Ciclo celular
Aspectos gerais da estrutura celular A célula é a unidade básica da vida Altamente organizada, dividida em compartimentos As células surgem de outras células préexistentes As células são capazes de se reproduzirem
Cada célula é derivada de outra A reprodução celular ocorre através de uma seqüência ordenada de eventos, com duplicação de conteúdos e divisão. O ciclo celular Mesmo no individuo adulto, quando não há mais crescimento, as células se dividem para substituir as que morrem. Para produzir 2 células idênticas, é preciso replicar o DNA nos cromossomos e estes devem ser precisamente distribuídos (segregados) nas novas células - irmãs
O ciclo celular
Sistema de controle do ciclo celular 1. replicação cromossomal e crescimento celular (organelas e macromoléculas) 2. segregação dos cromossomos 3. divisão celular 4. sistema controlado por fatores externos em organismos multicelulares Fatores de sobrevivência Fatores de crescimento e divisão Fatores de morte celular
Sinais externos favoráveis G1 start ou ponto de restrição Sinais externos desfavoráveis G0 (dias, semanas,meses ou anos) Estudos em leveduras genes cdc (cell division cycle genes condição permissiva x restritiva
condição permissiva x restritiva
Aálise do ciclo celular por citometria de fluxo
Regulação da Atividade Enzimática Modificação Covalente Fosforilação Regula inúmeros processos metabólicos Proteínas quinases e fosfatases
Regulação da Atividade Enzimática Modificação Covalente Fosforilação ATP ADP Quinase Enzima-OH inativa HPO 4 - Enzima-OPO 3 - ativa H 2 O Fosfatase
Componentes do sistema de controle Cdk kinases dependentes de ciclinas Ubiquitina ligases 4 classes de ciclinas A variação cíclica na atividade Cdk e controlada pelas ciclinas Checkpoints
Ciclinas e CDKs
S-Cdk e a iniciação da replicação A replicação precisa ocorrer com precisão para evitar mutações e só uma vez para não haver amplificação gênica Origem de replicação
Checkpoints
DNA damage checkpoint DNA danificado por radiação X leva a ativação de p53, que estimula a transcrição de vários genes. Um deles, o p21 se liga a S-Cdk e a inativa, impedindo a entrada na fase S
Principais checkpoints
Degradação das ciclinas Degradação das ciclinas da fase G1 Ativo por todo o ciclo celular
Degradação das ciclinas Degradação das ciclinas da fase M Ativado no início da anáfase
Controle extracelular do crescimento e divisão Tamanho de um órgão ou organismo e definido por 3 processos: Crescimento celular Divisão celular Morte celular Programas intracelulares Moléculas sinalizadoras extracelulares Proteínas solúveis secretadas Proteínas ligadas a superfície celular Proteínas componentes da matriz extracelular
Classes de sinalizadores extracelulares Mitógenos: estimulam a divisão celular Fatores de crescimento: aumentam a massa celular por síntese protéica e a degradação Fatores de sobrevivência: supressores de apoptose
Mitógenos Organismos unicelulares crescem rápido, dependendo somente da concentração de nutrientes no meio de cultura Org. pluricelulares: só nutrientes não bastam, é preciso a presença dos mitógenos Ex. PDGF platelet derived growth factor EGF(epidermal gf), eritropoietina Ausência de mitógenos - G0
Mecanismo de ação dos mitógenos Mitógenos Ras MAP kinase Myc Transcrição de ciclinas Gene Ras - oncogene mutações induziriam a divisão celular descontrolada Isto não acontece graças aos checkpoints. O problema está nas mutações dos chekpoints, principalmente p53.
As células humanas se dividem um número limitado de vezes Senescência celular replicativa Principalmente devido a ausência de telomerases Células imortalizadas em cultura: mutações nos checkpoints
Fatores de crescimento O crescimento celular depende da oferta de nutrientes e de sinais extracelulares GF - GF receptors Também ativam Ras e Myc PDGF é mitógeno e GF Ex. neurônio
Nerve growth factor
Fatores de sobrevivência Controlam o número de células em uma população Inibem apoptose Bad Bcl-2 Competição entre vizinhos Ancoramento Integrinas receptores de ancoramento: contatos focais FAK anoikis
Receptores de matriz extracelular
Sinais extracelulares que inibem o crescimento celular TGF-beta: SMAds BMP (bone morphogenetic protein) aumenta o produto de genes apoptóticos Miostatina inibe a proliferação de mioblastos - gado Belgian Blue
Belgian Blue
Rebobinando a divisão celular
Apoptose Morte celular programada
Apoptose Desenvolvimento (cauda do girino) Vida adulta: vasculatura do útero no ciclo menstrual Fall (queda das folhas no outono) Controle do numero de células
Apoptose x necrose Célula encolhe Colapso do citoesqueleto Envelope nuclear desaparece DNA é fragmentado Fragmentos celulares são fagocitados e reciclados Causada por injúria Afeta a vizinhança Provoca uma resposta inflamatória
Apoptose x necrose
Caspases Cascata de caspases proteases dependentes de Cys que atacam resíduos de Asp em certos substratos Substratos: lamininas do envoltório nuclear, ativam DNAses Reação tudo ou nada Dois mecanismos: via intrínseca e extrínseca (Fas)