Estudo dos fatores que influenciam no tempo até o transplante renal nos pacientes em tratamento de Hemodiálise Carolina Ferreira Barroso 1 Graziela Dutra Rocha Gouvêa 2 1. Introdução A análise de sobrevivência é uma técnica estatística, que têm por objetivo estudar dados de experimentos que a variável resposta é, geralmente, o tempo até a ocorrência de um evento de interesse (Colosimo e Giolo, 2006). A análise de sobrevivência é bastante utilizada em estudos na área médica. Uma doença que vem aumentando no cenário nacional é a Insuficiência Renal Crônica, que é uma doença crônica não transmissível, caracterizada pela inaptidão dos rins expelirem substâncias nocivas ao organismo de forma adequada (Cardozo et.al. 2006). A única maneira que pode oferecer uma reabilitação quase total ao paciente é transplante renal (Gouvêa, et. al. 2009). O transplante renal consiste em introduzir um rim saudável de um doador em um doente renal. O rim pode ser doado por alguém da família, ou de outra pessoa, ou seja, um doador compatível que tenha doado um dos seus rins saudáveis em vida ou ainda pode ser de uma pessoa com morte cerebral diagnosticada, com a doação realizada pela família. O objetivo deste trabalho foi estudar o tempo até o transplante de pacientes com Insuficiência Renal Crônica, na Santa Casa de Misericórdia de Lavras MG, com a finalidade de determinar as covariáveis que influenciam no tempo até o transplante renal nos pacientes em tratamento de Hemodiálise. 2. Material e métodos Os dados analisados referem-se aos 122 pacientes com Insuficiência Renal Crônica (IRC) em tratamento de hemodiálise Santa Casa de Misericórdia, Lavras-MG no período de 1992 a 2006. 1 Graduanda em Bacharelado em Ciência e Tecnologia - UFVJM, e-mail: carol.barroso@ymail.com 2 Profa. Adjunto do Instituto de Ciência e Tecnologia - UFVJM, e-mail: gra.dutra@ufvjm.edu.br 1
A variável resposta foi o tempo de tratamento até o transplante renal. O tempo foi medido em meses, desde o início do tratamento até o transplante renal ou censura do indivíduo. Foram coletadas de cada paciente as seguintes informações, que correspondem às covariáveis: Sexo: masculino ou feminino; Estado Civil: casado ou solteiro/separado/viúvo/amasiado; Raça: negra ou branca/parda; Idade no início do tratamento (em anos); Procedência: microrregião de Lavras ou Lavras; Hipertensão: se possui ou não a doença; Diabetes mellitus: se possui ou não a doença. As funções de sobrevivência foram estimadas não-parametricamente por meio do Estimador de Kaplan-Meier. Em seguida, foram utilizados métodos paramétricos para modelar o tempo até o transplante de pacientes com IRC. Para definir qual o modelo melhor se ajusta aos dados, partiu-se da distribuição Gama Generalizada, a qual tem como caso particular as distribuições Weibull, Log-normal, Exponencial. Por fim foram ajustados os possíveis modelos até a escolha do modelo final. A implementação computacional dos modelos propostos foi realizada por meio do software livre R (2.13.1). 3. Resultados e discussões Primeiramente foi verificado se algum modelo paramétrico se adequava aos dados. Isto foi feito com base na distribuição gama generalizada. Como pode se visto na Figura 1, foram construídos gráficos das estimativas das sobrevivências pelo método de Kaplan-Meier versus as estimativas das sobrevivências obtidas a partir dos modelos exponencial, Weibull e log-normal. Figura 1: Gráficos das sobrevivências estimadas por Kaplan-Meier versus as sobrevivências estimadas pelos modelos exponencial, de Weibull e log-normal. 2
Com base na Figura 1, foi possível verificar que o modelo exponencial não se ajusta aos dados, pois a curva se apresenta afastada da reta. O mesmo não ocorre com os modelos Weibull e log-normal, o que sugere que a distribuição Weibull e log-normal podem ser apropriadas para descrever o tempo até o transplante. Para confirmar os resultados obtidos, contruiu-se gráficos linearizados para os modelos apresentados na figura 2. Figura 2: Gráficos linearizados do modelo exponencial, Weibull, e log-normal. Observando os gráficos da figura 2 é possível perceber que os modelos Weibull e lognormal não mostram afastamentos marcantes de uma reta. As curvas de sobrevivência estimadas por meio do ajuste de ambos os modelos versus a curva de sobrevivência estimada por Kaplan-Meier podem ser examinadas na figura 3. Figura 3: Curvas de sobrevivência estimadas pelos modelos de Weibull e log-normal versus a curva de sobrevivência estimada por Kaplan-Meier. A partir dos gráficos apresentados na figura 3, é possível perceber que ambos os modelos apresentam ajustes satisfatórios. Foi realizado então, um teste da razão de 3
verossimilhança (TRV), para verificar se o ajuste de ambos os modelos (veja Tabela 1). Tal teste é baseado no ln da razão entre as duas verossimilhanças: ; em que, é o número de restrições (Lee, p.534, 2003). A hipótese foi testada com um nível de significância a 5%. Tabela 1: Logaritmo da função de verossimilhança e resultados dos TRV. Modelo Log(L( )) TRV Valor p Gama Generalizado -227,0222 - - Weibull -229,1389 1,1394 0,285779 Log-normal -226,6452 4,9874 0,025533 A partir dos resultados apresentados na Tabela 1, é possível verificar que o modelo que melhor se ajustou aos dados em estudo foi o modelo log-normal, pois apresentou um nível de significância inferior a 5%. Após a escolha do modelo adequado, foi realizada a seleção das covariáveis estatisticamente significativas. Optou-se por utilizar a estratégia de seleção dos modelos derivada da proposta de Collet (1994) e adotou-se um nível de significância de 10% nesta etapa. Após os passos da proposta de Collet (1994), o modelo final seria composto pelas covariáveis: S+ID+R (p-valor = 0,09). Para completar a modelagem verificou-se a possibilidade de inclusão de termos de interação. Testou-se cada uma das possíveis interações duas a duas entre as covariáveis incluídas no modelo. Para testar a significância da interação foi utilizado o teste da razão de verossimilhança. Para o modelo S+ID+R+ID*R TRV resultou em TRV=2(223,4-222) = 2,8 (p-valor = 0,09). Desse resultado podemos concluir que existem evidências estatísticas de que a interação seja significativa. Os outros modelos testados não tiveram significância estatística. O modelo final ficou determinado pelos efeitos principais identificados inicialmente e os termos de interação significativos, como pode ser visto na Tabela 2. Tabela 2: Estimativas dos parâmetros dos modelos de regressão log-normal. Covariável Estimativa E.P p-valor Razão de Riscos Constante 3,6129 0,6221 <0,001 37,074 S -0,6693 0,3042 0,0278 0,512 ID 0,0222 0,0127 0,0792 1,023 R 2,3088 1,2598 0,0668 10,063 ID x R -0,0404 0,0249 0,1000 0,961 4
4. Conclusões Pacientes do sexo masculino tem o risco de serem transplantados, menor que o risco em pacientes do sexo feminino e a cada ano de vida do paciente o risco aumenta aproximadamente 1,1 vezes a possibilidade de não ocorrer o transplante, já pacientes da raça negra tiveram o risco aproximadamente 10 vezes maior de serem transplantados em relação ao risco em pacientes da raça branca/parda e a interação raça e idade se mostrou significativa a 10% e assim, o risco de pacientes negros diminui a cada ano de vida. 5. Bibliografia [1] CARDOZO, M. T.; VIEIRA, I. O.; CAMPANELLA, L. C. A. Alterações nutricionais em pacientes renais crônicos em programa de hemodiálise. Revista Brasileira de Nutrição Clínica. v. 21, n. 4, 2006 p. 284-289. [2] COLLET, D. Modelling survival data in medical research. New York: Chapman and Hall 1994. [3] COLOSIMO, E. A.; GIOLO, S. R.. Análise de sobrevivência aplicada. São Paulo: Editora Bluncher ltda. 2006. [4] GOUVÊA, G. D. R.; OLIVEIRA, F. L. P.; VIVANCO, M. J. F. Análise de eventos competitivos: uma aplicação aos dados de hemodiálise da cidade de Lavras-MG. Rev. Bras. Biom., São Paulo, v.27, n.3, 2009 p.491-500. [5] LEE, T. E.; WANG, W. J. Statistical Methods for Survival Data Analysis. Wiley- Interscience. 2003 534p. [6] R DEVELOPMENT CORE TEAM. R: a language and environment for statistical computing, reference index version 2.13.1. R Foundation for Statistical Computing, Vienna. URL <http://www.r-project.org>. 2012. 5