MODELO DE BULA DO PRODUTO VEPESID 100 mg SOLUÇÃO INJETÁVEL. VEPESID 100 mg (5mL) injetável é apresentado em embalagem com 10 frascos-ampolas estéreis.

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1 MODELO DE BULA DO PRODUTO VEPESID 100 mg SOLUÇÃO INJETÁVEL BRISTOL-MYERS SQUIBB VEPESID 100 mg injetável etoposídeo APRESENTAÇÃO VEPESID 100 mg (5mL) injetável é apresentado em embalagem com 10 frascos-ampolas estéreis. USO ADULTO USO INTRAVENOSO COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de VEPESID 100 mg injetável contém 100 mg de etoposídeo. Cada ml contém 20 mg de etoposídeo. Ingredientes inativos: ácido cítrico, álcool benzílico, polissorbato, polietilenoglicol 300 e álcool etílico. INFORMAÇÕES AO PACIENTE Por este produto ser de USO RESTRITO A HOSPITAIS ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e por ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico, conforme necessário. Cuidados de armazenamento. Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15ºC e 25ºC). Prazo de validade. vide cartucho. Este medicamento não deve ser utilizado se o seu prazo de validade estiver vencido. INFORMAÇÕES TÉCNICAS DESCRIÇÃO 1

2 VEPESID (etoposídeo, comumente conhecido por VP ou VP-16) é utilizado no tratamento de certos tipos de neoplasia. O ph da solução, amarelo clara, é de 3 a 4. FARMACOLOGIA O efeito macromolecular predominante de VEPESID parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA em virtude de uma interação com a DNA-topoisomerase ou a formação de radicais livres. Farmacocinética Na administração intravenosa, as áreas sob as curvas de concentração plasmática versus tempo (AUC) e os valores máximos de concentração plasmática (Cmáx) aumentam linearmente com a dose. O etoposídeo não se acumula no plasma após administração diária de 100 mg/m 2 por 4 a 6 dias. O etoposídeo atravessa pouco para o líquido cérebro-espinal. As concentrações de etoposídeo são maiores em pulmões normais do que em metástases pulmonares e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio. In vitro, o etoposídeo liga-se fortemente (97%) às proteínas do plasma humano. Uma relação inversa entre os níveis de albumina no plasma e o clearance renal do etoposídeo é encontrada em crianças. Num estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos sobre a ligação in vitro do etoposídeo 14 C a proteínas séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico deslocam o etoposídeo ligado às proteínas em concentrações terapêuticas in vivo. A taxa de ligação do etoposídeo relaciona-se diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não-ligada do etoposídeo relaciona-se significativamente com a bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver significativa relação inversa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposídeo livre (vide PRECAUÇÕES). Após a administração venosa de etoposídeo 14 C ( mg/m 2 ), a média da recuperação da radioatividade na urina foi de 56% da dose a 120 horas, 45% da qual foi excretada como etoposídeo. A recuperação fecal da radioatividade foi de 44% da dose a 120 horas. Em crianças, aproximadamente 55% da dose é excretada na urina como etoposídeo em 24 horas. O etoposídeo é eliminado por processo renal e não-renal, isto é, por metabolismo e excreção biliar. O efeito de doenças renais sobre o clearance plasmático do etoposídeo é desconhecido em crianças. A excreção biliar da droga inalterada e/ou de seus metabólitos é uma importante via de eliminação do etoposídeo, sendo a recuperação fecal do etoposídeo de 44% da dose intravenosa. Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposídeo está relacionado ao clearance de creatinina, à baixa concentração de albumina sérica e ao clearance não-renal. Em pacientes adultos com câncer, com disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposídeo não está reduzido. Pacientes com função renal prejudicada recebendo etoposídeo exibiram clearance corpóreo total reduzido, AUC aumentada e volume de distribuição menor (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A terapia com cisplatina concomitante é associada a um reduzido clearance corpóreo total de etoposídeo. Em crianças, os níveis séricos elevados da transaminase glutamicopirúvica estão associados com clearance corpóreo total reduzido da droga. O uso anterior de cisplatina também pode resultar em diminuição do clearance corpóreo total do etoposídeo em crianças INDICAÇÕES Tumores testiculares 2

3 Em esquemas quimioterápicos combinados de primeira linha, com procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos apropriados. Tumores testiculares refratários Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, em pacientes com tumores testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico. Tumores anaplásicos de pequenas células de pulmão Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados em pacientes com tumores anaplásicos de pequenas células de pulmão. (Evidências preliminares demonstram que VEPESID pode ser eficaz também em outros tipos de células de carcinoma de pulmão.) Doença de Hodgkin Linfomas malignos (não Hodgkin) Especialmente da variedade histiocítica. Leucemia aguda não-linfocítica CONTRA-INDICAÇÕES VEPESID É CONTRA-INDICADO A PACIENTES QUE DEMONSTRARAM HIPERSENSIBILIDADE ANTERIOR AO ETOPOSÍDEO OU A QUALQUER OUTRO COMPONENTE DA FORMULAÇÃO. ADVERTÊNCIAS VEPESID (ETOPOSÍDEO) DEVE SER ADMINISTRADO SOB A SUPERVISÃO DE MÉDICOS ESPECIALISTAS EM AGENTES QUIMIOTERÁPICOS. PODE HAVER OCORRÊNCIA DE MIELODEPRESSÃO GRAVE COM INFECÇÕES RESULTANTES E HEMORRAGIAS. MIELODEPRESSÃO FATAL FOI OBSERVADA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE ETOPOSÍDEO. OS PACIENTES QUE ESTÃO SENDO TRATADOS COM VEPESID DEVEM SER CUIDADOSA E FREQÜENTEMENTE OBSERVADOS DURANTE E APÓS A TERAPIA. A TOXICIDADE MAIS SIGNIFICATIVA ASSOCIADA À TERAPIA COM VEPESID É A DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA DOSE-LIMITANTE. OS SEGUINTES EXAMES DEVERÃO SER FEITOS NO INÍCIO DA TERAPIA E ANTES DE CADA DOSE SUBSEQÜENTE DE VEPESID : CONTAGEM DE PLAQUETAS, HEMOGLOBINA, CONTAGEM E DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS. NA OCORRÊNCIA DE UMA CONTAGEM DE PLAQUETAS MENOR QUE /mm 3 OU DE UMA CONTAGEM ABSOLUTA DE NEUTRÓFILOS MENOR QUE 500/mm 3, NÃO É ACONSELHÁVEL CONTINUAR A TERAPIA ATÉ QUE A CONTAGEM SANGÜÍNEA ESTEJA SUFICIENTEMENTE RECUPERADA. OS MÉDICOS DEVERÃO SER ADVERTIDOS DA POSSIBILIDADE DE OCORRÊNCIA DE UMA REAÇÃO ANAFILÁTICA QUE SE MANIFESTA POR CALAFRIOS, FEBRE, TAQUICARDIA, BRONCOESPASMO, DISPNÉIA E HIPOTENSÃO. O TRATAMENTO É SINTOMÁTICO. A INFUSÃO DEVERÁ SER INTERROMPIDA IMEDIATAMENTE, SENDO SEGUIDA PELA ADMINISTRAÇÃO DE AGENTES PRESSORES, CORTICOSTERÓIDES, ANTI- HISTAMÍNICOS OU EXPANSORES DE VOLUME, A CRITÉRIO MÉDICO. 3

4 VEPESID INJEÇÃO DEVE SER ADMINISTRADO SOMENTE POR INFUSÃO INTRAVENOSA LENTA (GERALMENTE DENTRO DE UM PERÍODO DE 30 A 60 MINUTOS) JÁ QUE A HIPOTENSÃO TEM SIDO REGISTRADA COMO UM POSSÍVEL EFEITO COLATERAL DE INJEÇÃO INTRAVENOSA RÁPIDA. Gravidez VEPESID PODE CAUSAR DANO FETAL QUANDO ADMINISTRADO A MULHERES GRÁVIDAS. VEPESID DEMONSTROU SER TERATOGÊNICO EM CAMUNDONGOS E RATOS, ENTRETANTO, NÃO EXISTEM ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS EM MULHERES GRÁVIDAS. SE A DROGA FOR USADA DURANTE A GRAVIDEZ OU SE A PACIENTE ENGRAVIDAR DURANTE A TERAPIA, ELA DEVERÁ SER ADVERTIDA DO RISCO POTENCIAL SOBRE O FETO. AS MULHERES COM POTENCIAL DE ENGRAVIDAR DEVEM SER ACONSELHADAS A NÃO FAZÊ-LO. PRECAUÇÕES Gerais O MÉDICO DEVE AVALIAR O BENEFÍCIO DA DROGA PONDERANDO O RISCO DE REAÇÕES ADVERSAS. A MAIORIA DELAS É REVERSÍVEL SE DETECTADA NO INÍCIO DA OCORRÊNCIA. SE OCORREREM REAÇÕES GRAVES, A DROGA DEVERÁ TER A SUA DOSE REDUZIDA OU SUSPENSA. O RESTABELECIMENTO DA TERAPIA COM VEPESID DEVERÁ SER EFETUADO COM CAUTELA E CONSIDERANDO-SE A NECESSIDADE DA DROGA COM ATENÇÃO À POSSÍVEL RECORRÊNCIA DA TOXICIDADE. PACIENTES COM BAIXO NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA PODEM APRESENTAR RISCO MAIOR PARA TOXICIDADES ASSOCIADOS AO ETOPOSÍDEO. Carcinogênese OS TESTES DE CARCINOGENICIDADE COM VEPESID NÃO FORAM CONDUZIDOS EM ANIMAIS DE LABORATÓRIO. DADO SEU MECANISMO DE AÇÃO, PODE SER CONSIDERADO COMO UM POSSÍVEL CARCINÓGENO EM SERES HUMANOS. LEUCEMIA AGUDA, QUE PODE OCORRER COM OU SEM FASE PRÉ-LEUCÊMICA, TEM SIDO RARAMENTE RELATADA EM PACIENTES TRATADOS COM VEPESID EM ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS. Uso na lactação NÃO SE SABE SE ESTA DROGA É EXCRETADA NO LEITE MATERNO; NO ENTANTO, COMO MUITAS DROGAS SÃO EXCRETADAS NO LEITE HUMANO E PELO POTENCIAL DE VEPESID EM PROVOCAR GRAVES REAÇÕES ADVERSAS EM LACTENTES, DEVE-SE OPTAR POR INTERROMPER A AMAMENTAÇÃO OU DESCONTINUAR A DROGA, LEVANDO- SE EM CONTA A IMPORTÂNCIA DA DROGA PARA A MÃE. Uso pediátrico SEGURANÇA E EFICÁCIA EM PACIENTES PEDIÁTRICOS NÃO FORAM SISTEMATICAMENTE ESTUDADAS. VEPESID INJETÁVEL CONTÉM POLISSORBATO 80. EM CRIANÇAS PREMATURAS, UMA SÍNDROME COM RISCO DE VIDA CONSISTINDO DE INSUFICIÊNCIA RENAL E HEPÁTICA, 4

5 DETERIORAÇÃO DOS PULMÕES, TROMBOCITOPENIA E ASCITE TEM SIDO ASSOCIADA A UM PRODUTO DE VITAMINA E INJETÁVEL CONTENDO POLISSORBATO 80. Interações medicamentosas ALTAS DOSES DE CICLOSPORINA, RESULTANDO EM CONCENTRAÇÕES PRÓXIMAS A ng/ml ADMINISTRADAS COM ETOPOSÍDEO ORAL LEVARAM A UM ACRÉSCIMO DE 80% NA EXPOSIÇÃO DO ETOPOSÍDEO (AUC), COM UM DECRÉSCIMO DE 38% NO CLEARANCE CORPÓREO TOTAL DO ETOPOSÍDEO COMPARADO AO ETOPOSÍDEO ISOLADO. EVENTOS ADVERSOS NOS PARÁGRAFOS ABAIXO, AS INCIDÊNCIAS DE EVENTOS ADVERSOS DADAS COMO MÉDIA PERCENTUAL, SÃO DERIVADAS DE ESTUDOS QUE UTILIZARAM TERAPIA COM VEPESID COMO AGENTE ÚNICO. Toxicidade hematológica MIELODEPRESSÃO FATAL FOI RELATADA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE ETOPOSÍDEO (veja ADVERTÊNCIAS). MIELODEPRESSÃO É A REAÇÃO DOSE-LIMITANTE MAIS FREQUENTE, COM OS NADIRES DE GRANULÓCITOS OCORRENDO DO 7 o AO 14 o DIA, E OS NADIRES DE PLAQUETAS OCORRENDO DO 9 o AO 16 o DIA, APÓS A ADMINISTRAÇÃO DA DROGA. A RECUPERAÇÃO DA MEDULA ÓSSEA COMPLETA-SE NORMALMENTE POR VOLTA DO 20 o DIA, E NÃO HÁ INFORMES DE TOXICIDADE CUMULATIVA. LEUCOPENIA E LEUCOPENIA GRAVE (MENOS DE LEUCÓCITOS/mm 3 ) FORAM OBSERVADAS EM 60% A 91% E EM 7% A 17%, RESPECTIVAMENTE, DOS PACIENTES TRATADOS COM VEPESID COMO AGENTE ÚNICO. TROMBOCITOPENIA E TROMBOCITOPENIA GRAVE (MENOS DE PLAQUETAS/mm 3 ) FORAM OBSERVADAS EM 28% A 41% E EM 4% A 20%, RESPECTIVAMENTE, NESTE MESMO GRUPO DE PACIENTES. A OCORRÊNCIA DE LEUCEMIA AGUDA COM OU SEM FASE PRÉ-LEUCÊMICA FOI RELATADA EM PACIENTES TRATADOS COM VEPESID EM COMBINAÇÃO COM OUTROS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS. Toxicidade gastrintestinal NÁUSEAS E VÔMITOS SÃO AS TOXICIDADES GASTRINTESTINAIS MAIS IMPORTANTES. FORAM OBSERVADOS EM 31% A 43% DOS PACIENTES TRATADOS COM VEPESID INTRAVENOSO. NÁUSEAS E VÔMITOS PODEM SER NORMALMENTE CONTROLADOS COM TERAPIA ANTIEMÉTICA. ANOREXIA FOI OBSERVADA EM 10% A 13% DOS PACIENTES, E ESTOMATITES EM 1% A 6% DOS PACIENTES QUE RECEBERAM VEPESID POR VIA INTRAVENOSA. MUCOSITE/ESOFAGITE, DE LEVES A GRAVES, PODEM OCORRER. OCORREU DIARRÉIA EM 1% A 13% DESTES PACIENTES. Alopecia ALOPECIA REVERSÍVEL, ÀS VEZES PROGREDINDO ATÉ A CALVÍCIE TOTAL, OCORREU EM ATÉ 66% DOS PACIENTES. Hipotensão HIPOTENSÃO PASSAGEIRA APÓS ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA RÁPIDA FOI RELATADA EM 1% - 2% DOS PACIENTES E ESTA REAÇÃO NÃO FOI ASSOCIADA À TOXICIDADE 5

6 CARDÍACA OU A ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS. PARA EVITAR ESTA OCORRÊNCIA, RECOMENDA-SE QUE VEPESID injetável SEJA ADMINISTRADO POR INFUSÃO INTRAVENOSA LENTA DURANTE UM PERÍODO DE 30 A 60 MINUTOS. HIPOTENSÃO NORMALMENTE RESPONDE À INTERRUPÇÃO DA INFUSÃO DE ETOPOSÍDEO E/OU OUTRA TERAPIA APROPRIADA. QUANDO DO REINÍCIO DA INFUSÃO, A ADMINISTRAÇÃO DEVERÁ SER MAIS LENTA. NÃO SE OBSERVOU NENHUM CASO DE HIPOTENSÃO TARDIA. Reações alérgicas REAÇÕES DE TIPO ANAFILÁTICAS CARACTERIZADAS POR CALAFRIOS, FEBRE, TAQUICARDIA, BRONCOESPASMO, DISPNÉIA E HIPOTENSÃO, TÊM TAMBÉM OCORRIDO EM 0,7% A 2% DOS PACIENTES, DURANTE OU IMEDIATAMENTE APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE VEPESID. REGISTRARAM-SE ÍNIDICES MAIS ALTOS DE CHOQUE ANAFILÁTICO EM CRIANÇAS QUE RECEBERAM INFUSÕES COM CONCENTRAÇÕES MAIS ALTAS DO QUE AS RECOMENDADAS. A INFLUÊNCIA QUE A CONCENTRAÇÃO OU VELOCIDADE DE INFUSÃO EXERCE NO DESENVOLVIMENTO DE REAÇÕES ANAFILÁTICAS É INCERTA. ESTAS REAÇÕES TÊM, NORMALMENTE, RESPONDIDO PRONTAMENTE À SUSPENSÃO DA INFUSÃO DE VEPESID E À ADMINISTRAÇÃO DE AGENTES PRESSORES, CORTICOSTERÓIDES, ANTI-HISTAMÍNICOS OU EXPANSORES DE VOLUME,CONFORME NECESSÁRIO. OBSERVARAM-SE REAÇÕES AGUDAS FATAIS ASSOCIADAS COM BRONCOESPASMO. HIPERTENSÃO E/OU RUBOR FACIAL E/OU VERTIGEM TAMBÉM TÊM SIDO RELATADOS. A PRESSÃO ARTERIAL GERALMENTE SE NORMALIZA DENTRO DE POUCAS HORAS APÓS O TÉRMINO DA INFUSÃO. REAÇÕES DE TIPO ANAFILÁTICAS PODEM OCORRER COM A DOSE INICIAL DE VEPESID. TEM SIDO DESCRITO APNÉIA, COM RETOMADA ESPONTÂNEA DA RESPIRAÇÃO APÓS A INTERRUPÇÃO DA INFUSÃO. Neuropatia FOI RELATADA NEUROPATIA PERIFÉRICA EM 0,7% DOS PACIENTES. Outras toxicidades OS SEGUINTES EVENTOS ADVERSOS TÊM SIDO RARAMENTE REGISTRADOS: PNEUMONIA INTERSTICIAL/FIBROSE PULMONAR, TONTURA (OCASIONALMENTE RELACIONADA A REAÇÕES ALÉRGICAS), TOXICIDADE DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SONOLÊNCIA E FADIGA), HEPATOTOXICIDADE, PERSISTÊNCIA DE SABOR, FEBRE, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON, NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA (UM CASO FATAL FOI RELATADO), ERUPÇÕES, PIGMENTAÇÃO, PRURIDO, URTICÁRIA, DERMATITE SEMELHANTE À CAUSADA POR RADIAÇÕES, DOR ABDOMINAL, CONSTIPAÇÃO, DISFAGIA, ASTENIA, INDISPOSIÇÃO, CEGUEIRA CORTICAL TEMPORÁRIA E NEURITE ÓPTICA. OCASIONALMENTE APÓS EXTRAVASAMENTO, TEM OCORRIDO IRRITAÇÃO E INFLAMAÇÃO DO TECIDO MOLE; ULCERAÇÃO GERALMENTE NÃO SE TEM OBSERVADO. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO VEPESID é administrado por infusão intravenosa lenta. A dose habitual de VEPESID injetável é de 50 a 100 mg/m 2 /dia, nos dias 1 a 5, ou 100 mg/m 2 nos dias 1, 3 e 5, a cada 3 a 4 semanas em combinação com outras drogas aprovadas para uso nas neoplasias a serem tratadas. A dose deverá ser modificada em função dos efeitos 6

7 mielodepressores de outras drogas associadas ou dos efeitos de radioterapia anterior ou quimioterapia que possam ter comprometido a reserva medular. Insuficiência renal Em pacientes com função renal prejudicada, a seguinte modificação da dose inicial deve ser considerada, baseada na medida do clearance de creatinina: Medida do Clearance de Creatinina Dose de etoposídeo > 50 ml/ min 100% da dose ml/min 75% da dose As doses subseqüentes devem ser baseadas na tolerância do paciente e nos efeitos clínicos. Não há dados disponíveis em pacientes com clearance de creatinina < 15 ml/min, e redução adicional da dose deve ser considerada nesses pacientes. Precauções na administração Têm-se observado após administração intravenosa rápida; assim, recomenda-se que a solução de VEPESID seja administrada durante um período de 30 a 60 minutos. Períodos de infusão mais longos podem ser necessários de acordo com a tolerância do paciente. VEPESID NÃO DEVE SER ADMINISTRADO POR INFUSÃO INTRAVENOSA RÁPIDA. Como com demais compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter o cuidado na manipulação e no preparo da solução de VEPESID. Podem ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição acidental ao produto. Recomenda-se o uso de luvas. Se houver o contato de VEPESID com a pele ou mucosa, lavar imediatamente as partes afetadas com sabão e água. Preparação para administração intravenosa VEPESID injetável deve ser diluído, antes do uso, com solução glicosada a 5% ou solução fisiológica a 0,9% para obtenção de uma concentração final de 0,2 ou 0,4 mg/ml. SOLUÇÕES MAIS CONCENTRADAS DEMONSTRAM A FORMAÇÃO DE CRISTAIS SOB AGITAÇÃO OU POR SEDIMENTAÇÃO NUM PERÍODO DE 5 MINUTOS E NÃO DEVEM SER ADMINISTRADAS INTRAVENOSAMENTE. VEPESID diluído a 0,4 mg/ml e administrado através de um tubo conectado a uma bomba com mecanismo peristáltico pode precipitar a solução no tubo. SUPERDOSE DOSES TOTAIS DE 2,4 g/m 2 A 3,5 g/m 2 ADMINISTRADAS INTRAVENOSAMENTE POR TRÊS DIAS RESULTARAM EM MUCOSITE GRAVE E MIELOTOXICIDADE. ACIDOSE METABÓLICA E CASOS DE TOXICIDADE HEPÁTICA GRAVE FORAM RELATADOS EM PACIENTES QUE RECEBERAM DOSES DE ETOPOSÍDEO MAIS ALTAS QUE AS RECOMENDADAS. ESTABILIDADE Quando frascos-ampola fechados de VEPESID injetável são armazenados em temperatura ambiente (entre 15ºC-25ºC), o produto permanece estável até a data de validade indicada na embalagem externa. A solução diluída, como recomendada, às concentrações de 0,2 ou 0,4 mg/ml são física e quimicamente estáveis por 96 e 24 horas, respectivamente, quando 7

8 armazenadas em recipientes de vidro ou plástico à temperatura ambiente (25ºC) sob iluminação fluorescente em ambiente normal. Note que, para soluções mantidas em temperatura ambiente, deve-se levar em consideração não somente a estabilidade física, mas também a esterilidade. As soluções de VEPESID devem ser preparadas assepticamente. REFERÊNCIAS 1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health: Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication No For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C AMA Council on Scientific Affairs: Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA, 253: , National Study Commission on Cytotoxic Exposure: Recommendations for Handling Cytotoxic Agents, Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents. Med J Aust, 1: , Jones, R.B. Frank, R. Mass, T. Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report from the Mount Sinai Medical Center. CA - A Cancer Journal for Clinicians 33: , ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm,47: , OSHA Work-Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs. Am J Hosp Pharm. 43: ,1980. Nº do lote, data de fabricação e validade: vide cartucho. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Reg. MS Logo SAC Farm. Bioq. Resp.: Dra. Tathiane Aoqui de Souza CRF-SP n

9 Fabr. por : BRISTOL-MYERS SQUIBB CARIBBEAN COMPANY Mayaguez Porto Rico Distr. por: BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA LTDA. Rua Carlos Gomes, Santo Amaro - São Paulo - SP CNPJ nº / Indústria Brasileira 9