USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Ziagenavir sulfato de abacavir Solução oral FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO Ziagenavir é apresentado na forma de solução oral, contendo 20 mg/ml de abacavir (como sulfato de abacavir), acondicionado em frasco contendo 240 ml, acompanhado de medida dosadora. COMPOSIÇÃO Cada 1mL da solução oral contém sulfato de abacavir Veículo: sorbitol, sacarina sódica, citrato de sódio, ácido cítrico anidro, parahidroxibenzoato de metila, parahidroxibenzoato de propila, propilenoglicol, aromas artificiais de banana e morango e água purificada. INFORMAÇÕES AO PACIENTE USO ADULTO E PEDIÁTRICO 23,4 mg (equivalente a 20 mg de abacavir) q.s.p. 1 ml Ação esperada do medicamento: Ziagenavir é indicado na terapêutica anti-retroviral combinada para tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Cuidados de armazenamento: mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente, entre 15 C e 30 C. Prazo de validade: o prazo de validade é de 24 meses e encontra-se impresso na embalagem externa do produto juntamente com o número do lote. Não utilize medicamentos que estejam fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido. Gravidez e lactação: informe seu médico se, durante o tratamento ou depois que ele terminar, ocorrer gravidez ou estiver amamentando. GDS 19 IPI 07 Página 1 of 16

Ziagenavir só deve ser usado durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com Ziagenavir não amamentem ao seio. Cuidados de administração: siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. deve ser descartado após 2 meses de aberto. Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Os pacientes que estejam usando Ziagenavir podem apresentar uma reação de hipersensibilidade (reação alérgica grave) que pode ameaçar a vida se o uso for continuado. PROCURE SEU MÉDICO IMEDIATAMENTE para orientá-lo se é preciso interromper o tratamento com Ziagenavir caso: 1) apareça uma erupção cutânea ou 2) você apresente um ou mais sintomas de pelo menos DOIS dos seguintes grupos: febre; falta de ar, dor de garganta ou tosse; náusea, vômito, diarréia ou dor abdominal; cansaço, dor no corpo ou mal-estar geral intensos. Se você tiver descontinuado Ziagenavir por causa desta reação, NUNCA tome Ziagenavir ou outro medicamento que contenha abacavir novamente, porque dentro de poucas horas você poderá apresentar uma queda de pressão sangüínea com risco de morte. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS. Ingestão concomitante com outras substâncias: informe seu médico sobre qualquer outro medicamento que tenha usado antes ou que esteja usando durante o tratamento. Contra-indicações: o uso de Ziagenavir é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. A solução oral, por conter sorbitol, não é apropriada para pacientes portadores de intolerância à frutose. Capacidade para dirigir e operar máquinas: atualmente, não existem dados disponíveis que sugiram que o Ziagenavir influencie a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. GDS 19 IPI 07 Página 2 of 16

Atenção: o tratamento com Ziagenavir não evita o risco de transmissão do HIV pelo contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem continuar sendo tomadas. NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE. INFORMAÇÕES TÉCNICAS CARACTERÍSTICAS Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico análogo de nucleosídeo. Mecanismo de Ação O abacavir é um análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa. É um agente antiviral seletivo para os vírus HIV-1 e HIV-2, incluindo isolados de HIV-1 resistentes à lamivudina, zidovudina, zalcitabina, didanosina ou nevirapina. O abacavir é metabolizado no meio intracelular em carbovir 5-trifosfato (TP). Estudos in vitro demonstraram que o mecanismo de ação consiste na inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, o que resulta na finalização da cadeia de ácido nucléico e interrupção do ciclo de replicação viral. O abacavir demonstrou sinergismo, in vitro, quando em associação com a nevirapina e zidovudina, e demonstrou ser sinérgico em combinação com didanosina, zalcitabina, lamivudina e estavudina. Em um estudo com 20 pacientes infectados com HIV recebendo Ziagenavir 300 mg duas vezes ao dia, com apenas uma dose de 300 mg administrada antes do período de 24 horas de amostragem, a média geométrica terminal da meia-vida de carbovir-tp intracelular no estado de equilíbrio foi de 20,6 horas. As propriedades farmacocinéticas do estado de equilíbrio de Ziagenavir 600 mg uma vez por dia foram comparadas a Ziagenavir 300 mg duas vezes por dia em um estudo cruzado em 27 pacientes infectados por HIV. Exposições intracelulares a trifosfato de carbovir em células mononucleares do sangue periférico foram mais altas para Ziagenavir 600 mg uma vez por dia em relação a AUC 24,ss (32 %, mais alta), Cmáx 24,ss (99% mais alta) e por meio de valores (18% mais altos), comparados ao regime de 300 mg duas vezes por dia. Esses dados apóiam o uso de Ziagenavir 600 mg uma vez ao dia para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV. Adicionalmente, a eficácia e segurança de Ziagenavir administrado uma vez ao dia foi demonstrada em estudo clínico. Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas nos códons da transcriptase reversa (TR) (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência ao abacavir desenvolve-se de modo relativamente lento, in vitro e in GDS 19 IPI 07 Página 3 of 16

vivo, exigindo mutações múltiplas para atingir um aumento de 8 vezes na Cl 50 sobre o vírus selvagem, o que pode ser um nível clinicamente relevante. Isolados virais resistentes ao abacavir também podem demonstrar sensibilidade reduzida a lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e estavudina. Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir e os inibidores da protease, ou os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos. O fracasso no tratamento após terapia inicial com abacavir, lamivudina, e zidovudina está principalmente associado ao M184V isoladamente, mantendo-se, portanto, muitas outras opções terapêuticas para um esquema terapêutico de segunda linha. O abacavir penetra no líquor (ver Propriedades farmacocinéticas) e os estudos evidenciam sua capacidade de reduzir os níveis de RNA do HIV-1 no líquor. O abacavir pode desempenhar um papel na prevenção das complicações neurológicas relacionadas à infecção pelo HIV e pode retardar o desenvolvimento da resistência nesse local quando associado a outros anti-retrovirais. Experiência clínica Em estudos clínicos, o tratamento com abacavir em associação com a zidovudina e a lamivudina levou a reduções duradouras e significativas na carga viral, com aumentos correspondentes na contagem de células CD 4, tanto em adultos como em crianças. Num estudo clínico duplo-cego de 48 semanas, em pacientes adultos sem tratamento prévio, a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina mostrou um efeito antiviral equivalente à combinação de indinavir, lamivudina e zidovudina na análise primária de eficácia. Numa análise secundária em pacientes com níveis plasmáticos basais de RNA do HIV-1 acima de 100.000 cópias/ml, os pacientes recebendo a combinação contendo indinavir apresentaram uma resposta superior. Pacientes com RNA do HIV-1 abaixo de 100.000 cópias/ml apresentaram respostas equivalentes em ambos os tratamentos. Num estudo comparando combinações NRTI não cegas (com ou sem nelfinavir cego) em crianças, uma porção significativamente maior tratada com abacavir e lamivudina (73%) ou abacavir e zidovudina (70%) apresentou níveis de RNA do HIV-1 400 cópias/ml em 24 semanas, comparados àqueles tratados com lamivudina e zidovudina (44%). Em criança com extensa exposição anti-retroviral, um efeito modesto, porém sustentado foi observado com a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina. Na terapêutica de pacientes previamente tratados, dados limitados demonstram que a associação de abacavir aos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa garante um benefício adicional na redução da carga viral e no aumento da contagem de células CD 4. O grau de benefício dependerá da natureza e duração do tratamento anterior, o qual poderá ter induzido resistência cruzada ao abacavir. Propriedades Farmacocinéticas Absorção: o abacavir é bem e rapidamente absorvido após a administração oral e sua biodisponibilidade absoluta, em adultos, é de aproximadamente 83%. Após a administração oral, o tempo médio (t máx ) para o alcance das concentrações séricas máximas de abacavir é de GDS 19 IPI 07 Página 4 of 16

aproximadamente 1,5 h para os comprimidos e cerca de 1,0 h para a solução oral. Não foram observadas diferenças entre a área sob a curva (AUC) para os comprimidos ou para a solução oral. Nas doses terapêuticas (300 mg, duas vezes ao dia), a C máx estável obtida com os comprimidos de abacavir é aproximadamente 3 mcg/ml e a AUC durante um intervalo de administração de 12 horas é aproximadamente 6,02 mcg.h/ml (AUC diária de aproximadamente 12,0 mcg.h/ml). O valor da C máx obtida com a administração da solução oral é ligeiramente superior ao obtido com os comprimidos. Após uma dose de 600 mg de Ziagenavir comprimidos, a C máx média de abacavir foi de aproximadamente 4,26 mcg/ml e a AUC média foi de 11,95 mcg.h/ml. A ingestão de alimentos retarda a absorção e diminui a C máx, mas de modo geral, não afeta as concentrações plasmáticas (AUC). Portanto, o Ziagenavir pode ser administrado com ou sem alimentos. Distribuição: após administração intravenosa, o volume aparente de distribuição foi de aproximadamente 0,8 L/kg, indicando que o abacavir penetra livremente nos tecidos corporais. Estudos realizados em pacientes infectados pelo HIV demonstraram que o abacavir apresenta boa penetração no líquor, com uma proporção líquor/auc plasmática oscilando entre 30 e 44%. Um estudo de Fase I de farmacocinética investigou a penetração do abacavir no líquor após a administração de 300 mg, duas vezes ao dia. Uma hora e meia após a administração, a concentração média de abacavir no líquor foi de 0,14 mcg/ml. Em outro estudo de farmacocinética, com administração de doses de 600 mg, duas vezes ao dia, a concentração de abacavir no líquor aumentou com o tempo, de aproximadamente 0,13 mcg/ml, entre 0,5 e 1,0 h após a administração, para aproximadamente 0,74 mcg/ml, após 3 a 4 horas. Embora as concentrações máximas possam não ser atingidas em 4 horas, os valores observados são 9 vezes mais altos que a Cl 50 do abacavir, de 0,08 mcg/ml ou 0,26 µm. Estudos in vitro indicam que o abacavir, nas concentrações terapêuticas, liga-se apenas em níveis baixos ou moderados às proteínas plasmáticas (~49%). Isto indica uma baixa probabilidade de ocorrência de interações medicamentosas por deslocamento das ligações às proteínas plasmáticas. Metabolismo: o abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com excreção renal de menos de 2% da dose, como composto inalterado. As principais vias de metabolização no homem são através da desidrogenase alcoólica e da glicuronidação, produzindo 5 -carboxílico e 5 -glicuronídeo, que representam cerca de 66% da dose excretada na urina. Eliminação: a meia-vida do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora. Após múltiplas doses orais de 300 mg de abacavir, duas vezes ao dia, não existe acúmulo significativo da droga. O abacavir é eliminado através do metabolismo hepático, com subseqüente excreção urinária dos principais metabólitos. Os metabólitos e o abacavir não metabolizados representam 83% da dose excretada na urina; o remanescente da dose é eliminado através das fezes. Pacientes com insuficiência hepática: o abacavir é metabolizado principalmente no fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (Child- Pugh escore de 5-6). Os resultados demonstraram um aumento médio de 1,89 vezes na AUC do GDS 19 IPI 07 Página 5 of 16

abacavir e 1,58 vezes na meia-vida do abacavir. As AUCs dos metabólitos do abacavir não foram modificadas pela insuficiência hepática. No entanto, ocorreu redução das taxas de formação e eliminação. A fim de alcançar níveis de exposições que estejam dentro da faixa terapêutica de pacientes sem disfunção hepática, deve-se administrar 200 mg de abacavir, duas vezes ao dia a pacientes com insuficiência hepática leve. Não foi estudada a farmacocinética em pacientes apresentando insuficiência hepática moderada ou grave. Desta forma, Ziagenavir é contra-indicado neste grupo de pacientes. Pacientes com insuficiência renal: o abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado, sendo cerca de 2% excretados na urina como fármaco inalterado. A farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência renal grave é similar à dos pacientes com função renal normal. Portanto, não existe necessidade de ajuste da dose para pacientes com disfunção renal. Crianças: nestes pacientes, o abacavir é absorvido satisfatória e rapidamente a partir da administração da solução oral. Os parâmetros farmacocinéticos em crianças são comparáveis aos dos adultos, com variabilidade mínima nas concentrações plasmáticas. A dose recomendada para crianças com idade entre três meses e 12 anos é de 8 mg/kg, duas vezes ao dia. Isto propiciará concentrações plasmáticas médias ligeiramente maiores, assegurando que a maioria dos pacientes atinja concentrações terapêuticas equivalentes às obtidas em adultos tratados com 300 mg, duas vezes ao dia. Os dados de segurança existentes são insuficientes para recomendar o uso de Ziagenavir em crianças com menos de três meses de idade. Os dados limitados disponíveis indicam que uma dose de 2 mg/kg em recém-nascidos com menos de 30 dias de vida fornece AUCs similares ou maiores, quando comparadas à dose de 8 mg/kg administrada a crianças mais velhas. Idosos: a farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade. No tratamento de pacientes idosos, deve-se considerar a incidência maior de casos de funções hepática, renal e cardíaca reduzidas, bem como de doenças concomitantes e outros tratamentos medicamentosos. INDICAÇÃO TERAPÊUTICA Ziagenavir é indicado na terapêutica anti-retroviral combinada, para o tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), em adultos e crianças. GDS 19 IPI 07 Página 6 of 16

CONTRA-INDICAÇÕES O uso de Ziagenavir é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir ou a qualquer componente da fórmula e para pacientes com insuficiência hepática grave ou moderada. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS Hipersensibilidade (ver também Reações Adversas) Em estudos clínicos, aproximadamente 5% dos pacientes tratados com Ziagenavir desenvolvem uma reação de hipersensibilidade que, em casos raros, pode ser fatal. Fatores de Risco Estudos têm mostrado que a presença do alelo HLA B*5701 está associada a um risco significativamente maior de reação de hipersensibilidade ao abacavir. No estudo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), a pesquisa da presença do alelo HLAB*5701 pré-terapia e subseqüentemente a proibição de abacavir em pacientes com este alelo, reduziu a incidência de reações de hipersensibilidade ao abacavir clinicamente suspeitas de 7,8% (66 de 847) para 3,4% (27 de 803) (p<0,0001) e a incidência de reações de hipersensibilidade confirmadas pelo teste de adesivo cutâneo de 2,7% (23 de 842) para 0,0% (0 de 802) (p<0,0001). Com base neste estudo, estima-se que 48% a 61% dos pacientes com alelo HLA B*5701 desenvolverão uma reação de hipersensibilidade durante o curso do tratamento com abacavir comparado com 0% a 4% de pacientes que não apresentam o alelo HLA B*5701. Os médicos devem considerar uma pesquisa sobre a presença do alelo HLA B*5701 em qualquer paciente infectado por HIV antes da exposição ao abacavir. O uso de abacavir em pacientes portadores do alelo HLA B*5701 não é recomendado e deve ser considerado somente sob circunstâncias excepcionais onde o benefício potencial supera o risco e com uma supervisão médica próxima. Em qualquer paciente tratado com abacavir, o diagnóstico clínico de reação de hipersensibilidade suspeita deve permanecer na base de tomada de decisão clínica. Mesmo na ausência do alelo HLA B*5701, é importante interromper permanentemente o abacavir e não introduzi-lo novamente caso a reação de hipersensibilidade não possa ser excluída em bases clínicas, devido ao seu potencial para uma reação grave ou mesmo fatal. Descrição Clínica A reação de hipersensibilidade é caracterizada pelo aparecimento de sintomas indicando o envolvimento de diversos órgãos. A maioria dos pacientes tem febre ou erupção cutânea como parte da síndrome. Alguns outros sintomas de hipersensibilidade incluem fadiga, mal-estar, sintomas GDS 19 IPI 07 Página 7 of 16

gastrintestinais como náusea, vômito, diarréia ou dores abdominais e sintomas respiratórios como dispnéia, dor de garganta ou tosse e alterações na radiografia de tórax (predominantemente infiltrados, que podem ser localizados). Os sintomas desta reação de hipersensibilidade podem ocorrer em qualquer fase do tratamento com Ziagenavir, mas normalmente ocorrem nas seis primeiras semanas de tratamento. Os sintomas pioram com a continuação do tratamento, e podem ser fatais, mas normalmente desaparecem com a descontinuação de Ziagenavir. Recomendações Clínicas Pacientes que desenvolvam estes sinais ou sintomas de hipersensibilidade DEVEM entrar em contato com seu médico imediatamente. Se for diagnosticada uma reação de hipersensibilidade, o Ziagenavir DEVE ser descontinuado imediatamente. O Ziagenavir, ou qualquer outro produto que contenha abacavir NUNCA DEVERÁ ser reintroduzido após a reação de hipersensibilidade, pois isto resultará no reaparecimento de sintomas ainda mais graves em algumas horas e poderá desencadear hipotensão potencialmente fatal e morte. Para evitar um atraso no diagnóstico e minimizar o risco de uma reação de hipersensibilidade com risco de morte, Ziagenavir deve ser permanentemente descontinuado se o diagnóstico de hipersensibilidade não puder ser afastado, mesmo quando outros diagnósticos forem possíveis (doenças respiratórias, doença gripal, gastrenterite ou reações a outros medicamentos). O Ziagenavir ou outro produto que contenha abacavir não deve ser reiniciado mesmo que a recorrência dos sintomas se dê após a reintrodução de outros medicamentos. O cartucho de Ziagenavir contém um cartão de alerta com informações para o paciente sobre esta reação de hipersensibilidade. Considerações especiais após interrupção do tratamento com Ziagenavir Se a terapia com Ziagenavir tiver sido descontinuada e a reintrodução da droga estiver sendo considerada, a razão para a interrupção deve ser avaliada para se assegurar que o paciente não apresente sintomas de uma reação de hipersensibilidade. Se uma reação de hipersensibilidade não puder ser afastada, o Ziagenavir ou outro produto que contenha abacavir não deve ser reiniciado. São raros os relatos de reação de hipersensibilidade após a reintrodução do Ziagenavir em casos nos quais a interrupção foi precedida por um único sintoma importante (por exemplo, erupção cutânea, febre, mal-estar/fadiga, sintomas gastrintestinais ou sintoma respiratório). Se for decidido reiniciar o Ziagenavir nesses pacientes, isto somente deverá ser feito sob supervisão médica direta. Reações de hipersensibilidade foram relatadas muito raramente em pacientes que reiniciaram o tratamento, e nos quais nenhum sintoma prévio aparente de reação de hipersensibilidade havia sido detectado. Neste caso, se for decidido reiniciar o Ziagenavir, isto somente deverá ser feito caso exista facilidade de acesso dos pacientes a cuidados médicos. GDS 19 IPI 07 Página 8 of 16

Informações essenciais para o paciente Os médicos devem se certificar de que os pacientes estejam completamente cientes das informações a respeito da reação de hipersensibilidade: Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir que pode resultar em risco de morte. Pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas que possivelmente estejam relacionados à reação de hipersensibilidade DEVEM entrar em contato com seus médicos IMEDIATAMENTE. Pacientes com hipersensibilidade ao abacavir devem ser alertados a nunca usar Ziagenavir ou outro medicamento contendo abacavir novamente. Para evitar a reintrodução de Ziagenavir, os pacientes que apresentarem uma reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a devolver à farmácia o restante do Ziagenavir. Pacientes que tenham interrompido o tratamento com Ziagenavir por qualquer motivo, e particularmente por possíveis reações adversas ou mal-estar, devem ser alertados a entrar em contato com seus médicos antes de reiniciarem o tratamento. Cada paciente deverá ser lembrado da importância de ler, destacar e manter consigo, em todos os momentos, o cartão de aviso impresso no cartucho do Ziagenavir. Acidose láctica /Hepatomegalia grave com esteatose Foram relatados casos de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose (incluindo casos fatais) com o uso de anti-retrovirais análogos de nucleosídeos, isolados ou em combinação, incluindo o abacavir, no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria dos casos ocorreu em mulheres. As características clínicas que podem ser indicativas de acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e súbita perda de peso inexplicada, sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispnéia e taquipnéia). Deve-se ter cuidado ao administrar Ziagenavir a qualquer paciente, especialmente àqueles que apresentem fatores de risco conhecidos para doenças hepáticas. O tratamento com Ziagenavir deve ser suspenso em qualquer paciente que apresentar sintomas clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações marcantes de transaminases). Redistribuição de gordura A redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, acúmulo de gordura dorso-cervical (gibosidade dorso-cervical buffalo hump ), emagrecimento periférico, emagrecimento facial, hipertrofia das mamas, níveis elevados de lipídios no soro e glicose no GDS 19 IPI 07 Página 9 of 16

sangue, foram observados separadamente ou em associação em alguns pacientes recebendo tratamento anti-retroviral combinado (veja em Reações Adversas). Embora todos os membros das classes de produtos medicinais dos inibidores da protease (PI) e dos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (NRTI) tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos, ligados a uma síndrome geral comumente denominada lipodistrofia, os dados indicam que há diferenças nos riscos entre os membros individuais das respectivas classes terapêuticas. Além disso, a síndrome de lipodistrofia tem uma etiologia multifatorial. Por exemplo, tanto o status da doença por HIV, quanto a idade mais avançada e a duração do tratamento anti-retroviral, desempenham um papel importante, possivelmente sinérgico. As conseqüências de longo prazo desses eventos atualmente são desconhecidas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição de gordura. Deve-se considerar a medição dos níveis séricos de lipídios e níveis sangüíneos de glicose. Os distúrbios relacionados aos lipídios devem receber tratamento clínico apropriado. Síndrome da Reconstituição Imune Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune severa na ocasião do início do tratamento anti-retroviral (TAR), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode surgir e causar graves problemas clínicos ou o agravamento de sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TAR. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário. Infecções oportunistas Pacientes sendo tratados com Ziagenavir ou com qualquer outro anti-retroviral, podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações relacionadas à infecção pelo HIV. Portanto, estes pacientes devem permanecer sob acompanhamento clínico por médicos especializados no tratamento de doenças associadas à infecção pelo HIV. Transmissão da infecção Os pacientes devem ser advertidos de que os atuais tratamentos anti-retrovirais, incluindo o Ziagenavir, não evitam o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem continuar sendo tomadas. GDS 19 IPI 07 Página 10 of 16

Infarto do Miocárdio Em um estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes recebendo tratamento anti-retroviral combinado, o uso de abacavir no período de seis meses anteriores foi correlacionado com um aumento no risco de infarto do miocárdio. Em uma análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela GSK, nenhum aumento do risco de infarto do miocárdio foi observado com o uso de abacavir. Não há nenhum mecanismo biológico conhecido que explique um aumento potencial no risco de infarto do miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos controlados não são conclusivos a respeito da relação entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio. Como precaução, o risco subjacente de cardiopatia coronariana deve ser levado em consideração na prescrição de tratamentos com anti-retrovirais, incluindo abacavir, e devem ser tomadas as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (ex: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo). Solução oral O contém sorbitol, que pode causar dor abdominal e diarréia. O sorbitol é metabolizado para frutose, não sendo, portanto, adequado para pacientes com intolerância à frutose. Gravidez e Lactação A segurança do uso de Ziagenavir durante a gravidez não foi estabelecida. O abacavir tem sido associado a achados de estudos reprodutivos em animais (ver Dados de segurança pré-clínica). Portanto, a administração de Ziagenavir na gravidez deve ser considerada somente se o benefício para a mãe for maior que o risco para o feto. Foram relatadas elevações transitórias leves nos níveis séricos de lactato, que podem ser causadas por disfunção mitocondrial, em recém-nascidos e bebês expostos in utero ou no periparto a NRTIs. A relevância clínica destas elevações é desconhecida. Também foram relatados casos muito raros de atraso no desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, uma relação causal entre esses eventos e a exposição a NRTIs in utero ou no periparto não foi estabelecida. Esses achados não afetam as atuais recomendações para uso de tratamento anti-retroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV. Em ratas, observou-se que o abacavir e seus metabólitos são excretados no leite. Supõe-se que eles também sejam secretados no leite humano, embora esta hipótese não tenha sido confirmada. Não existem dados disponíveis sobre a segurança do abacavir quando administrado em bebês com menos de três meses de idade. Alguns especialistas recomendam que a mulher infectada com o HIV não amamente, sob qualquer circunstância, a fim de evitar a transmissão do vírus. Portanto, é recomendável que mães em tratamento com Ziagenavir não amamentem seus filhos. GDS 19 IPI 07 Página 11 of 16

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO O abacavir possui um baixo potencial para interações medicamentosas, considerando os resultados dos estudos in vitro e suas principais vias metabólicas. O abacavir não demonstrou potencial para inibir o metabolismo mediado pela enzima 3A4 do citocromo P 450. Nos estudos in vitro, o abacavir também demonstrou não interagir com as drogas metabolizadas pelas enzimas CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6. Não se observou indução do metabolismo hepático nos estudos clínicos. Portanto, é baixo o potencial para interações medicamentosas com anti-retrovirais inibidores da protease e outras substâncias metabolizadas pelas principais enzimas do sistema P 450. Estudos clínicos demonstram que não há interações clinicamente significativas entre o abacavir, a zidovudina e a lamivudina. Etanol: o metabolismo do abacavir é alterado pelo uso concomitante de etanol, resultando em um aumento na AUC do abacavir em aproximadamente 41%. Dado o padrão de segurança do abacavir, estes achados não são clinicamente significativos. O abacavir não altera o metabolismo do etanol. Metadona: em um estudo de farmacocinética, a administração concomitante de 600 mg de abacavir, duas vezes ao dia com metadona, mostrou uma redução de 35% na C máx do abacavir e um atraso do t máx em uma hora, porém a AUC do abacavir não foi afetada. Estas alterações na farmacocinética do abacavir não são clinicamente significativas. Neste estudo, o abacavir aumentou o clearance sistêmico médio da metadona em aproximadamente 22%. Esta alteração não é clinicamente relevante para a maioria dos pacientes, porém o ajuste da dosagem da metadona pode ser ocasionalmente necessário. Retinóides: compostos retinóicos, como a isotretinoína, são eliminados através da álcool desidrogenase. A interação com o abacavir é possível, porém não foi estudada. REAÇÕES ADVERSAS Reação de Hipersensibilidade (ver também Precauções e Advertências) Nos estudos clínicos, aproximadamente 5% dos pacientes tratados com Ziagenavir desenvolveram uma reação de hipersensibilidade, que em casos raros pode ser fatal. Esta reação é caracterizada pelo aparecimento de sintomas indicando o envolvimento de diversos órgãos. Quase todos os pacientes que desenvolvem reação de hipersensibilidade apresentarão febre e/ou erupção cutânea (normalmente maculopapular ou urticariforme) como parte da síndrome; entretanto, as reações podem ocorrer sem erupção cutânea ou febre. Os sintomas podem ocorrer a qualquer momento, mas geralmente aparecem nas primeiras seis semanas de tratamento com o Ziagenavir (o tempo médio para o início é de 11 dias). GDS 19 IPI 07 Página 12 of 16

Os sinais e sintomas desta reação de hipersensibilidade são listados abaixo. Aqueles relatados em pelo menos 10% dos pacientes com reação de hipersensibilidade estão sublinhados. Pele: erupção cutânea (normalmente maculopapular ou urticariforme). Trato gastrintestinal: náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal ou úlceras orais. Trato respiratório: dispnéia, tosse, dor de garganta, síndrome de angústia respiratória em adultos ou falência respiratória. Diversos: febre, fadiga, mal-estar, edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite ou anafilaxia. Neurológico/ Psiquiátrico: Hematológico: linfopenia. cefaléia ou parestesia. Fígado/ Pâncreas: provas de função hepática elevadas ou insuficiência hepática. Músculo-esquelético: mialgia, raramente miólise, artralgia ou creatinofosfoquinase elevada. Urológico: creatinina elevada ou insuficiência renal. Alguns pacientes com reação de hipersensibilidade foram diagnosticados inicialmente como portadores de doenças respiratórias (pneumonia, bronquite, faringite), síndrome gripal, gastroenterite ou reações a outros medicamentos. O diagnóstico tardio de hipersensibilidade levou à continuação do uso de Ziagenavir ou à sua reintrodução, resultando em reações de hipersensibilidade mais graves e até mesmo morte. Portanto, o diagnóstico de reação de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente considerado para pacientes apresentando sintomas característicos destas doenças. Se a reação de hipersensibilidade não puder ser afastada, o Ziagenavir ou outro medicamento contendo abacavir não deve ser reiniciado. Os sintomas relacionados a esta reação de hipersensibilidade agravam-se com a continuação do tratamento e geralmente solucionam-se com a interrupção do Ziagenavir. A reintrodução do tratamento com Ziagenavir após a ocorrência de uma reação de hipersensibilidade resulta no reaparecimento dos sintomas da reação dentro de algumas horas. Esta recorrência da reação de hipersensibilidade poderá ser mais intensa que a reação inicial e poderá desencadear hipotensão potencialmente fatal e morte. Os pacientes que desenvolvem esta reação de hipersensibilidade devem interromper o tratamento com Ziagenavir e não deverão receber Ziagenavir ou outro medicamento que contenha abacavir novamente. GDS 19 IPI 07 Página 13 of 16

Há relatos pouco freqüentes de reação de hipersensibilidade após reintrodução de Ziagenavir, quando a interrupção foi precedida por um único sintoma de hipersensibilidade (por exemplo erupção cutânea, mal-estar /fadiga, febre, sintomas gastrintestinais ou sintomas respiratórios). Foram relatados, muito raramente, casos de reação de hipersensibilidade em pacientes que reiniciaram a terapia com Ziagenavir e que não tinham quaisquer sintomas prévios de reação de hipersensibilidade. Não está claro se muitos dos outros eventos adversos relatados estão relacionados ao uso de Ziagenavir, à ampla gama de medicamentos utilizados no tratamento de controle da infecção por HIV ou à própria doença. Muitos dos eventos relacionados abaixo (náuseas, vômito, diarréia, febre, fadiga ou erupção cutânea) normalmente ocorrem como parte da reação de hipersensibilidade ao abacavir. Assim, pacientes que apresentarem algum desses sintomas devem ser cuidadosamente avaliados para a reação de hipersensibilidade. Caso o Ziagenavir tenha sido descontinuado em pacientes que apresentaram algum desses sintomas e se decida introduzir novamente seu uso, isto somente deverá ser feito sob supervisão médica direta (ver Precauções e Advertências Considerações especiais após interrupção do tratamento com Ziagenavir ). A maioria das reações adversas listadas abaixo não foi limitante para o tratamento. A seguinte convenção foi usada como forma de classificação: muito comum (>1/10); comum (>1/100, <1/10); incomum (>1/1.000, <1/100), rara (>1/10.000, <1/1.000) e muito rara (<1/10.000). Dados de estudos clínicos Distúrbios de metabolismo e nutrição Comum: anorexia. Distúrbios do sistema nervoso Comum: dor de cabeça. Distúrbios gastrintestinais Comuns: náusea, vômito ou diarréia. Distúrbios gerais Comuns: febre, letargia ou fadiga. Em estudos clínicos controlados, foram raras as anormalidades laboratoriais relacionadas ao tratamento com Ziagenavir, sem diferenças entre a incidência observada nos pacientes tratados com Ziagenavir e a observada nos grupos de controle. GDS 19 IPI 07 Página 14 of 16

Dados Pós-Comercialização Distúrbios de metabolismo e nutrição Comum: hiperlactatemia. Raro: acidose láctica. Redistribuição/acúmulo de gordura corporal (ver em Precauções e Advertências). A incidência desse evento depende de múltiplos fatores, incluindo a combinação específica de agentes anti-retrovirais. Distúrbios gastrintestinais Raro: pancreatite, porém a relação causal com o tratamento com Ziagenavir não foi estabelecida. Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: Comum: erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos). Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. POSOLOGIA Adultos e adolescentes maiores de 12 anos: a dose recomendada de Ziagenavir é de 300 mg (15 ml), duas vezes ao dia. Crianças com idade entre 3 meses e 12 anos: a dose recomendada de Ziagenavir é de 8 mg/kg, duas vezes ao dia, até a dose máxima de 600 mg (30 ml) ao dia. Crianças com menos de 3 meses de idade: não existem dados disponíveis sobre o uso de Ziagenavir em pacientes nesta faixa etária (ver Propriedades farmacocinéticas). Ziagenavir pode ser ingerido com ou sem alimentos. Ziagenavir está disponível nas formulações comprimido e solução oral. A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de infecções por HIV. Pacientes com insuficiência renal: não há necessidade de ajuste de dose (ver Propriedades farmacocinéticas). GDS 19 IPI 07 Página 15 of 16

Pacientes com insuficiência hepática: o abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado. A dose recomendada de Ziagenavir a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh escore de 5-6) é de 200 mg (10 ml), duas vezes ao dia. Ziagenavir é contra-indicado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, uma vez que não existem estudos de farmacocinética para esse grupo (ver Propriedades farmacocinéticas). Pacientes idosos: a farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. No tratamento de pacientes idosos, deve-se considerar a maior ocorrência de funções hepática, renal e cardíaca reduzidas, bem como doenças concomitantes e outros tratamentos medicamentosos. SUPERDOSAGEM Nos estudos clínicos, os pacientes receberam doses únicas de até 1200 mg e doses diárias de até 1800 mg de abacavir. Não foram relatadas reações adversas inesperadas. Os efeitos de doses maiores são desconhecidos. Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser monitorado para detectar toxicidade (ver Reações Adversas) e deve ser aplicado tratamento padrão de suporte, quando necessário. Não se sabe se o abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou por hemodiálise. Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho. MINISTÉRIO DA SAÚDE. PROIBIDA A VENDA AO COMÉRCIO USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER DISPENSADO COM RETENÇÃO DE RECEITA ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO. Fabricado por: GlaxoSmithKline Inc. Mississauga, Ontário, Canadá Importado e distribuído por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 Indústria Brasileira M.S: 1.0107.0234 Farm. Resp.: Milton de Oliveira - CRF-RJ: 5522 BL_Ziagen_sol_GDS19_IPI07_v2.doc Serviço de Atendimento ao Consumidor 0800-701-2233 Discagem Direta Gratuita GDS 19 IPI 07 Página 16 of 16