração da medula óssea (não vs sim), IPI (0-2 vs 3-5), escore FLIPI (0-1, vs 2 vs 3-5), número de sítios extra-nodais (0-1 vs >1), número de sítios nodais (< 5 vs > 5), números de regimes prévios (1 vs 2), melhor resposta para terapia prévia (RC/RP vs NC/DP), hemoglobina (<12g/dL vs > 12g/dL), β 2 microglobulina (< 3 mg/l vs > 3 mg/l), DHL (elevado, não elevado) exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença bulky. 2. Linfoma não-hodgkin difuso de grandes células B Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos), com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m 2, doxorrubicina 50 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/ m 2 até o máximo de 2 mg no dia 1, e prednisolona 40 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas por 8 ciclos, ou MabThera + CHOP (R-CHOP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo. A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e status da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, onde eventos foram considerados óbito, recaída ou progressão do linfoma, ou instituição de novo tratamento antilinfoma) (p=0,0001). Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço R-CHOP comparada a 13 meses no braço CHOP, representando uma redução de risco de 41%. Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço R-CHOP comparado a 57,4% no braço CHOP. A análise subsequente da duração da sobrevida global, realizada com tempo de seguimento médio de 60 meses de duração, confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p=0,0071), representando uma redução de risco de 32%. A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP comparado ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 64,2% no grupo CHOP (p=0,028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recaída em 51%. Em todos subgrupos de pacientes (sexo, idade, IPI ajustado à idade, estádio de Ann Arbor, ECOG, β2 Microglobulina, DHL, Albumina, sintomas B, doença bulky, sítios extra-nodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menor que 0,83 e 0,95 respectivamente. R-CHOP foi associado com uma melhora no resultado tanto para pacientes com alto ou baixo risco de acordo com o IPI ajustado à idade. 3. Artrite reumatóide 12

13 A eficácia e a segurança de MabThera em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatóide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplo-cegos e multicêntricos. O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo que incluiu 517 pacientes que experimentaram uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos com inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatóide ativa grave, diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi o percentual de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20 na semana 24. Os pacientes receberam duas infusões IV de 1000 mg de MabThera, cada uma precedida de uma infusão de IV de 100 mg de metilprednisolona e separadas por um intervalo de 15 dias. Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato oral (10-25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2-7 e 30 mg nos dias 8-14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos parâmetros finais tardios, incluindo avaliação radiográfica por 56 semanas. Durante este período os pacientes poderiam ter recebido outras séries de rituximabe como extensão de um protocolo de estudo aberto. O Estudo 2 foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteróide perinfusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatóide ativa que não responderam ao tratamento com ao menos 5 outros DMARDs. O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego que avaliou a monoterapia de rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatóide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores. O grupo de comparação em todos os três estudos recebeu metotrexato semanal (10-25 mg/semana). Resultados de Atividade da Doença Em todos os três estudos, rituximabe 2 x 1000 mg aumentou significativamente a proporção de pacientes que alcançou ao menos uma melhora de 20% no escore ACR comparado com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 4). O efeito do tratamento foi similar em pacientes, independente do status do fator reumatóide, idade, sexo, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status da doença. Uma significativa melhora clínica e estatística também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dl)]. Tabela 4. Comparação entre Estudos das Respostas ACR na Semana 24 (População ITT) Resposta ACR Placebo + MTX Rituximabe + MTX Estudo 1 N= 201 N = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%) 1 ACR50 11 (5%) 80 (27%) 1 ACR70 3 (1%) 37 (12%) 1 Estudo 2 N= 143 N=

14 ACR20 45 (31) 96 (52%) 2 ACR50 19 (13%) 61 (33%) 2 ACR70 6 (4%) 28 (15%) 2 Estudo 3 N = 40 N = 40 ACR20 15 (38%) 28 (70%) 3 ACR50 5 (13%) 17 (43%) 3 ACR70 2 (5%) 9 (23%) 3 1 p ; 2 p 0.001; 3 p <0.05 No Estudo 3, a resposta ACR20 em pacientes tratados apenas com rituximabe foi de 65% comparado com 38% tratados apenas com metotrexato (p = 0,025). Os pacientes tratados com rituximabe tiveram uma redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS28) do que os pacientes com metotrexato apenas. Uma resposta EULAR de boa a moderada foi alcançada por significativamente mais pacientes tratados com rituximabe comparado a pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 5). Tabela 5. Comparação entre Estudos de Respostas DAS e EULAR na Semana 24 (População ITT) Placebo + MTX Rituximabe + MTX 2 1g Estudo 1 (n = 201) (n = 298) Mudança no DAS28 [Média (SD)] -0.4 (1.2) -1.9 (1.6)* Resposta EULAR (%) Nenhuma Moderada Boa 78% 20% 2% 35% 50%* 15% Estudo 2 (n = 143) (n = 185) Mudança média na DAS28 (SD) 0.8 (1.4) 2.0 (1.6) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 61% 35% 4% 37% 40% 23% Estudo 3 N=40 N=40 Mudança na DAS [Média (SD)] -1.3 (1.2) -2.6 (1.3) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 50% 18% 45% 63% 5% 20% * valor de p < Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3. Resposta Radiográfica No estudo 1, conduzido em pacientes com resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias com inibidores de TNF, o dano estrutural na articulação foi avaliado radiograficamente através de alteração no escore total de Sharp modificado por Genant e nos seus componentes (escore de erosão e de estreitamento do espaço articular). Em 56 semanas, pacientes do grupo rituximabe/mtx demonstraram uma significante diminuição da progressão radiográfica quando comparados com pacientes que receberam apenas metotrexato. Uma grande proporção de pacientes recebendo rituximabe também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas (tabela 6). Tabela 6. Alterações das médias radiográficas após 56 semanas no Estudo 1 14

15 Placebo+MTX Rituximabe +MTX 2 1g Estudo 1 (n = 184) (n = 273) Escore total de Sharp 2,31 1,00 p=0,0046 Erosão 1,32 0,59 p=0,0114 Estreitamento do espaço articular 0,99 0,41 p=0,0006 Proporção de pacientes sem progressão da erosão após 56 semanas 52% 61% p=0,0494 Resultados de Qualidade de Vida Os pacientes tratados com rituximabe relataram uma melhora em todos os resultados relatados pelo paciente (Questionários HAQ-DI, FACIT-F e SF-36, Tabelas 7 e 8). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-F) e melhora dos domínios físico e mental do SF-36 foram observados em pacientes tratados com rituximabe comparados aos pacientes tratados apenas com metotrexato. Tabela 7. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF-36): Média e Mudança de Categoria da linha basal na Semana 24 Estudo 1 Estudo 2 Saúde mental Mudança média (SD) Placebo + MTX N=197 Rituximabe + MTX N=294 Placebo + MTX N=141 Rituximabe + MTX N= (9.4) 4.7 (11.8) 1.8 (8.0) 3.2 (11.2) valor de p* Melhora 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%) Inalterado 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%) Piora 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%) valor de p* Saúde Física Mudança média (SD) 0.9 (5.7) 5.8 (8.5) 1.96 (6.3) 6.1 (8.2) valor de p* < Melhora 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%) Inalterado 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%) Piora 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%) valor de p* < *Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2 Categoria de Mudança da Saúde Mental: Mudança > 6.33 = melhora, -6.33<= Mudança < 6.33 = inalterado, Mudança < = piora. Categoria de Mudança da Saúde Física: Mudança > 5.42 = melhora, -5.42<= Mudança < 5.42 = inalterado, Mudança < = piora Tabela 8. Respostas HAQ e FACIT-F na Semana 24 no Estudo 1 15

16 Resposta da Semana 24: Mudança da linha basal Placebo + MTX 1 N= 201 média (SD) Rituximabe + MTX 1 N= 298 média (SD) valor de p HAQ (0.5) -0.4 (0.6) < FACIT-F (9.8) -9.1 (11.3) < MTX, 2 Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ), 3 Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F) Avaliações laboratoriais Aproximadamente 10% dos pacientes com artrite reumatóide apresentaram teste positivo para HACA nos estudos clínicos. A emergência do HACA não foi associada com deterioração clínica ou com um risco aumentado de reações infusionais subseqüentes na maioria dos pacientes. Raramente a presença de HACA foi associada à piora das reações alérgicas ou insuficiência de depleção de células B após a segunda infusão de séries subseqüentes. Se fosse traduzir o parágrafo inteiro, ficaria assim: A presença de HACA pode se associar à piora das reações alérgicas, ou de infusão, depois da segunda infusão de cursos subseqüentes; falha de depleção de células B, após o recebimento de cursos adicionais de tratamento, foi raramente observada. Em pacientes positivos para fator reumatóide (FR), notáveis diminuições foram observadas nas concentrações do FR após o tratamento com rituximabe em todos os três estudos (intervalo de 45 64%, Figura 1). Figura 1. Mudança Percentual na Concentração do FR Total com o Tempo no Estudo 1 (População ITT, Pacientes Positivos RF) 16

17 weeks % change in RF Rit+MTX (%change) MTX (%change) As concentrações plasmáticas de imunoglobulina total, contagens de linfócitos total e células brancas geralmente permaneceram dentro dos limites normais após o tratamento com MabThera, com exceção de uma queda transitória na contagem de células brancas na primeira das quatro semanas após o tratamento. Títulos de anticorpo específico antígeno Ig G para caxumba, rubéola, varicela, toxóide tetânico, influenza e streptococcus pneumococci permaneceram estáveis por 24 semanas após a exposição ao MabThera em pacientes com artrite reumatóide. Os efeitos de rituximabe em uma variedade de biomarcadores foram avaliados em pacientes inscritos no Estudo 3. Este sub-estudo avaliou o impacto de um curso de tratamento único de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (Interleucina 6, Proteína C reativa, Proteína amilóide sérica tipo A, Proteína S100 isotipos A8 e A9), anticorpos (FR e anti-ccp) marcadores de produção e renovação óssea [osteocalcina e procollagen 1 N terminal peptide (P1N1)]. O tratamento com rituximabe, como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou ciclofosfamida reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios, em relação ao metotrexato, nas primeiras 24 semanas de acompanhamento. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP, aumentaram significativamente nos grupos de rituximabe comparado ao metotrexato. Retratamento Após a conclusão do período do estudo de 24 semanas, duplo-cego, comparativo, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries subseqüentes de MabThera de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com 17

18 a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6-12 meses após o curso inicial. Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor freqüência. A resposta à terapia adicional foi ao menos da mesma magnitude daquela após o curso de tratamento inicial, como evidenciado pela mudança da linha basal DAS 28 (Figura 2). Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o Tempo após a Primeira e Segunda Série de Terapia (População anti-tnf prévia) 18

19 As taxas de respostas ACR durante o segundo curso de tratamento foram comparáveis ou melhoradas em relação às taxas obtidas com o primeiro curso. Para os pacientes com exposição prévia aos anti-tnfs, os escores ACR 20, 50 e 70 após 24 semanas foram de 65%, 33% e 12% respectivamente para o primeiro curso e 72%, 42% e 21% respectivamente para o segundo curso, em relação aos níveis basais originais (n=155). Referências bibliográficas 1. Weaver R., Shen CD., Grillo-Lopez AJ. Pivotal phase III multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of IDEC-C2B8 (IDEC-102) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma. Protocol IDEC IDEC Clinical Study Report , January 15, McLaughlin P., Grillo-Lopez AJ., Link BK., et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B. Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, Section 3.C.4. Claimed Effect, Response Rate/Time to Progression IDEC Pharmaceuticals Corporation, Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, Deardorff J. Clinical Study Report A phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times eight dosing of rituximab (Rituxan, IDEC-C2B8) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma, December 23, Piro LD., White CA., Grillo-Lopez AJ., et al. Extended rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-hodgkin s lymphoma. Ann Oncol, 2000; 10: Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B. Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, Section 3.A.4. Claimed effect, response rate/time to progression IDEC Pharmaceuticals Corporation, Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B. Integrated Summary of Efficacy and Safety of Rituximab, September 27, Section 3.B.3. Claimed Effect, Response Rate/Time to Progression IDEC Pharmaceuticals Corporation, Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19,

20 8. Weaver R. Clinical Study Report Phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of Rituxan (IDEC-102) in selected patients with low-grade or follicular B-cell lymphoma (re-treatment), Protocol IDEC R, March 22, Davis TA., Grillo-Lopez AJ., White CA., et al. Rituximab anti-cd20 monoclonal antibody therapy in non-hodgkin s lymphoma: safety and efficacy of retreatment. J Clin Oncol 2000; 18: Uduehi A., et al. Clinical Safety Study Report Protocol M An OL, randomized, MC, phase III trial comparing CVP and MabThera/Rituxan to standard CVP chemotherapy, in patients with previously untreated CD20 positive follicular lymphoma (Stage III-IV). Research Report , December 22, Strausak D. et al. Clinical Study Report - Second Annual Update, Protocol M An open-label, randomized, multi-center study comparing standard cyclophosphamide, vincristine, prednisolone (CVP) chemotherapy with rituximab plus CVP (R-CVP) in patients with previously untreated CD 20-positive follicular lymphoma (stage III-IV). Research Report No , August, Strausak D. et al. Chimeric anti-cd20 monoclonal antibody (MabThera) in remission induction and maintenance treatment of relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: a phase III randomized clinical trial Intergroup Collaborative Study (EORTC 20981). Research Report No , December, MabThera/Rituxan (rituximab). Applicant s consolidated response to issues. 14. Butcher RD. Final clinical study report - Protocol LNH-98-5 / BO Randomized trial comparing CHOP with CHOP + Rituximab in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma A Study from the GELA. Research Report , February, Strausak D. et al. Clinical Study Report - 5-year survival update for study BO16368 / LNH98-5 (GELA). A randomized trial comparing CHOP with CHOP + rituximab in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma. Research Report No , December, Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al (REFLEX Trial Group). Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating Primary Efficacy and Safety at Twenty-Four Weeks. Arthritis & Rheumatism 2006, 54(9): Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A et al (DANCER Study Group). The Efficacy an Safety of Rituximab in Patients With Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment Results of a Phase IIb Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Trial. Arthritis & Rheumatism 2006, 54(5): Edwards JCW, Szczepánski L, Szechinski J et al. Efficacy of B-Cell-Targeted Therapy With Rituximab in Patients With Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine 2004, 350(25):

21 3. INDICAÇÕES Linfoma não-hodgkin MabThera é indicado para tratamento de: - pacientes com linfoma não-hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia; - pacientes com linfoma não-hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; - pacientes com linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia. A combinação com a quimioterapia CVP é de indicação exclusiva para linfomas foliculares exceto os linfomas foliculares do tipo 3 (correspondente ao linfoma folicular de grandes células da Working Formulation); - pacientes com linfoma folicular como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução. Artrite Reumatóide MabThera em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatóide ativa que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (FNT). 4. CONTRA-INDICAÇÕES MabThera é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe e a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas. 5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Instruções para manuseio e disponibilidade MabThera é um líquido claro e incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênicos. Retirar a quantidade necessária de MabThera sob condições ideais de assepsia e diluir para uma concentração calculada de MabThera de 1-4 mg/ml em um frasco contendo solução salina aquosa a 0,9%, não-pirogênica ou solução aquosa de dextrose a 5%. Para misturar a solução, inverter o frasco vagarosamente, evitando a formação de espuma. As medicações parenterais deverão ser inspecionadas visualmente quanto à existência de material particulado ou descoloração antes da administração. MabThera deve ser conservado sob refrigeração (entre 2º e 8 o C). Manter os frascos dentro do cartucho para proteger da luz. A solução preparada de MabThera é física e quimicamente estável por 24 horas entre 2º e 8 o C e subseqüentemente durante 12 horas à temperatura ambiente. Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada para infusão deve ser usada imediatamente. Caso não seja usada imediatamente, os tempos úteis de armazenamento e condições pré-utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ser maiores que 24 horas a 2 o e 8 o C, a menos que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas. Incompatibilidades 21