Para o tratamento de pacientes com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) classes funcionais II e III Interações medicamentosas

Transcrição

1 Para o tratamento de pacientes com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) classes funcionais II e III Interações medicamentosas 1 Para uma vida além das quatro paredes 2, 3, 4

2 Por que as interações medicamentosas são uma consideração importante para o tratamento dos seus pacientes? Interações medicamentosas podem causar potencialmente:5 efeitos sub-terapêuticos respostas tóxicas aumento em monitoramento A maioria dos pacientes com HAP são polimedicados, o que aumenta os riscos de interações medicamentosas.6 A pesquisa mostrou que apenas 53% das interações medicamentosas são de grave a moderada intensidade e, apenas 54% das combinações potencialmente fatais foram descobertas por médicos.7

3 Volibris tem o mais favorável perfil de interação medicamentosa comparado a outros AREs8 Drogas indutoras das isoenzimas do CYP450 podem estar potencialmente envolvidas em interações medicamentosas com outros agentes.9 Estudos in vitro e em voluntários sadios mostram que Volibris não inibe nem induz o sistema CYP450.1 Estudos in vitro indicam que Volibris não inibe as isoformas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em doses clinicamente relevantes.1 Volibris apresenta menos interações medicamentosas que a bosentana, e um perfil de interação medicamentosa mais compreensível que o macitentan.8

4 Volibris tem um perfil favorável de interação medicamentosa.9 varfarina A coadministração de Volibris e varfarina não afetou a farmacocinética e a atividade anticoagulante da varfarina, ou a farmacocinética de Volibris em voluntários sadios.1,10 Nos pacientes, Volibris não teve efeito global sobre a dose semanal de anticoagulantes tipo varfarina, no tempo de protrombina ou no Índice Internacional Normalizado.1 Combinação com contraceptivos orais De acordo com estudo em voluntários sadios, não é esperado que Volibris afete significativamente a exposição a contraceptivos do tipo estrógenos ou progestógenos.1,11 O tratamento com Volibris não deve ser iniciado em mulheres em idade fértil, a menos que o resultado de um teste de gravidez pré-tratamento for negativo e uma contracepção segura for praticada. São recomendados testes de gravidez mensais durante o tratamento com Volibris.1 Antes da introdução do tratamento com Volibris, a possibilidade de gravidez deve ser prevenida, a partir de então, por contracepção confiável.1 Inibidores da PDE-5 A coadministração de Volibris com sildenafila ou tadalafila não afetou significativamente a farmacocinética do inibidor da PDE-5 ou de Volibris em voluntários sadios e, as combinações foram bem toleradas.1,12,13 A eficácia e segurança de Volibris quando coadministrado com outros tratamentos para HAP não foram especificamente estudadas em ensaios clínicos controlados em pacientes com HAP. Portanto, recomenda-se precaução no caso de coadministração.1 ciclosporina A A coadministração de Volibris e ciclosporina A resultou em um aumento de 2 vezes na exposição a Volibris em voluntários sadios.1,14 A dose de Volibris deve ser limitada a 5 mg uma vez ao dia quando coadministrado com ciclosporina A e, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.1,14 Nenhum ajuste de dose da ciclosporina A é garantido.1,14

5 Volibris tem um perfil favorável de interação medicamentosa.9 Imunossupressores: tacrolimus Estudo em voluntários sadios demonstrou não haver interação clínica significativa com a coadministração de Volibris e tacrolimus.1 Imunossupressores: mofetil micofenolato Estudo com voluntários sadios demonstrou não haver interação clínica significativa com a coadministração de Volibris e mofetil micofenolato.1 Anti-infecciosos: cetoconazol A administração de cetoconazol e Volibris em voluntários sadios não resultou em um aumento clinicamente significativo da exposição ao Volibris.1,15 Anti-infecciosos: rifampicina A coadministração de Volibris com rifampicina resultou em um aumento transitório da exposição ao Volibris em voluntários saudáveis.1,16 Nenhum efeito clinicamente relevante na exposição ao Volibris foi observado após a primeira semana. Pacientes sob uso de Volibris devem ser cuidadosamente monitorados no início do tratamento com rifampicina.1 omeprazol O omeprazol não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Volibris em uma análise post hoc em 25 pacientes com HAP.17 digoxina Um estudo realizado com voluntários sadios mostrou não haver interações clínicas relevantes entre Volibris e digoxina (via P-glicoproteína).1,18 ritonavir Em um estudo com voluntários sadios, não foi observada interação medicamentosa entre Volibris e a dose de reforço de ritonavir e, a combinação foi bem tolerada.19

6 Farmacocinética de Volibris Efeitos de outros medicamentos na farmacocinética de Volibris 1 Medicamento estudado Mudança observada e 90% IC Dose recomendada 1 ciclosporina Limitar Volibris a 5mg uma vez ao dia mofetil micofenolato cetoconazol omeprazol* rifampicina ritonavir sildenafila tacrolimus tadalafila varfarina Pk: C max AUC (h) Mudança relativa a Volibris sozinho *omeprazol: com base em análise populacional da farmacocinética em pacientes com HAP. rifampicina: AUC e Cmax foram medidas, no estado estacionário. No 3º dia de co-administração, um aumento transiente de 2 vezes na AUC foi notado e não mais evidente no 7º dia. Os resultados do 7º dia são apresentados. Adaptado de Volibris Bula do produto.1 O efeito de Volibris em outras drogas1 Droga estudada Mudança observada e 90% IC Dose recomendada ciclosporina digoxina etinilestradiol noretindrona ácido micofenólico* ritonavir sildenafila - desmetil sildenafila - tadalafila varfarina** - S-varfarina - - R-varfarina - Pk: C max AUC *Metabólito ativo do mofetil micofenolato. ** GMR (955) para INR. Adaptado de Volibris Bula do produto Mudança relativa à droga estudada isolada 2.5 (h) 1

7 Dose única diária de 5mg ou 10mg1 COMODIDADE POSOLÓGICA Dose ÚNICA diária1 Baixo potencial de interações medicamentosas.1 Baixa incidência de alterações nos testes de função hepática.2 Aumenta a capacidade aos exercícios físicos.1, 2 Aumenta o tempo até a piora clínica e a sobrevida do paciente.1, 2 Reações adversas observadas: edema, cefaleia, sinusite, nasofaringite, anemia, constipação, aumento de transaminases hepáticas.1 Volibris é contraindicado na gravidez, em pacientes menores de 18 anos e portadores de fibrose pulmonar idiopática.1

8 Volibris (ambrisentana) INDICAÇÃO: Indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) classes II e III (segundo a classificação funcional da OMS) para aumentar a capacidade dos pacientes aos exercícios físicos. A eficácia foi demonstrada na HAP idiopática (HAPI) e na HAP associada com doença do tecido conjuntivo (HAP-DTC). POSOLOGIA: Volibris deve ser iniciado com uma dose de 5mg uma vez ao dia. Considerar o aumento da dose para 10mg uma vez ao dia se 5mg forem bem tolerados. Uso oral e pode ser administrado com ou sem alimentos. O tratamento deve ser iniciado exclusivamente por um médico com experiência no tratamento de HAP. No uso concomitante com ciclosporina A, a dose do Volibris deve ser limitada a 5mg uma vez ao dia. Crianças e adolescentes: Não há estudo disponível em pacientes abaixo de 18 anos de idade, portanto, nesses pacientes não é recomendado.idosos: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes 65 anos. Insuficiência renal: O metabolismo e a excreção renal do Volibris são mínimos, é improvável que seja necessário um ajuste da dose nesses pacientes. Insuficiência hepática: Volibris não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave ou com elevação clinicamente significativa das aminotransferases hepáticas. Contudo, seria esperado que a insuficiência hepática aumentasse a exposição (Cmáx e ASC) do Volibris, devido ao seu metabolismo. Portanto, não é recomendado para esses pacientes. CONTRAINDICAÇÃO: Volibris está contraindicado na gravidez. Estudos animais mostraram que a ambrisentana é teratogênica. Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas sobre o risco de lesão fetal. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes da introdução do tratamento com Volibris e prevenida, a partir de então, por contracepção confiável. Testes de gravidez durante o tratamento são recomendados quando clinicamente indicado. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico imediatamente se engravidarem ou suspeitarem da possibilidade de gravidez.contraindicado para menores de 18 anos e para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI) com ou sem hipertensão pulmonar secundária.lactação:não se sabe se a ambrisentana é excretada no leite materno humano. Não é recomendado em lactantes.fertilidade:o desenvolvimento de atrofia tubular testicular em animais do sexo masculino foi relacionado à administração crônica de AREs, incluindo a ambrisentana. O efeito sobre a fertilidade humana masculina não é conhecido.categoria X de risco na gravidez. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Insuficiência hepática: A função hepática deve ser avaliada antes da introdução do Volibris. Se as aminotransferases (ALT e/ou AST) estiverem acima de 3x o limite superior da normalidade, a introdução do Volibris não é recomendada. Além disso, o monitoramento mensal das aminotransferases é recomendado. Se os pacientes desenvolverem elevações clinicamente significativas de aminotransferases ou se essas elevações forem acompanhadas por sinais ou sintomas de lesão hepática (ex: icterícia), a terapia com o Volibris deve ser descontinuada. Em pacientes sem sintomas clínicos de lesão hepática ou icterícia, a reintrodução do Volibris pode ser considerada após a resolução das anormalidades das enzimas hepáticas, desde que feito criterioso acompanhamento das mesmas. Lesões hepáticas e hepatite autoimune podem ocorrer em pacientes com HAP e anticorpos são frequentemente encontrados em HAPI. Deve-se ter cautela quando Volibris for usado em monoterapia ou concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por serem associados a lesões hepáticas, pois os efeitos aditivos do Volibris com esses medicamentos não são conhecidos. O gerenciamento da hepatite autoimune em pacientes com HAP deve ser otimizado antes do início e durante o tratamento com Volibris. Se os pacientes desenvolverem sinais ou sintomas de hepatite, ou sofrer exacerbação de hepatite autoimune existente, o uso de Volibris deve ser interrompido. Alterações hematológicas: Redução nas concentrações de hemoglobina e no hematócrito foram observadas com AREs, incluindo o Volibris, e houve casos em que isso resultou em anemia que por vezes necessita de transfusão. Em estudos clínicos, redução de hemoglobina e do hematócrito foram observadas nas primeiras semanas de terapia, e geralmente se estabilizaram após esse período. A redução média na hemoglobina a partir do valor basal até o final do tratamento em pacientes que receberam a ambrisentana em estudos controlados com placebo de 12 semanas correspondeu a 0,8g/dL. A média de diminuição na concentração de hemoglobina (na faixa de 0,9 a 12g/dL) persistiu por até quarto anos de tratamento com Volibris em estudos clínicos de Fase III, de longo prazo, aberto e de extensão. Recomenda-se que a hemoglobina seja medida antes da introdução do Volibris, novamente após um mês e periodicamente a partir de então. A introdução da terapia com o Volibris não é recomendada em pacientes com anemia clinicamente significativa. Se uma diminuição clinicamente significativa na hemoglobina for observada durante a terapia e outras causas tiverem sido excluídas, a descontinuação do Volibris deve ser considerada. Insuficiência Cardíaca: Recomenda-se que pacientes já portadores de algum grau de insuficiência cardíaca e que serão tratados com Volibris para HAP sejam periodicamente monitorados e que a indicação deste produto, seja realizada após criteriosa avaliação quanto aos riscos e benefícios. Retenção de fluidos: A maioria dos casos de edema periférico foi de gravidade leve a moderada, embora tenha ocorrido com frequência e gravidade maiores em idosos. Alguns casos ocorreram dentro de algumas semanas após a introdução de Volibris e exigiram intervenção de diuréticos ou hospitalização para controle de fluidos ou de insuficiência cardíaca descompensada. Se o paciente apresentar sobrecarga de fluidos pré-existente, isso deve ser tratado, quando clinicamente apropriado, antes da introdução Volibris. Se uma retenção hídrica clinicamente significativa se desenvolver durante a terapia com o Volibris, uma avaliação adicional deve ser realizada para determinar a causa, como o uso do Volibris ou uma insuficiência cardíaca subjacente, e a possível necessidade de tratamento específico ou descontinuação da terapia com esse medicamento. Doença veno-oclusiva pulmonar: Se o paciente desenvolver edema pulmonar agudo durante o início da terapia, a possibilidade de doença veno-oclusiva pulmonar deve ser considerada. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A ambrisentana é metabolizada,principalmente por CYP3A e, em menor extensão, por CYP2C19. A ambrisentana não inibiu nem induziu enzimas metabolizadoras de medicamentos de fase I ou II em concentrações clinicamente relevantes nos estudos não-clínicos, o que sugere baixo potencial da ambrisentana de causar alteração no perfil de medicamentos metabolizados por essas vias. O potencial de indução da atividade de CYP3A4 pela ambrisentana foi explorado em voluntários sadios, com resultados sugestivos de ausência de efeito indutor da ambrisentana sobre a isoenzima CYP3A4. A coadministração da ambrisentana e ciclosporina A aumentou em duas vezes a exposição à ambrisentana de voluntários sadios. Nenhum evento clínico relevante da ambrisentana na exposição à ciclosporina A foi observado. Volibris não teve efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética de etinilestradiol e noretindrona de um contraceptivo oral combinado administrado em dose única, sildenafila, tadalafila, rifampicina, cetoconazol, digoxina, varfarina e omeprazol. REAÇÕES ADVERSAS: Experiência dos estudos clínicos centrais: a segurança do Volibris foi avaliada durante os estudos clínicos em mais de 480 pacientes com HAP.Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): anemia (diminuição de hemoglobina e/ou hematócrito), cefaleia, palpitações, rubor, congestão nasal, sinusite, nasofaringite (a incidência de congestão nasal foi relacionada à dose durante a terapia com o Volibris ), dor abdominal, constipação, retenção hídrica, edema periférico. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade (por exemplo: angioedema e erupção cutânea). Na experiência pós-comercialização foram identificadas as seguintes reações adversas comuns: aumento das transaminases hepáticas. Frequencia desconhecida: anemia que pode precisar de transfusão, insuficiência cardíaca (associada à retenção hídrica), dispneia, náuseas, vômito, tontura, lesões hepáticas e hepatite autoimune, astenia, fadiga e transtornos visuais ( incluindo visão turva e comprometimento visual). Há relatos de agravamento de dispneia de etiologia incerta pouco após a introdução do Volibris. Casos de hepatite autoimune, incluindo casos de exacerbação de hepatite autoimune, e lesões hepáticas de etiologia incerta foram relatados durante o tratamento com ambrisentana. SUPERDOSAGEM: Sintomas e sinais: Em voluntários sadios, doses únicas de 50 e 100mg (cinco a dez vezes a dose máxima recomendada) foram associadas a cefaleia, rubor, tontura, náusea e congestão nasal. Uma superdosagem possivelmente resultaria também em hipotensão. Tratamento: No caso de hipotensão pronunciada, suporte cardiovascular ativo pode ser necessário. Nenhum antídoto específico está disponível. USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Rg. MS: Volibris_comrev_CCDS12_L0217. A bula completa do medicamento e outras informações estão à disposição, sob solicitação ao Serviço de Informação Médica ( ou sim.brasil@gsk.com). VOLIBRIS É CONTRAINDICADO NA GRAVIDEZ. A COADMINISTRAÇÃO DE VOLIBRIS E CICLOSPORINA A AUMENTOU EM DUAS VEZES A EXPOSIÇÃO À AMBRISENTANA EM VOLUNTÁRIOS SADIOS.1 Referências: 1.Volibris -Bula do produto. 2. GALIE, N. et al. Ambrisentan for treatment of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation, 117(23): , OUDIZ, RJ. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: 3-years outcome. Chest, 140: 3-7, OUDIZ, RJ. et al. Long term ambrisentan therapy for treatment of pulmonary arterial hypertension. JACC, 54(21): , PRESKORN, SH. How drug-drug interactions can impact managed care. Am J Manag Care, 10 (suppl 6): S186-S198, VENITZ, J. et al. Clinical pharmacokinetics and drug-drug interactions of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Clin Pharmacol, 52(12): , WUSTMANN, K. et al. What we need to know about drug interactions in patients with pulmonary arterial hypertension. Prog in Ped cardiol, 34: , GALIÈ, N. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). EHJ, 30: , BARST, RJ. A review of pulmonary arterial hypertension: role of ambrisentan. Vasc Health Risk Manag, 3: 11-22, WALKER, G. et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in combination with ambrisentan in healthy volunteers. Br J Clin Pharm, 67: , SPENCE, R. et al. Effect of steady-state ambrisentan on the pharmacokinetics of a single dose of the oral contraceptive norethindrone (norethisterone) 1 mg/ethinylestradiol 35 microg in healthy subjects: an open-label, single-sequence, single-centre study. Clin Drug Investig, 30(5): , SPENCE, R. et al. Pharmacokinetics and safety of ambrisentan in combination with sildenafil in healthy volunteers. J Clin Pharm, 48: , SPENCE, R. et al. No clinically relevant pharmacokinetic and safety interactions of ambrisentan in combination with tadalafil in healthy volunteers. J Pharm Sci, 98(12): , SPENCE, R. et al. Potential for pharmacokinetic interactions between ambrisentan and cyclosporine. Clin Pharmacol Ther, 88: , RICHARDS, DB. et al. Effect of ketoconazole on the pharmacokinetic profile of ambrisentan. J Clin Pharmacol, 49(6): , HARRISON, B. et al. Effects of rifampicin (rifampin) on the pharmacokinetics and safety of ambrisentan in healthy subjects: a single-sequence, open-label study. Clin Drug Investig, 30(12): , HARRISON, B. et al. Omeprazole has no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of ambrisentan. Am J Respir Crit Care Med, 179: A3348, RICHARDS, DB. et al. Effects of multiple doses of ambrisentan on the pharmacokinetics of a single dose of digoxin in healthy volunteers. J ClinPharmacol, 51: , GILLIES, HC. et al. PAH therapy in HIV: lack drug-drug interaction between ambrisentan and ritonavir. Am J Respir Crit Care Med, 183: A5913, Material distribuído exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento.mais informações à disposição, sob solicitação ao departamento de Informações Médicas (DDG , fax (21) ou medinfo@gsk.com). Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GSK, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo farmacovigilância@gsk.com ou através do representante do grupo de empresas GSK. BR/ABT/0013/15 ( ) JUNHO 2015 Estrada dos Bandeirantes, 8464 Jacarepaguá - Rio de Janeiro - RJ CEP CNPJ: /