A vacina contra o câncer de colo de útero elaborada para fazer mais*

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1 A vacina contra o câncer de colo de útero elaborada para fazer mais* *Proteção adicional contra as verrugas genitais, cânceres de vulva e vagina e displasia cervical. Antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) para informações detalhadas sobre o produto.

2 A vantagem da proteção com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Proteção contra o câncer de colo de útero Eficaz contra os tipos de papilomavírus humano que causam aproximadamente 70% de todos os cânceres de colo do útero em estudos clínicos Fase II e Fase III Proteção adicional contra os tipos de papilomavírus humano que causam mais de 20% de todos os cânceres de colo de útero em estudos clínicos Fase III,1 DURADOURA Proteção demonstrada com o decorrer do tempo A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstrou memória imunológica em estudos clínicos indicação de proteção de longo prazo 2 Não houve casos de infecção para vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) durante estudos clínicos de 5 anos,2 MAIS Ajuda a proteger pacientes contra outras doenças: verrugas genitais câncer de vulva e de vagina displasia cervical Assim como para qualquer vacina, a administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção a todos os indivíduos. Esta vacina não se destina ao tratamento de verrugas genitais ativas; câncer de colo de útero, de vulva nem de vagina, nem neoplasias de colo de útero, de vulva ou vagina (NIC, NIV ou NIVa). Antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) para informações detalhadas sobre o produto. Veja Desenho de Estudo A Veja Desenho de Estudo B Veja Desenho de Estudo C A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção dos cânceres de colo de útero, de vulva e de vagina; lesões pré-cancerosas ou displásicas; verrugas genitais e infecção causadas pelo papilomavírus humano tipos 6, 11, 16 e 18. Informações Selecionadas de Segurança A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é contra-indicada para indivíduos que sejam hipersensíveis às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes da vacina.

3 Proteção e prevenção Eficácia contra o câncer de colo de útero CÂNCER DO COLO DO ÚTERO, 99% EFICAZ Cobertura homotípica contra o câncer do colo do útero Os tipos 16 e 18 causam Os tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, e 59 causam ~70% >20% de todos os casos de câncer do colo do útero Cobertura não-homotípica contra o câncer do colo do útero relacionado a mais 10 tipos de papilomavírus humano II,1 de todos os casos de câncer do colo do útero 1 contra a NIC 2/3 ou AIS relacionados ao papilomavírus humano tipos 16 e 18 Os tipos 16 e 18 causam aproximadamente 70% de todos os casos de câncer do colo do útero II Veja Desenho de Estudo B. Uma análise combinada de 11 estudos clínicos conduzidos em 9 países determinou que os 12 tipos mais comuns de papilomavírus humano encontrados no câncer de colo de útero em todo o mundo eram, em ordem crescente de freqüência: papilomavírus humano 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 51, 56 e Veja Desenho de Estudo D. Um caso no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (n=8.492) versus 85 casos no grupo que recebeu placebo (n=8.462) [IC95% 93,3-100,0] A eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em quatro estudos clínicos fase II e III controlados com placebo, duplo-cegos e randômicos. Juntos, esses estudos avaliaram mulheres que tinham 16 a 26 anos de idade na data da inclusão. Veja o Desenho de Estudo A. O câncer invasivo do colo do útero não pode ser usado como desfecho para estudos de eficácia com vacinas de papilomavírus humano devido à importância do emprego de medidas secundárias de prevenção. Portanto, os precursores imediatos, NIC 2 (displasia cervical moderada), NIC 3 (displasia cervical de alto grau, incluindo carcinoma in situ) e AIS são os desfechos mais adequados para a demonstração da prevenção do câncer do colo do útero por vacinas de papilomavírus humano. Adenocarcinoma in situ. Um caso de NIC 3 ocorreu no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), no qual os tipos de papilomavírus humano 16 e 52 foram detectados. Esse indivíduo havia sido cronicamente infectado pelo tipo 52 (infecção no dia 1, mês 32,5 e mês 33,6) em 8 de 11 espécimes, inclusive no tecido excisado durante o procedimento de excisão eletrocirúrgica de alça. O tipo 16 foi encontrado em 1 de 11 espécimes no mês 32,5, mas não foi detectado no tecido excisado durante o procedimento.

4 Proteção duradoura Não houve casos de infecção com a vacina quadrivalente recombinante A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstrou memória imunológica Evidências de proteção de longo prazo podem ser estabelecidas por: resposta demonstrada da memória imunológica 2 eficácia clínica alta e contínua 2 avaliação contínua com base em estudos de extensão Fase III 4 Resposta de anticorpos a papilomavírus humano 16 no mês 61 Média Geométrica dos Títulos (GMT) (mmu/ml) com IC 95% Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) n= Tempo, meses Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) n= Tempo EVIDÊNCIA DE MEMÓRIA IMUNOLÓGICA: Os níveis de anticorpos eram ~2 vezes maiores do que 1 mês após a série de vacinação Estudo Nórdico compromisso de longo-prazo com a prevenção do câncer do colo do útero 4 Os resultados serão analisados continuamente por pelo menos 10 anos Análises de eficácia 3 anos 5 anos 7 anos 2003 Início do estudo anos 2013 Conclusão do estudo Série de administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Vacinação no dia 0, mês 2 e mês 6 Aplicação de antígeno Aplicação de antígeno no mês 60 Respostas semelhantes antipapilomavírus humano foram observadas também para os tipos 6, 11 e Estudo de extensão Fase III Estudos de acompanhamento dos registros das voluntárias de pesquisa indivíduos de estudo de NIC 2/3 incluídos na região nórdica Tais registros serão utilizados para definir a duração da eficácia de longo prazo A memória imunológica é evidência de que suas pacientes vacinadas poderão produzir uma resposta de anticorpos forte o bastante para protegê-las contra infecção futura 2 Houve infecções contínuas com o placebo. 2 Em um estudo randômico, controlado com placebo, com 551 mulheres de 16 a 23 anos de idade, um subconjunto de 241 indivíduos foram avaliados por mais dois anos de acompanhamento (meses 37-60, por um total de 5 anos) 2. Veja Desenho de Estudo C. Os níveis de anticorpos foram 1,3; 4,2 e 1,7 vezes mais altos do que as GMTs após a dose três para os tipos 6, 11 e 18, respectivamente.

5 Mais proteção para mais meninas e jovens mulheres A vacina contra o câncer de colo de útero que ajuda a proteger contra as verrugas genitais A vacina contra o câncer do colo do útero ajuda a proteger contra o câncer de vulva/vagina e contra a displasia cervical VERRUGAS GENITAIS 99 % EFICAZ Os tipos 6 e 11 causam ~90% de todos os casos de verrugas genitais. CÂNCER DE VULVA/VAGINA 100 % EFICAZ contra a NIV 2/3 ou NIVa 2/3 relacionadas ao papilomavírus humano 16 e 18 Os tipos 16 e 18 causam ~70% dos casos de câncer de vulva/vagina, NIV 2/3 e NIVa 2/3 DISPLASIA CERVICAL 96 % EFICAZ contra a NIC 2/3 relacionada aos papilomavírus humanos 6, 11, 16 e 18 (NIC 1, NIC 2/3) Os tipos 6, 11, 16 e 18 causam ~35% a 50% de todos os casos de NIC 1 contra as verrugas genitais relacionadas ao papilomavírus humano tipos 6 e 11 Nenhum caso no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (n= 7.771) versus 15 casos no grupo que recebeu placebo (n= 7.742) (IC 95%: 30,9-100,0) Seis casos no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (n= 7.863) versus 148 casos no grupo que recebeu placebo (n= 7.863) (IC 95%: 91,0-98,5) Dois casos no grupo que recebeu vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (n= 6.931) versus 156 casos no grupo que recebeu placebo (n=6.854) (IC 95%: 95,34-99,8) A eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em quatro estudos clínicos controlados com placebo, duplo-cegos e randômicos fases II e III. Em conjunto, esses estudos avaliaram mulheres com idade entre 16 e 26 anos à época da inclusão. Veja Desenho de Estudo A. [Quadrivalent Hoje, Human você Papillomavirus pode fazer mais (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine] Today, you can do more

6 Conseqüências físicas e emocionais do papilomavírus humano As conseqüências de curto prazo podem ser graves As verrugas genitais podem ser desgastantes e embaraçosas 5 >30 milhões de novos casos diagnosticados em todo o mundo a cada ano 6 Podem se desenvolver já aos três meses 7 Os tratamentos podem ser traumáticos e embaraçosos 8 As conseqüências de longo prazo podem ser fatais O câncer do colo do útero é precedido por NIC de grau alto em 1 cada 2 casos de câncer do colo do útero no mundo é fatal12 >12% dos casos de NIC 3 podem evoluir para câncer invasivo 13 Verrugas genitais não tratadas Os tratamentos freqüentemente associados a verrugas genitais 8,9 Crioterapia congelamento usando nitrogênio líquido Terapia a laser vaporização usando energia de luz infravermelha focada Eletrocirurgia destruição usando coagulação térmica Podofilotoxina indução de necrose histológica usando um agente antimicótico Imiquimod indução da produção de citocinas pró-inflamatórias Reproduzidas com permissão de A. Ferenczy. ~25% dos casos retornam após vários meses, independentemente do tratamento 9 O câncer de vagina e o de vulva são precedidos por NIVa e NIV de grau alto em 1 cada 3 em 1 cada 4 casos de câncer vagina é fatal14 casos de câncer de vulva é fatal14 ~6% de todos os tipos de câncer ginecológico são de vagina e de vulva 15 Tanto os tipos oncogênicos quanto não-oncogênicos de papilomavírus humano podem causar resultados anormais no exame de Papanicolaou 10 A falta de programas de prevenção torna o câncer de vulva e o de vagina difíceis de detectar. 15 ~3,5 milhões de exames de Papanicolaou anormais exigem acompanhamento médico a cada ano nos Estados Unidos.,11 Os números representam mais de 30 tipos de papilomavírus humano, não apenas os tipos 6, 11, 16 e 18.

7 Mais razões para tomar a vacina hoje Segundo a Organização Mundial da Saúde O momento mais eficaz para a vacinação de meninas e mulheres jovens é antes de se tornarem sexualmente ativas 16 O papilomavírus humano é disseminado principalmente por meio do contato sexual; a transmissão via contato manual-genital e oral-genital também foi documentada. 17 Apenas um encontro pode ser suficiente a infecção pode ocorrer em até um mês após o primeiro contato sexual. 17 A vacinação de meninas e mulheres jovens é recomendada em diversos calendários de imunização ACIP/CDC,18 Idade em anos Meninas de 11 a 12 anos de idade para a vacinação de rotina Adolescentes e mulheres de 13 a 26 anos de idade não vacinadas anteriormente Meninas de 9 e 10 anos podem também ser vacinadas ACIP/CDC= Comitê Consultivo de Práticas de Imunização do Centro de Controle de Doenças dos EUA. Pacientes com infecção anterior por papilomavírus humano, exames anormais de Papanicolaou ou verrugas genitais podem ser protegidas contra os tipos de papilomavírus humano da vacina com os quais ainda não tenham sido infectadas. Não é tarde demais para proteger as pacientes anteriormente expostas Em estudos clínicos com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) As mulheres infectadas com 1 ou mais tipos de papilomavírus humano da vacina ainda foram protegidas contra a doença causada pelos demais tipos Somente 0,1% das mulheres tiveram exame positivo para todos os 4 tipos de papilomavírus humano da vacina. Suas pacientes sexualmente ativas ainda podem se beneficiar Análises clínicas mundiais de mais de 20 mil mulheres jovens de 16 a 26 anos de idade com histórico de 5 parceiros sexuais. 4 Veja Desenho de estudo B. Com base nas recomendações do ACIP 18 O exame de Papanicolaou para DNA ou anticorpos a papilomavírus humano não é necessário antes da vacinação em qualquer idade. Mulheres com exames anormais de Papanicolaou ou com verrugas genitais podem ser vacinadas. Cada consulta é sua chance de administrar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

8 Tolerabilidade e posologia Perfil favorável de tolerabilidade Reações adversas sistêmicas e no local da injeção relacionadas à vacina Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Placebo com adjuvante (n= 3,470) Placebo de solução salina (n= 594) Sistêmicas Febre % 10 8 Dor % Inchaço % Local da Injeção Eritema % Ferimento % Prurido % Observadas dentre as recipientes da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em uma freqüência de pelo menos 1,0 % e maior que a do placebo. Veja Desenho de Estudo E. 1 a 15 dias após a vacinação. 1 a 5 dias após a vacinação Dos indivíduos com reações no local da injeção, 94% consideraram sua reação adversa de intensidade leve ou moderada. As desistências do estudo devido a reações adversas relacionadas à vacina foram de 0,2%. Exames de Papanicolaou ou programas de prevenção do câncer do colo do útero deverão continuar mesmo após a aplicação da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Esta vacina não protege contra os tipos de papilomavírus humano não incluídos na vacina. Esta vacina não se destina a uso para o tratamento de doenças causadas pelo papilomavírus humano. Deve-se evitar gravidez durante o regime de vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Assim como para todas as vacinas injetáveis, tratamento médico adequado deverá estar sempre prontamente disponível em caso de reações anafiláticas raras após a administração da vacina Posologia recomendada 1 1ª dose: hoje 2ª dose: dois meses 2 após a 1º dose 3 3ª dose: seis meses após a 1º dose A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) deverá ser administrada por via intramuscular na região deltóide superior do braço ou na área ântero-lateral superior da coxa em três doses separadas de 0,5 ml. Nenhuma diluição ou reconstituição será necessária. Flexibilidade posológica no período de um ano Se um esquema alternativo de vacinação for necessário, a segunda dose deverá ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deverá ser administrada pelo menos três meses após a segunda dose. Uso com outros medicamentos Em estudos clínicos, a eficácia, o perfil de segurança e a imunogenicidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não sofreram impacto de : analgésicos (11,9%) antibióticos (6,9%) medicamentos antiinflamatórios (9,5%) vitaminas (4,3%) Em estudos clínicos, o uso dos seguintes medicamentos não pareceu afetar as respostas imunológicas à vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) : contraceptivos hormonais (57,5%) corticosteróides (3,3%) Uso concomitante com a vacina contra a hepatite B (recombinante): resultados de estudos clínicos indicam que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser administrada concomitantemente (em diferente local de injeção) com a vacina contra a hepatite B (recombinante). II Porcentagem de indivíduos nos estudos clínicos que estavam usando concomitantemente os medicamentos específicos. II Veja Desenho de Estudo F.

9 Administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) As informações a seguir foram retiradas da bula do produto. Antes de administrar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto. Classe terapêutica A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina quadrivalente recombinante que protege contra os tipos 6, 11, 16 e 18 do papilomavírus humano. Indicações A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção do câncer do colo do útero, de vulva e de vagina, bem como de lesões pré-cancerosas ou displásicas, verrugas genitais e infecção causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18 do papilomavírus humano. Posologia e administração A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é recomendada para crianças e adolescentes de 9 a 17 anos de idade e mulheres de 18 a 26 anos de idade. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) deverá ser administrada por via intramuscular em três doses separadas de 0,5 ml, segundo o seguinte esquema : Primeira dose: na data escolhida Segunda dose: dois meses após a primeira dose Terceira dose: seis meses após a primeira dose Deve-se estimular a adesão dos pacientes ao esquema de vacinação aos 0, 2 e 6 meses. Entretanto, em estudos clínicos, a eficácia foi demonstrada em indivíduos que haviam recebido todas as três doses em um período de um ano. Se um esquema de vacinação alternativo for necessário, a segunda dose deve ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser administrada pelo menos três meses após a segunda dose. Contra-Indicações A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é contra-indicada a indivíduos hipersensíveis aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes da vacina. Precauções Gerais Assim como para qualquer vacina, a vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção a todos os recipientes da vacina. Esta vacina não se destina ao tratamento de verrugas genitais ativas; câncer de colo de útero, de vulva ou de vagina, nem NIC, NIV ou NIVa. A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas raras após a administração da vacina. Esta vacina não protege contra as doenças que não sejam causadas pelo papilomavírus humano. A decisão de administrar ou retardar a vacinação devido a alguma doença febril atual ou recente dependerá da intensidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa em si e a infecção respiratória superior em geral não são contra-indicações à vacinação. Indivíduos com resposta imune comprometida, seja devido a uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), ou outras causas podem mostrar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa (veja a seção INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS da Bula). Esta vacina deverá ser administrada com cautela a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação, porque poderá ocorrer sangramento após a administração intramuscular em tais indivíduos. Gravidez A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é recomendada durante a gravidez. Indivíduos que desenvolvam sintomas que indiquem hipersensibilidade após receber uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não deverão receber as doses adicionais da vacina.

10 Desenho dos estudos Desenho do Estudo A A eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em quatro estudos clínicos controlados com placebo, duplo-cegos, randômicos Fase II e III. O primeiro estudo fase II avaliou o componente papilomavírus humano 16 de a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (Protocolo 005; N = 2.391) e o segundo avaliou todos os 4 componentes da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (Protocolo 007; N = 551). Os estudos Fase III avaliaram a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em (FUTURE* I) e (FUTURE II) indivíduos. Em conjunto, esses estudos avaliaram mulheres de 16 a 26 anos de idade na inclusão. A duração mediana do acompanhamento foi de 3,9; 2,9; 2,9 e 2,9 anos para o Protocolo 005, Protocolo 007, FUTURE I e FUTURE II, respectivamente. As mulheres que haviam sido expostas ao papilomavírus humano tipos 6, 11, 16 ou 18 antes do recrutamento foram incluídas. Os indivíduos receberam vacina ou placebo no dia da inclusão, dois e seis meses depois disso. As análises primárias de eficácia foram conduzidas em mulheres que receberam todas as três doses no período de um ano da inclusão, sem ter incorrido em importantes desvios do protocolo de estudo e nunca expostas aos tipos correspondentes de papilomavírus humano antes da dose 1 até um mês após a dose 3 (mês 7) (população de eficácia-por-protocolo). Desenho do Estudo B A análise da proteção cruzada e da infecção persistente foi conduzida em estudos de eficácia combinados e randômicos Fase III (FUTURE I e FUTURE II) para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), envolvendo mulheres de 15 a 26 anos de idade. Os indivíduos receberam vacina ou placebo no dia 1, mês 2 e mês 6. Elas passaram por amostragem cervicovaginal e exame de Papanicolaou no dia 1 e em intervalos de seis a 12 meses por até 48 meses. As análises foram conduzidas numa população em geral nunca exposta ao papilomavírus humano, que se aproxima da população-alvo para a vacinação contra o papilomavírus: os indivíduos receberam 1 dose, nunca haviam sido expostos aos tipos 6/11/16/18, eram PCR-negativos a 10 tipos não contidos na vacina (31/33/35/39/45/51/52/56/58/59), e com resultado de exame de Papanicolaou normal no dia 1. 1 Desenho do Estudo D Um protocolo comum e um questionário foram usados para agregar dados de 11 estudos de caso-controle conduzidos em nove países e que envolveram mulheres com câncer do colo do útero de célula escamosa confirmado histologicamente e pacientes controle. As informações sobre os fatores de risco foram obtidas por entrevistas pessoais e células do colo do útero foram colhidas para a detecção de DNA de papilomavírus humano e tipagem em um laboratório central por ensaios baseados na reação da cadeia de polimerase (PCR) (com prímeros MY09/MY11 e GP5/6) 3 Desenho do Estudo E Em cinco estudos clínicos (quatro deles controlados com placebo), os indivíduos receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo no dia da inclusão e aproximadamente dois e seis meses mais tarde. Em todos exceto um dos estudos clínicos, a segurança foi avaliada usando cartão de vacinação (CV) vigilância auxiliar por 14 dias depois de cada injeção de a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (n = 6.160) ou placebo (n = 4.064). Desenho do Estudo F A segurança e a imunogenicidade da co-administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e vacina contra a hepatite B (recombinante) (mesma consulta, injeções em locais diferentes) foram avaliadas em um estudo randômico com mulheres que tinham de 16 a 24 anos de idade na data da inclusão. A resposta imune e o perfil de segurança da vacina contra a hepatite B (recombinante) e da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foram semelhantes seja com os indivíduos vacinados na mesma consulta, seja em consultas diferentes. Desenho do Estudo C Em um estudo randômico, controlado com placebo com 551 mulheres de 16 a 23 anos de idade, um subconjunto de 241 indivíduos foi avaliado por mais 2 anos de acompanhamento (meses 37-60, por um total de cinco anos). Os indivíduos que originalmente haviam recebido vacinação na inclusão, mês 2 e mês 6, receberam uma aplicação de antígeno (uma outra dose de vacina) no mês 60. Os que haviam recebido placebo, receberam a primeira dose de um regime de três doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) no mês 60. As resposta antipapilomavírus humano foram determinadas uma semana e quatro semanas após a aplicação do antígeno (nos indivíduos que originalmente haviam recebido a vacina) ou após a dose 1 (para indivíduos que originalmente haviam recebido placebo). 2 * FUTURE (Females United To Uniterally Reduce Endo/Ectocervical Disease): Mulheres Unidas para Reduzir Unilateralmente a Doença Endo-Ectocervical.

11 Referências bibliográficas 1. Brown D, for the FUTURE Study Group. HPV type 6/11/16/18 vaccine: first analysis of cross-protection against persistent infection, cervical intraepithelial neoplasia (CIN), and adenocarcinoma in situ (AIS) caused by oncogenic HPV types in addition to 16/18. Pôster apresentado no ICAAC - 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, realizado entre 17 e 20 de setembro de 2007, em Chicago, EUA. 2. Olsson S-E, Villa LL, Costa RLR, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine. 2007;25: Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al, for the International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348: Dados de arquivo, MSD-Brasil. 5. Barr E, Tamms G. Quadrivalent human papillomavirus vaccine. Clin Infect Dis. 2007;45: World Health Organization. Executive summary: the state of world health Disponível no site: Acessado em 7 de dezembro de Dupin N. Genital warts. Clin Dermatol. 2004;22: Palefsky J. What Your Doctor May Not Tell You About HPV and Abnormal Pap Smears. New York, NY: Warner Books; Lacey CJN. Therapy for genital human papillomavirus-related disease. J Clin Virol. 2005;32(suppl):S82 S Centers for Disease Control and Prevention. Division of STD Prevention. Sexually transmitted diseases: genital HPV infection [fact sheet]. Disponível no site: Acessado em 7 de dezembro de National Cancer Institute. The Pap test: questions and answers [fact sheet]. Disponível no site: Acessado em 7 de dezembro de World Health Organization. Initiative for Vaccine Research. Viral cancers. Disponível no site: Acessado em 7 de dezembro de Östör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12: American Cancer Society. Cancer Facts & Figures Atlanta, Ga: American Cancer Society; Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet. 2007;369: World Health Organization. Bulletin: vaccinating against cervical cancer. Disponível no site: Acessado em 7 de dezembro de Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157: Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2007;56(RR-2):1 24.

12 Resumo da Circular aos Médicos VACINA QUADRIVALENTE RECOMBINANTE CONTRA PAPILOMAVÍRUS HUMANOS (TIPOS 6, 11, 16 E 18). INDICAÇÕES: a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção de câncer, lesões pré-cancerosas ou displásicas, verrugas genitais e infecção causada pelos tipos de HPV presentes na vacina. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 16 e 18: câncer cervical, da vulva e da vagina; adenocarcinoma do colo do útero in situ (AIS); neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 2 e grau 3; neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) de grau 2 e grau 3; neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) de grau 2 e grau 3. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 6, 11, 16 e 18: neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 1; verrugas genitais (condiloma acuminado); NIV de grau 1 e NIVa de grau 1; infecção por HPV. CONTRA-INDICAÇÕES: hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes da vacina. As pessoas que desenvolvem sintomas indicativos de hipersensibilidade após receber uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não devem receber outras doses. ADVERTÊNCIAS: como ocorre com todas as vacinas, a vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção para todos os que recebem a vacina. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é indicada para tratamento de verrugas genitais ativas, câncer cervical, vulvar ou vaginal, NIC, NIV ou NIVa. Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças que não sejam causadas pelo HPV. A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas raras após a administração da vacina. Pessoas com resposta imunológica comprometida seja por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou por outras causas podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular nessas pessoas. O profissional de saúde deve informar o paciente, parente ou o responsável que a vacinação não substitui a rotina de triagem de câncer cervical. Mulheres que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) devem continuar a triagem de câncer cervical, conforme estabelecido pelo médico. Gravidez: categoria de risco B. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Uso com Outras Vacinas: os resultados dos estudos clínicos indicam que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser administrada concomitantemente (em locais de administração diferentes) com a vacina contra hepatite B (recombinante). O uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B ainda não foi estudado. Assim, não é indicado o uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B (por exemplo vacina dt [difteria e tétano], sarampo e rubéola). Uso com Medicamentos Comuns: nos estudos clínicos, 11,9%, 9,5%, 6,9% e 4,3% das participantes utilizavam analgésicos, antiinflamatórios, antibióticos e preparações vitamínicas, respectivamente. A eficácia, a imunogenicidade e o perfil de segurança da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não sofreram impacto com o uso desses medicamentos. Uso com Contraceptivos Hormonais: nos estudos clínicos, 57,5% das mulheres (com 16 a 26 anos de idade) que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) usavam contraceptivos hormonais; essa associação não pareceu afetar as respostas imunológicas à vacina. Uso com Esteróides: nos estudos clínicos, 1,7% (n= 158), 0,6% (n= 56) e 1,0% (n= 89) das participantes utilizavam imunossupressores inalatórios, tópicos e parenterais, respectivamente, próximo do horário da administração de uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Esses medicamentos não pareceram afetar as respostas imunológicas à vacina. Muito poucas participantes nos estudos clínicos estavam tomando esteróides, e a extensão da imunossupressão foi supostamente baixa. Uso com Medicamentos Imunossupressores Sistêmicos: não existem dados sobre o uso concomitante de imunossupressores potentes com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). As pessoas que recebem agentes imunossupressores (doses sistêmicas de corticosteróides, antimetabólitos, agentes alquilantes, agentes citotóxicos) podem não responder de maneira ideal à imunização ativa. REAÇÕES ADVERSAS: as reações adversas mais freqüentemente relatadas por indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e a freqüência observada foram: locais dor (81,3%), inchaço (24, 2%), eritema (23,2%), hemorragia (3,2%) e prurido (2,7%); sistêmicas febre (10,1%). POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÂO: a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é recomendada para meninas e mulheres com 9 a 26 anos de idade. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) deve ser administrada por via intramuscular em três doses separadas de 0,5 ml, de acordo com o seguinte esquema: primeira dose - em data a escolher; segunda dose 2 meses após a primeira dose; terceira dose 6 meses após a primeira dose. Deve-se estimular a adesão dos pacientes ao esquema de vacinação aos 0, 2 e 6 meses. No entanto, nos estudos clínicos, demonstrou-se eficácia nas pessoas que receberam todas as três doses em um período de um ano. Se for necessário um esquema de vacinação alternativo, a segunda dose deve ser administrada no mínimo um mês após a primeira dose e a terceira dose, no mínimo três meses após a segunda dose. Recomenda-se a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para mais informações sobre reconstituição, conservação e armazenamento. REGISTRO MS: VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Nota: antes de prescrever a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre os produtos. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

13 A vantagem da proteção com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Proteção contra o câncer de colo de útero Eficácia demonstrada contra os tipos de papilomavírus humano que causam aproximadamente 70% de todos os casos de câncer de colo do útero em estudos clínicos Fase II e Fase III Proteção adicional contra os tipos de papilomavírus humano que causam mais de 20% de todos os casos de câncer de colo de útero em estudos clínicos Fase III,1 DURADOURA Proteção demonstrada com o decorrer do tempo A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstrou memória imunológica em estudos clínicos indicação de proteção de longo prazo 2 Não houve casos de infecção para vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) durante estudos clínicos de 5 anos,2 MAIS A vantagem de ajudar a proteger pacientes contra outras doenças: verrugas genitais câncer de vulva e de vagina displasia cervical Veja Desenho de Estudo A. Veja Desenho de Estudo B. Veja Desenho de Estudo C. Faça tudo o que puder por suas pacientes vacine hoje Antes de prescrever a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto. Copyright 2007 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Todos os direitos reservados. MC 172/ GRD-2007-MVD DA GRD-08-BR-172-DA