Identificação do Medicamento. Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano. (tipos 6, 11, 16 e 18)

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1 Identificação do Medicamento Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é apresentada em cartuchos com uma 1 seringa preenchida. Uso Intramuscular Uso Adulto e Pediátrico Ingrediente Ativo A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma preparação estéril para administração intramuscular. Cada dose de 0,5 ml contém aproximadamente 20 mcg de proteína do HPV 6 L1, 40 mcg de proteína do HPV 11 L1, 40 mcg de proteína do HPV 16 L1 e 20 mcg de proteína do HPV 18 L1. Ingredientes Inativos Cada dose de 0,5 ml da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contém aproximadamente 225 mcg de alumínio (como o adjuvante sulfato hidroxifosfato de alumínio amorfo), 9,56 mg de cloreto de sódio, 0,78 mg de L-histidina, 50 mcg de polissorbato 80, 35 mcg de borato de sódio e água para injeção. O produto não contém conservante nem antibióticos. Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano Registro de Produto Biológico Novo Mar/2006 Bula ao Profissional de Saúde.

2 Informações ao Paciente O que é a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)? A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina (injeção) que ajuda a proteger contra as doenças causadas pelo papilomavírus humano tipos 6, 11, 16 e 18. Como esta vacina funciona? A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contém VLPs L1, que são proteínas semelhantes aos vírions do tipo selvagem. Como as partículas semelhantes a vírus não contêm DNA viral, não podem infectar as células ou se reproduzirem. Nos estudos pré-clínicos, a indução de anticorpos anti-papilomavírus com vacinas com VLPs L1 resultou na proteção contra a infecção. Por que esta vacina foi indicada? A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina (injeção) que ajuda a proteger contra as seguintes doenças causadas pelo papilomavírus humano tipos 6, 11, 16 e 18: câncer do colo do útero (câncer da parte inferior do útero); lesões do colo do útero anormais e pré-cancerosas (alterações nas células do colo do útero que têm risco de se tornarem câncer) detectadas no exame de Papanicolau; verrugas genitais; câncer da vagina e da vulva (referente à parte externa da genitália feminina); infecção por HPV. Você (ou sua filha) não irá contrair essas doenças tomando a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ajuda a prevenir essas doenças, mas não as trata.

3 Quem deve receber a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)? A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é recomendada para meninas e mulheres com 9 a 26 anos de idade. A vacina funciona melhor quando administrada antes de a pessoa ter qualquer contato com alguns tipos de papilomavírus humano. Portanto, você deve conversar com o seu médico ou profissional de saúde para saber se a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para você (ou sua filha). O que são câncer do colo do útero, lesões pré-câncerosas e verrugas genitais? O câncer do colo do útero é uma doença grave e, às vezes, pode ser uma ameaça à vida. Ele começa quando a mulher adquire alguns tipos de papilomavírus humano, que podem fazer com que as células do revestimento do colo do útero passem de normal para lesões pré-cancerosas. Se essas lesões não forem tratadas, podem se tornar cancerosas. Você (ou sua filha) não terá câncer do colo do útero sem primeiro ter uma infecção pelo papilomavírus humano. No mundo todo, o câncer do colo do útero é o segundo câncer mais comum entre as mulheres e causa mortes por ano. Mais de novos casos de câncer do colo do útero são diagnosticados a cada ano. As verrugas genitais são causadas por certos tipos de papilomavírus humano. Costumam aparecer como verrugas irregulares da cor da pele e são encontradas dentro ou fora dos genitais de homens e mulheres. Podem doer, coçar, sangrar e causar desconforto. Às vezes, podem voltar depois do tratamento. O que é o papilomavírus humano? O papilomavírus humano é um vírus comum. Entre os diferentes tipos de papilomavírus humano, alguns são inofensivos e outros podem causar doenças nas áreas genitais. Enquanto a maioria das pessoas consegue ficar livre do vírus, as que não conseguem desenvolvem câncer do colo do útero, lesões pré-cancerosas ou verrugas genitais. Por que a vacinação com a vacina é importante? Sem vacinação, estima-se que a maioria das pessoas sexualmente ativas vão contrair o papilomavírus humano em algum momento da vida. Homens ou mulheres de qualquer idade que praticam qualquer tipo de atividade sexual que envolva o contato dos genitais correm risco. A única forma de se proteger completamente contra o papilomavírus humano é evitar esse tipo de atividade sexual. Muitas pessoas que têm o papilomavírus humano podem não apresentar nenhum sinal ou sintoma. Isso significa que elas podem, sem saber, transmitir o vírus a outras pessoas.

4 A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) me trará algum benefício se eu já estiver infectada pelo papilomavírus humano? É possível beneficiar-se com a vacina se você já estiver infectada pelo papilomavírus humano. Nos estudos clínicos, algumas pessoas já tinham alguns tipos do papilomavírus humano contra os quais a vacina ajuda a proteger. Converse com o seu médico ou profissional de saúde para mais informações. Quando não devo usar esta vacina? Contra-indicação Você não deve tomar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) se: você (ou sua filha) é alérgica a qualquer um dos componentes da vacina (veja O que é a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)? ). você (ou sua filha) sofrer uma reação alérgica após receber uma dose da vacina. Advertências Uso na gravidez e na amamentação Não se sabe se a vacina é perigosa para o feto quando administrada a uma mulher grávida. Se você estiver grávida, deve receber a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) apenas se o seu médico ou profissional de saúde decidir que o medicamento é evidentemente necessário. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é recomendada para mulheres grávidas. As mulheres que engravidarem antes do término do esquema de três doses devem completar o esquema de vacinação após o parto. Se você estiver grávida, entre em contato com o profissional de saúde, o qual está monitorando sua gravidez, para o acompanhamento de rotina da sua gestação. A vacina pode ser administrada a mulheres que estão amamentando ou que pretendem amamentar. Uso pediátrico A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser usada em crianças pequenas a partir dos 9 anos de idade.

5 Uso em idosos A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não foi avaliada em adultos com mais de 26 anos de idade. O que devo dizer para o meu médico antes de tomar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)? Precauções Como ocorre com todas as vacinas, a vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção para todos os que recebem a vacina. Esta vacina não deve ser usada para tratamento de verrugas genitais ativas, câncer do colo do útero, vulvar ou vaginal, NIC, NIV ou NIVa. Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças que não sejam causadas pelo HPV. A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas (alérgicas) raras após a administração da vacina. A decisão em administrar ou retardar a vacinação em decorrência de doença febril atual ou recente depende bastante da gravidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa por si só e a infecção respiratória superior leve geralmente não constituem contra-indicações à vacinação. Pessoas com resposta imunológica comprometida seja por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou por outras causas podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa. Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular nessas pessoas. Quais são as outras informações importantes sobre a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) que devo saber? Não foi demonstrado que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) protege contra as doenças causadas por todos os tipos de HPV e que a vacina não tratará doenças existentes causadas pelos tipos de HPV contidos na vacina.

6 Existem mais de 100 tipos de papilomavírus humano: essa vacina não protegerá contra todos eles. Os tipos 6, 11, 16 e 18 do papilomavírus humano foram selecionados para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) porque causam mais de 70% dos casos de câncer do colo do útero e 90% das verrugas genitais no mundo todo. Continue a seguir as orientações de seu médico ou profissional de saúde quanto à realização regular do exame de Papanicolau. Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)? Não há informações que sugerem que a vacina afete a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Posso tomar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com outros medicamentos e vacinas? Interações medicamentosas A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser administrada ao mesmo tempo que a vacina contra hepatite B (recombinante); no entanto, a vacina não deve ser misturada na mesma seringa com nenhuma outra vacina ou solução. O uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B ainda não foi estudado. Assim, não é indicado o uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B (por exemplo vacina dt [difteria e tétano], sarampo e rubéola). Informe ao seu médico se você (ou sua filha) estiver tomando ou se tomaram recentemente algum outro medicamento, mesmo os que são vendidos sem receita médica. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso a sua saúde. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não há contra-indicação relacionada a grupos de idade. Como devo usar esta vacina? Aspecto físico

7 Após agitar bem, a vacina é um líquido branco e turvo. Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para a presença de material particulado e alteração da cor antes da administração. Desprezar o produto se for observado material particulado ou se a cor do produto parecer alterada. Características organolépticas Veja Aspecto físico. Dosagem Você (ou sua filha) receberá três doses da vacina. O ideal é que as doses sejam administradas da seguinte maneira: primeira dose: na data escolhida por você e seu médico segunda dose: 2 meses após a primeira dose terceira dose: 6 meses após a primeira dose Você (ou sua filha) deve tomar todas as três doses para obter todos os benefícios. Se você (ou sua filha) perder uma dose, seu médico irá decidir quando você (ou sua filha) deverá tomar a dose não recebida. Como usar A vacina deve ser administrada por via intramuscular na região deltóide da parte superior do braço ou na região anterolateral superior da coxa. Não deve ser administrada por via intravenosa. As administrações subcutâneas e intradérmicas ainda não foram estudadas; portanto, não são recomendadas. A seringa preenchida é exclusivamente para uso único e não deve ser usada por mais de uma pessoa. A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessário diluir ou reconstituir. Deve-se usar a dose total recomendada da vacina. Agite bem antes de usar (é necessário agitar bem imediatamente antes do uso para que a suspensão da vacina seja mantida). Uso da seringa preenchida Injete todo o conteúdo da seringa.

8 O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose? Se você (ou sua filha) deixar de tomar uma dose, o seu médico decidirá quando essa dose deverá ser administrada. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Quais efeitos adversos a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode causar? Reações Qualquer vacina pode ter efeitos não pretendidos ou indesejáveis, denominados efeitos adversos. A vacina demonstrou ser em geral bem tolerada. Os efeitos mais freqüentemente relatados incluem reações no local da administração (tais como dor, inchaço, sangramento, coceira e vermelhidão) e reações generalizadas (inclusive febre). Foi relatada dificuldade de respiração (broncoespasmo) muito raramente. Se você (ou sua filha) apresentar algum sintoma incomum ou grave após a administração da vacina, entre em contato com o seu médico ou profissional de saúde imediatamente. O seu médico ou profissional de saúde tem uma lista mais completa dos efeitos adversos da vacina quadrivalente contra o papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.

9 O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Houve relatos de administração de doses maiores que as recomendadas; em geral, o perfil de efeitos adversos relatados nesses casos foi equivalente ao observado com as doses únicas recomendadas da vacina. Onde e como devo guardar este medicamento? Conserve o produto refrigerado entre 2 e 8 C. Não congele. Mantenha ao abrigo da luz. Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

10 Informações ao Profissional de Saúde CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descrição A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina quadrivalente recombinante que protege contra o papilomavírus humano (HPV). Informações sobre a Doença Em todo o mundo, são diagnosticados mais de casos de câncer cervical anualmente. A prevenção dessa doença é focada na repetição da triagem (por exemplo, exame de Papanicolau [Pap] e/ou exame de HPV) e na intervenção precoce. Esta estratégia reduziu as taxas desse tipo de câncer em aproximadamente 75% no mundo desenvolvido, mas trocou o ônus do controle do câncer cervical pelo do monitoramento e tratamento de um grande número de lesões pré-malignas. O câncer cervical é causado pela infecção por HPV. A infecção por HPV é necessária para o desenvolvimento de câncer cervical de célula escamosa (e suas lesões precursoras de neoplasia intra-epitelial cervical [NIC] de grau 1 e NIC de graus 2/3) e de adenocarcinoma do colo do útero (e sua lesão precursora de adenocarcinoma in situ [AIS]). O HPV também causa um subgrupo de câncer da vulva e da vagina e suas lesões precursoras de neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa). A infecção por HPV é muito comum. Sem vacinação, mais de 50% dos adultos sexualmente ativos serão infectados pelo HPV ao longo de suas vidas. A maioria das infecções por HPV desaparece sem seqüelas, porém algumas evoluem para câncer cervical. A infecção pelos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV pode causar resultados anormais nos exames Pap e lesões displásicas de baixo grau (NIC 1, NIV 1 e NIVa 1). É improvável que as lesões relacionadas ao HPV 6 e ao HPV 11 evoluam para câncer, porém são clinicamente indiferenciáveis das lesões prémalignas causadas pelo HPV 16 e HPV 18. O HPV 16 e o HPV 18 causam 70% dos casos de câncer anal e de pênis relacionados ao HPV e suas lesões precursoras. A infecção por HPV 6 e HPV 11 também causa verrugas genitais (condiloma acuminado) crescimentos da mucosa cervicovaginal, vulvar e perianal e da genitália externa que raramente

11 evoluem para câncer. Estima-se que o risco para aquisição de verrugas genitais ao longo da vida seja superior a 10%. A incidência dessa lesão é geralmente comparável entre homens e mulheres. A papilomatose respiratória recorrente (RRP), uma doença que acomete crianças e adultos, também é causada pelo HPV 6 e pelo HPV 11 e se caracteriza pelo crescimento repetido de verrugas no trato respiratório. O tratamento dessa doença requer cirurgias repetidas. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina recombinante contra o HPV 6, 11, 16 e 18. Estes tipos são responsáveis por: 70% dos casos de câncer cervical, AIS, NIC 2/3 e câncer da vulva e da vagina relacionados ao HPV; 35% a 50% de todos os casos de NIC 1, NIV 1 e NIVa 1; e 90% dos casos de verruga genital e RRP. No Brasil, estima-se que o número de novos casos de câncer cervical, em 2006, seja de Estima-se que haverá 20 casos de câncer cervical a cada mulheres. A maior incidência de câncer cervical ocorre na região Sul (28/ ) e na região Norte (22/ ). No Centro-Oeste (21/ ) e Nordeste (17/ ) o câncer cervical representa o segundo tumor mais prevalente nestas regiões (depois dos tumores de pele não-melanoma). Na região Sudeste é o terceiro mais freqüente (20/ ), sendo que aproximadamente mulheres vão a óbito decorrente desta doença. A prevenção dessa doença é focada na repetição da triagem (por exemplo, exame de Papanicolau [Pap] e/ou exame de HPV) e na intervenção precoce. Esta estratégia reduziu as taxas desse tipo de câncer em aproximadamente 75% no mundo desenvolvido. Em relação às verrugas genitais, não existem medidas de prevenção com exceção da abstinência sexual. A camisinha não protege completamente contra a transmissão do HPV. No Brasil teríamos cerca de casos anuais de verrugas genitais. A triagem das lesões precursoras do câncer cervical pode ser realizada pelo exame citológico cervical ou Papanicolau. Na suspeita de uma anormalidade cervical clínica (área de iodo-negativo ou Schiller positivo) deverá ser realizada colposcopia. A vacinação não substitui a triagem de rotina do colo de útero, uma vez que nenhuma vacina é 100% efetiva e a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não irá proteger contra os tipos de HPV não constituentes da vacina e contra infecções por HPV

12 pré-existentes, sendo a triagem de rotina, a qual deverá seguir as recomendações locais, criticamente importante. Mecanismo de Ação A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contém VLPs L1, que são proteínas semelhantes aos vírions do tipo selvagem. Como as partículas semelhantes a vírus não contêm DNA viral, não podem infectar as células ou se reproduzirem. Nos estudos pré-clínicos, a indução de anticorpos anti-papilomavírus com vacinas com VLPs L1 resultou na proteção contra a infecção. A administração de soro de animais vacinados a animais não vacinados resultou na transferência da proteção contra o HPV para estes. Esses dados sugerem que a eficácia das vacinas com VLPs L1 é mediada pelo desenvolvimento de respostas imunológicas humorais. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos Clínicos A NIC 2/3 e o AIS são precursores imediatos do carcinoma de células escamosas invasivo e do adenocarcinoma cervical invasivo, respectivamente. Demonstrou-se que detectá-los e removê-los previne o câncer invasivo (prevenção secundária); assim, a prevenção primária da NIC 2/3 e do AIS pela vacinação evitará o câncer invasivo. O câncer cervical invasivo não pode ser usado como um parâmetro final para os estudos de eficácia das vacinas contra HPV por causa da importância de utilizar medidas de prevenção secundárias. Portanto, os precursores imediatos, NIC 2 (displasia do colo do útero de grau moderado), NIC 3 (displasia do colo do útero de grau elevado, inclusive o carcinoma in situ) e o AIS são os parâmetros finais mais adequados para demonstrar a capacidade das vacinas contra HPV para prevenir o câncer cervical. A NIC 3 e o AIS são classificados como tumores do colo do útero de estágio 0 de acordo com a FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia). A NIV 2/3 e a NIVa 2/3 são os precursores imediatos para o câncer da vulva e da vagina relacionados ao HPV, respectivamente. A eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em quatro estudos clínicos fases II e III, controlados com placebo, duplo-cegos e randômicos. O primeiro estudo fase II avaliou o componente HPV 16 da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (Protocolo 005, N= 2.391) e o segundo avaliou todos os componentes da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus

13 humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (Protocolo 007, N= 551). Os estudos fase III, conhecidos como FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease Mulheres Unidas para Reduzir Unilateralmente a Doença Endo/Ectocervical), avaliaram a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em (FUTURE I) e (FUTURE II) mulheres. Juntos, esses estudos avaliaram mulheres com 16 a 26 anos de idade na admissão. A duração mediana do acompanhamento foi de 4,0, 3,0, 2,4 e 2,0 anos para o Protocolo 005, o Protocolo 007, o FUTURE I e o FUTURE II, respectivamente. As participantes receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo no dia da admissão e 2 e 6 meses depois. A eficácia foi analisada para cada estudo individualmente e para todos os estudos combinados. Os estudos não tiveram uma fase de seleção; portanto, foram incluídas nos estudos mulheres que haviam sido expostas a um tipo de HPV da vacina antes da admissão. No total, na admissão, 73% das mulheres nunca haviam sido expostas a nenhum dos quatro tipos de HPV da vacina. Essas mulheres corriam risco de infecção e da doença causada pelos quatro tipos de HPV da vacina. Eficácia Profilática A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi altamente eficaz na redução da incidência de NIC (de qualquer grau), AIS, câncer cervical não invasivo (NIC 3 e AIS) e lesões genitais externas (inclusive condiloma acuminado), NIV (de qualquer grau) e NIVa (de qualquer grau) relacionados aos tipos de HPV da vacina. Com base em uma análise pré-especificada das lesões evidentes que começaram 30 dias após a dose 1, houve evidências de que a vacina já era eficaz durante o período do esquema de três doses de vacina. Foram realizadas análises primárias de eficácia na população per protocol para eficácia (PPE), composta por participantes que receberam as três doses até um ano após a admissão, que não tiveram desvios importantes ao protocolo do estudo e nunca haviam sido expostas ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e até um mês após a dose 3 (mês 7). A eficácia começou a ser medida após a visita do mês 7 (Tabela 1).

14 TABELA 1 Análise da Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) na População PPE Vacina quadrivalente recombinante contra Placebo papilomavírus humano (tipos % de eficácia (IC de População 6, 11, 16 e 18) 95%) n Número de casos n Número de casos NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV 16 ou 18 Protocolo 005* ,0 (65,1, 100,0) Protocolo ,0 (<0,0, 100,0) FUTURE I ,0 (78,5, 100,0) FUTURE II ,0** (80,9, 100,0) Protocolos combinados ,0** (92,9, 100,0) NIC (NIC 1, NIC 2/3) ou AIS relacionados ao HPV 6, 11, 16 e 18 Protocolo ,0 (<0,0, 100,0) FUTURE I ,0** (89,5, 100,0) FUTURE II ,7 (74,4, 97,6) Protocolos combinados Lesões genitais relacionadas ao HPV 6, 11, 16 e 18 (verrugas genitais, NIV, NIVa) 83 95,2 (87,2, 98,7) Protocolo ,0 (<0,0, 100,0) FUTURE I ,0** (90,3, 100,0) FUTURE II ,6 (91,8, 100,0) Protocolos combinados ,1 (95,0, 100,0) * Avaliou apenas o componente VLP L1 do HPV 16 da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). ** Os valores de p foram calculados para os testes de hipótese primária pré-especificados. Todos os valores de p foram <0,001, o que confirma as seguintes conclusões: a eficácia contra NIC 2/3 relacionada ao HPV 16/18 é >0% (FUTURE II); a eficácia contra NIC 2/3 relacionada a HPV 16/18 é >25% (protocolos combinados); a eficácia contra NIC relacionada ao HPV 6/11/16/18 é >20% (FUTURE I); e a eficácia contra LGE relacionadas ao HPV 6/11/16/18 é >20% (FUTURE I). n= número de participantes com no mínimo uma visita de acompanhamento após o mês 7. Observação: as estimativas pontuais e os intervalos de confiança são ajustados para o tempo de acompanhamento da participante. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi igualmente eficaz contra a doença por HPV causada por cada um dos quatro tipos de HPV da vacina.

15 Em uma análise complementar, a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contra a doença relacionada ao HPV 16/18 foi de 100% (IC de 95%: 87,9%, 100,0%) para câncer cervical em estágio 0 de acordo com a FIGO (NIC 3 ou AIS) e 100% (IC de 95%: 55,5%, 100,0%) para NIV 2/3 ou NIVa 2/3. Eficácia em Mulheres com Infecção Atual ou Anterior As participantes que já estavam infectadas por um ou mais tipos de HPV relacionados à vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da vacinação estavam protegidas contra a doença clínica causada pelos outros tipos de HPV da vacina. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina profilática. Não há evidência clara de proteção contra doença causada por tipos de HPV para os quais os indivíduos eram positivos à sorologia ou ao PCR antes da vacinação. Impacto sobre a População Geral A população geral de mulheres jovens inclui mulheres que nunca foram expostas a um tipo de HPV (PCR negativas e soronegativas) e mulheres que foram expostas a um tipo de HPV (PCR positivas e/ou soropositivas), algumas delas apresentando doença relacionada ao HPV. A população dos estudos clínicos aproximou-se da população geral de mulheres em relação à prevalência de infecção e doença por HPV na admissão. As análises foram conduzidas para avaliar o impacto global da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em relação à doença cervical e genital relacionada aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 na população geral. As análises incluíram eventos decorrentes de infecções por HPV que estavam presentes no início da vacinação bem como os eventos que surgiram a partir das infecções adquiridas após o início da vacinação. O impacto da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) sobre a população geral é mostrado na Tabela 2. O impacto foi medido a partir de 1 mês Pósdose 1. A eficácia profilática denota a eficácia da vacina em mulheres que nunca foram expostas (PCR negativas e soronegativas) aos tipos relevantes de HPV no início da vacinação. O impacto sobre a população geral denota o impacto da vacina entre as mulheres independentemente do status de PCR e o status sorológico no baseline. A maioria das NICs e de verrugas genitais, de NIV, e de NIVa detectada no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ocorreu como conseqüência da infecção por HPV com o tipo de HPV relevante que já estava presente no Dia 1.

16 Endpoints NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV 16 ou 18 NIV 2/3 e NIVa 2/3 relacionadas a HPV 16 ou 18 NIC (NIC 1, NIC 2/3) ou AIS relacionadas a HPV 6, 11, 16, 18 Verrugas Genitais relacionadas a HPV 6, 11, 16, 18 Tabela 2 Impacto sobre a População Geral para os Tipos de HPV da Vacina Análise Vacina Placebo quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou Vacina VLP L1 contra HPV 16 N Casos N Casos Redução % (IC 95%) Eficácia Profilática* ,8 (92,9, 100,0) HPV 16 e/ou HPV 18 Positivo no Dia Impacto Sobre a População Geral** ,0 (23,3, 51,7) Eficácia Profilática* ,0 (83,3, 100,0) HPV 16 e/ou HPV 18 Positivo no Dia Impacto Sobre a População Geral** ,1 (29,8, 87,9) Eficácia Profilática* ,7 (87,7, 97,2) HPV 6, HPV 11, HPV 16, e/ou HPV 18 Positivo no Dia 1-161*** - 174*** - Impacto Sobre a População Geral** ,4 (35,2, 55,7) Eficácia Profilática* ,4 (87,0, 97,0) HPV 6, HPV 11, HPV 16, e/ou HPV 18 Positivo no Dia Impacto Sobre a População Geral** ,5 (57,5, 77,0) *Inclui todas as mulheres que receberam pelo menos 1 vacinação nunca haviam sido expostas (PCR negativas e soronegativas) ao HPV 6, 11, 16, e/ou 18 no Dia 1. A contabilidade de casos iniciou 1 Mês Pós-dose 1. **Inclui todas as mulheres que receberam pelo menos 1 vacinação (independentemente do status HPV no baseline do Dia 1). A contabilidade de casos iniciou 1 Mês Pós-dose 1. ***Inclui 2 mulheres (1 em cada grupo de vacinação) submetidas a colposcopia por outros motivos diferentes de Pap anormal e 1 mulher do grupo placebo com dados perdidos de sorologia/pcr no Dia 1. Inclui 1 mulher com dados perdidos de sorologia/pcr no Dia 1. Nota 1: O endpoint composto de NIC 2/3 ou AIS relacionadas ao HPV 16 e 18 incluiu dados dos estudos 005, 007, 013, e 015. Todos os outros endpoints incluíram dados dos estudos 007, 013, e 015. Nota 2: Status positivo no Dia 1 denota PCR positivo e/ou soropositivo para o respectivo tipo no Dia 1. Nota 3: Redução percentual inclui a eficácia profilática da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) bem como o impacto da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) sobre o curso das infecções presentes no início da vacinação. Nota 4: A Tabela 2 não inclui doença devido aos tipos de HPV não presentes na vacina. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não evita a infecção pelos tipos de HPV não contidos na vacina. Os casos da doença devido a tipos não contidos na vacina foram observados entre os receptores da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e do placebo nos estudos de eficácia de Fase II e Fase III.

17 Entre os casos de NIC 2/3 ou AIS causados pelos tipos de HPV contidos na vacina ou pelos tipos de HPV não contidos na vacina em mulheres da população geral que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), 79% ocorreram em mulheres que apresentaram um resultado de teste Pap anormal no Dia 1 e/ou que eram positivas (PCR positivas e/ou soropositivas) para HPV 6, 11, 16, e/ou 18 no Dia 1. Uma análise interina do impacto sobre a população geral para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi realizada a partir dos estudos 007, 013 e 015 que tiveram uma duração mediana de acompanhamento de 1,9 ano. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reduziu a taxa global de NIC 2/3 ou AIS causadas pelos tipos de HPV contidos e não contidos na vacina em 12,2% (IC 95%: -3,2%, 25,3%), em comparação com o placebo. Uma análise do impacto sobre a população geral para a vacina com Virus Like Particle (VLP) da proteína L1 anti-hpv 16 foi conduzida a partir do estudo 005 que apresentou uma duração de acompanhamento mediana de 3,9 anos. A vacina com VLP L1 anti-hpv 16 reduziu a incidência global de NIC 2/3 causada pelos tipos de HPV contidos ou não contidos na vacina em 32,7% (IC 95%: -34,7%, 67,3%) durante uma duração mediana de acompanhamento de 1,9 ano (análise de caso fixa) e em 45,3% (IC 95%: 10,9%, 67,1%), durante uma duração mediana de acompanhamento de 3,9 anos (final do estudo). A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reduziu a incidência da terapia definitiva (p. ex., procedimento de excisão eletrocirúrgica da alça, conização a laser, conização com bisturi frio) em 16,5% (IC 95%: 2,9%, 28,2%), e cirurgia para excisar lesões genitais externas em 26,5% (IC 95%: 3,6%, 44,2%), em comparação com o placebo para todas as doenças relacionadas ao HPV. Estas análises foram realizadas na população geral de mulheres a qual inclui mulheres independentemente do status de PCR ou sorológico para HPV no baseline. Não foi demonstrado que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) protege contra as doenças causadas por todos os tipos de HPV e que a vacina não tratará doenças existentes causadas pelos tipos de HPV contidos na vacina. A eficácia global da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), descrita acima, dependerá da prevalência no baseline da infecção por HPV em relação aos tipos de HPV contidos na vacina na população vacinada e da incidência de infecção por HPV devido aos tipos não incluídos na vacina. Imunogenicidade Ensaios para Medir a Resposta Imunológica Como não existem casos de doenças em mulheres que nunca haviam sido expostas a nenhum dos quatro tipos de HPV da vacina (PCR-negativo e soronegativo) no baseline no grupo que recebeu a

18 vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), não foi possível estabelecer os níveis mínimos de anticorpos anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 e anti- HPV 18 que protegem contra a doença clínica por HPV. A imunogenicidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em mulheres (vacina, N= 4.666; placebo, N= 4.249) com 18 a 26 anos de idade e adolescentes de 9 a 17 anos do sexo masculino (vacina, N= 1.071; placebo, N= 275) e feminino (vacina, N= 1.471; placebo, N= 583). Foram usados ensaios com padrões específicos para o tipo para avaliar a imunogenicidade para cada tipo de HPV da vacina. Esses ensaios mediram os anticorpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de HPV e não os anticorpos totais específicos para as VLPs da vacina. As escalas para esses ensaios são exclusivas para cada tipo de HPV; assim, as comparações entre os tipos e com outros ensaios não são significativas. Os ensaios utilizados para medir as respostas imunológicas à vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstraram estar correlacionados à capacidade de neutralizar os vírions de HPV vivos. Resposta Imunológica à Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Foram conduzidas análises de imunogenicidade primária em uma população PP para imunogenicidade (PPI). Essa população consistia de indivíduos que eram soronegativos e negativos na reação de cadeia da polimerase (PCR) para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) na admissão, que permaneceram PCR-negativos para HPV para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) por um mês após a Dose 3 (Mês 7), que receberam as três doses da vacina e que não desviaram do protocolo do estudo de forma que pudesse interferir com os efeitos da vacinação. No geral, 99,9%, 99,8%, 99,8% e 99,6% dos voluntários que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) tornaram-se soropositivos para anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 e anti-hpv 18, respectivamente, até um mês após a dose 3 em todas as faixas etárias testadas. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) induziu a alta média geométrica dos títulos (GMTs) de anti-hpv um mês após a dose 3 em todos os grupos etários testados. Os níveis de anti-hpv induzidos pela vacina foram consideravelmente mais altos que os medidos nas mulheres com evidências de terem tido uma infecção, que apresentaram na ocasião uma resposta imunológica que resultou na resolução da infecção antes da admissão. Em um estudo que avaliou as respostas imunológicas para um esquema de três doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) durante o esquema

19 de vacinação, os níveis anti-hpv após a dose 2 foram mais altos do que os observados durante o acompanhamento de longo prazo dos estudos fase III. No geral, 97,6% a 100% dos participantes tornaram-se soropositivos para anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 e anti-hpv 18 até um mês após a dose 2. Esses resultados confirmam a observação de que a eficácia protetora da vacina começa durante o esquema de vacinação de três doses. Ligação da Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (tipos 6, 11, 16 e 18) de Adultos Jovens para Adolescentes Jovens Um estudo clínico comparou as respostas de anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 e anti-hpv 18 em meninos e meninas com 10 a 15 anos de idade às respostas em adolescentes e mulheres adultas jovens com 16 a 23 anos. Entre os participantes que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), 99,1% a 100% tornaram-se soropositivos para anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 e anti-hpv 18 até um mês após a dose 3. As respostas de anti-hpv tanto nas meninas de 10 a 15 anos como nos meninos da mesma idade foram superiores às observadas no grupo de 16 a 23 anos. Foram observados resultados semelhantes em uma comparação entre as respostas de anti-hpv um mês após a dose 3 entre as meninas com 9 a 15 anos de idade e as respostas de anti-hpv nas adolescentes e mulheres adultas jovens com 16 a 26 anos no banco de dados combinado dos estudos de imunogenicidade da vacina. Com base nessa ligação de imunogenicidade, a eficácia da vacina em meninas de 9 a 15 anos é equivalente à eficácia da vacina observada nos estudos fase III em adolescentes e mulheres adultas jovens de 16 a 26 anos. Evidências de Respostas Anamnésicas (Memória Imunológica) A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reforça imunologicamente as pessoas sensibilizadas. Para cada tipo de HPV, as GMTs de anti-hpv medidas um mês após a dose 3 foram aproximadamente 1.4 a 2.4 vezes mais altas nas pessoas com anticorpos detectáveis e não há evidências da infecção para um determinado tipo no dia 1 em comparação aos indivíduos soronegativos e PCR negativos para esse tipo no dia 1. Não houve interferência nas respostas imunológicas aos tipos de HPV da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) induzidas pela vacinação. A soropositividade no dia 1 para um tipo de HPV da vacina não teve impacto negativo sobre as respostas de anti-hpv após a dose 3 a outros tipos de HPV da vacina. Persistência Em um estudo que avaliou o componente HPV 16 da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres com 16 a 23 anos de idade, as GMTs

20 anti-hpv 16 foram altas no mês 7. As GMTs declinaram até o mês 24 e em seguida estabilizaram (veja Figura 1 e Tabela 3). Figura 1 Respostas Anti-HPV 16 ao Longo do Período de Acompanhamento de Longo Prazo GMT with 95% CI (Log10 Scale) GARDASIL Placebo V Vaccination at Months 0, 2 and 6 1 VV V Time (Months) Em um estudo que avaliou a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres com 16 a 23 anos de idade, as GMTs anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 e anti-hpv 18 foram altas no mês 7. As GMTs declinaram até o mês 24 e em seguida estabilizaram (por exemplo, resposta anti-hpv 18 - veja Figura 2 e veja Tabela 3 para GMTs). Figura 2 Respostas Anti-HPV 18 Ao Longo do Período de Acompanhamento de Longo Prazo GMT with 95% CI (Log10 Scale) GARDASIL Placebo V Vaccination at Months 0, 2 and 6 1 VV V Time (Months)

21 Tabela 3 Resumo das Médias Geométricas dos Títulos Anti-HPV clia na População PPI* Tempo de Estudo Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) N** = 276 Placebo Contendo Alumínio N = 275 n*** Média Geométrica do Título (IC 95%) mmu/ml n Média Geométrica do Título (IC 95%) mmu/ml Anti-HPV 6 Mês ,2 (527,2, 642,8) 198 4,6 (4,3, 4,8) Mês ,7 (82,2, 106,9) 188 4,6 (4,3, 5,0) Mês ,8 (81,0, 108,6) 184 5,1 (4,7, 5,6) Anti-HPV 11 Mês ,5 (617,8, 785,2) 198 4,1 (4,0, 4,2) Mês ,1 (84,2, 112,0) 188 4,2 (4,0, 4,3) Mês ,7 (78,3, 107,3) 180 4,4 (4,1, 4,7) Anti-HPV 16 Mês ,0 (3318,7, 4557,4) 185 6,5 (6,2, 6,9) Mês ,0 (335,7, 460,1) 175 6,8 (6,3, 7,4) Mês ,3 (434,6, 592,0) 170 7,7 (6,8, 8,8) Anti-HPV 18 Mês ,2 (693,8, 925,4) 209 4,6 (4,3, 5,0) Mês ,9 (49,7, 72,2) 199 4,6 (4,3, 5,0) Mês ,7 (48,5, 73,5) 193 4,8 (4,4, 5,2) *A população PPI consistiu de mulheres que receberam todas as 3 vacinações dentro dos intervalos de dias pré-definidos, não apresentaram desvios importantes do protocolo do estudo, preencheram os critérios pré-definidos para o intervalo entre a visita do Mês 6 e a visita do Mês 7, e nunca tinham sido expostas (PCR negativas e soronegativas) aos tipos relevantes de HPV (Tipos 6, 11, 16, e 18) antes da dose 1 e até 1 mês Pós-dose 3 (Mês 7). **Número de mulheres randomizadas para o respectivo grupo de vacinação que receberam pelo menos 1 injeção. ***Número de mulheres na análise per-protocol com dados no ponto de tempo especificado no estudo. mmu = unidades mili-merck. Nota: Estes dados foram extraídos do Protocolo 007. Flexibilidade do Esquema Todos os indivíduos avaliados nas populações PPE dos estudos fases II e III receberam o esquema de três doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) no período de um ano, independentemente do intervalo entre as doses. Uma análise dos dados de resposta imunológica sugere que a flexibilidade de ±1 mês para a dose 2 (ou seja, mês 1 ao mês 3 no esquema de vacinação) e a flexibilidade de ±2 meses para a dose 3 (ou seja, mês 4 ao mês 8 no esquema de vacinação) não exercem impacto considerável sobre as respostas imunológicas da vacina (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

22 A Tabela 4 compara as GMTs anti-hpv 1 mês Pós-dose 3 entre as mulheres que receberam a Dose 2 entre o Mês 1 e o Mês 3 e as mulheres que receberam a Dose 3 entre o Mês 4 e o Mês 8 (Tabela 4). Tabela 4 Resumo das GMTs para Variação do Esquema Posológico Variação de Esquema Posológico Anti-HPV 6 Anti-HPV 11 Anti-HPV 16 Anti-HPV 18 N GMT (IC 95%) N GMT (IC 95%) N GMT (IC 95%) N GMT (IC 95%) Dose 2 Precoce* (542.2, 601.2) No Momento* (532.3, 573.1) Tardio* (405.3, 493.8) Dose 3 Precoce** (460.8, 527.8) No Momento** (531.1, 568.8) Tardio** (537.0, 645.9) (776.7, 875.5) (709.3, 771.5) (550.8, 684.2) (609.5, 712.2) (723.8, 782.9) (782.6, 956.7) (2415.1, ) (2263.9, ) (1624.4, ) (1953.4, ) (2286.3, ) (2408.7, ) (482.9, 555.0) (451.8, 497.1) (348.3, 433.3) (388.8, 461.2) (464.7, 508.2) (446.2, 557.0) *Precoce = 36 a 50 dias Pós-dose 1; No Momento = 51 a 70 dias Pós-dose 1; Tardio = 71 a 84 dias Pós-dose 1. **Precoce = 80 a 105 dias Pós-dose 2; No Momento = 106 a 137 dias Pós-dose 2; Tardio = 138 a 160 dias Pós-dose 2. Nota: GMT = Média Geométrica dos Títulos em mmu/ml (mmu = unidades mili-merck.)

23 Estudos com Outras Vacinas A segurança e a imunogenicidade da co-administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com a vacina contra hepatite B (recombinante) (mesma visita, injeções em locais separados) foram avaliadas em um estudo randômico com mulheres com idade entre 16 e 24 anos na admissão. As respostas imunológicas e os perfis de segurança para a vacina contra hepatite B (recombinante) e para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foram semelhantes, quer elas fossem administradas na mesma visita, quer em visitas diferentes. INDICAÇÕES A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção de câncer, lesões pré-cancerosas ou displásicas, verrugas genitais e infecção causada pelos tipos de HPV presentes na vacina. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 16 e 18: câncer cervical, da vulva e da vagina adenocarcinoma do colo do útero in situ (AIS) neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 2 e grau 3 neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) de grau 2 e grau 3 neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) de grau 2 e grau 3 A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 6, 11, 16 e 18: neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 1 verrugas genitais (condiloma acuminado) NIV de grau 1 e NIVa de grau 1 infecção por HPV

24 CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes da vacina. As pessoas que desenvolvem sintomas indicativos de hipersensibilidade após receber uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não devem receber outras doses. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é recomendada para meninas e mulheres com 9 a 26 anos de idade. Posologia A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) deve ser administrada por via intramuscular em três doses separadas de 0,5 ml, de acordo com o seguinte esquema: primeira dose: em data a escolher segunda dose: 2 meses após a primeira dose terceira dose: 6 meses após a primeira dose Deve-se estimular a adesão dos pacientes ao esquema de vacinação aos 0, 2 e 6 meses. No entanto, nos estudos clínicos, demonstrou-se eficácia nas pessoas que receberam todas as três doses em um período de um ano. Se for necessário um esquema de vacinação alternativo, a segunda dose deve ser administrada no mínimo um mês após a primeira dose e a terceira dose, no mínimo três meses após a segunda dose. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO A vacina deve ser administrada por via intramuscular na região deltóide da parte superior do braço ou na região anterolateral superior da coxa. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não deve ser administrada por via intravascular. A administração subcutânea e a intradérmica ainda não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas. A seringa preenchida é exclusivamente para uso único e não deve ser usada por mais de uma pessoa. A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessário diluir ou reconstituir. Deve-se usar a dose total recomendada da vacina. Agite bem antes de usar (é necessário agitar bem imediatamente antes do uso para que a suspensão da vacina seja mantida). Após agitar bem, a vacina apresenta o aspecto de um líquido branco e turvo.

25 Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e a alteração da cor antes da administração. Despreze o produto se for observado material particulado ou se a cor do produto parecer alterada. Uso da Seringa Preenchida Injete todo o conteúdo da seringa. ADVERTÊNCIAS Gerais Como ocorre com todas as vacinas, a vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção para todos os que recebem a vacina. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é indicada para tratamento de verrugas genitais ativas, câncer cervical, vulvar ou vaginal, NIC, NIV ou NIVa. Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças que não sejam causadas pelo HPV. A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas raras após a administração da vacina. A decisão em administrar ou retardar a vacinação em decorrência de doença febril atual ou recente depende amplamente da gravidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa por si só e a infecção leve do trato respiratório superior geralmente não constituem contra-indicações para a vacinação. Pessoas com resposta imunológica comprometida seja por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou por outras causas podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular nessas pessoas. O profissional de saúde deve informar o paciente, parente ou o responsável que a vacinação não substitui a rotina de triagem de câncer cervical. Mulheres que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) devem continuar a triagem de câncer cervical conforme estabelecido pelo médico.