Terapia Antimicrobiana 1 e 2 de setembro de 2015. Para os animais. pela saúde. por você.

II SIMPÓSIO INTERNACIONAL ZOETIS Terapia Antimicrobiana 1 e 2 de setembro de 2015 Para os animais. pela saúde. por você.

O presente material corresponde ao conteúdo das palestras ministradas durante o II Simpósio Internacional Zoetis sobre Terapia Antimicrobiana, realizado durante os dias 1 e 2 de setembro de 2015, no Palácio de Exposições do Anhembi. Todas as informações e opiniões contidas neste material são de responsabilidade exclusiva dos palestrantes convidados para o evento. Simpósio Internacional Zoetis - 2015

Palestrantes Mark Papich DVM, MS, DACVCP Professor de Farmacologia Clínica da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade da Carolina do Norte (Raleigh, Carolina do Norte, EUA) e presidente do subcomitê veterinário para os testes de sensibilidade antimicrobiana do Clinical and Laboratory Standards Institute (VAST CLSI) O Dr. Papich é professor de farmacologia veterinária há mais de 20 anos, tendo escrito e editado 6 livros sobre farmacologia veterinária, incluindo a 9ª edição do famoso Veterinary Pharmacology and Therapeutics. É autor de mais de 100 capítulos de livros e trabalhos de revisão. Foi presidente da especialidade de Farmacologia Clínica Veterinária do American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM). Ao longo da carreira, o Dr. Papich foi presidente do comitê de medicamentos veterinários da US Pharmacopeia (USP) e membro do conselho consultivo do Food and Drug Administration (FDA) para medicina veterinária. Atualmente, é professor da Universidade da Carolina do Norte e presidente do VAST-CLSI. Tem mais de 180 trabalhos publicados em revistas científicas, além de dezenas de participações em eventos internacionais, que lhe renderam diversos prêmios por sua contribuição à farmacologia veterinária. Dra. Valerie Fadok DVM, PhD, DACVD North Houston Veterinary Specialists (Spring, Texas, EUA) A Dra. Fadok possui residência em dermatologia veterinária e comparada na Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade da Flórida e é certificada em Dermatologia Veterinária pelo American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) desde 1982. Também possui doutorado em Patologia Experimental na Universidade de Ciências da Saúde do Colorado. Trabalhou como membro das faculdades de veterinária das Universidades do Tennessee, Flórida, Texas A & M e do National Jewish Medical and Research Center. Em 2004, iniciou suas atividades em serviços clínicos privados, passando pelo Veterinary Referral Center (Colorado) e Gulf Coast Veterinary Specialist (Texas). Atualmente, trabalha na North Houston Veterinary Specialists (Texas), sendo também consultora de dermatologia da Veterinary Information Network (VIN). Ela tem realizado inúmeras palestras internacionais, nacionais e locais sobre doenças de pele, imunologia e inflamação. Simpósio Internacional Zoetis - 2015

Diretrizes para o Tratamento de Infecções Urinárias Mark G. Papich O tratamento de infecções do trato urinário inferior (ITU) é um dos motivos mais comuns pelos quais os veterinários prescrevem antibióticos para cães e gatos (o primeiro motivo é infecção de pele). O tratamento empírico destas infecções em pequenos animais foi desenvolvido por vários autores e revistos nos livros de veterinária. Um comitê de especialistas também desenvolveu recentemente diretrizes consensuais para o tratamento empírico de infecções do trato urinário e piodermite (foliculite bacteriana superficial). Estas diretrizes foram desenvolvidas pela Sociedade Internacional de Doenças Infecciosas em Animais de Companhia (ISCAID) e publicadas on-line (Weese et al, 2011) bem como em seu site na Internet (http://www.iscaid.org/). Estas diretrizes fornecem recomendações para o tratamento empírico de infecções do trato urinário. A escolha empírica do tratamento inicial é baseada na suposição de que a infecção não é complicada e que é causada por bactérias selvagens. É fundamentalmente importante neste ponto definir o que quer dizer bactéria selvagem e bactéria não selvagem. Cepas selvagens de bactérias são as que não contêm mecanismos de resistência adquiridos ou mutantes, enquanto as cepas não selvagens de bactérias são as que possuem um mecanismo de resistência adquirida ou mutante ao medicamento em questão. Cepas selvagens podem incluir bactérias que têm resistência inerente a antimicrobianos. Por exemplo, bactérias anaeróbicas selvagens são inerentemente resistentes a aminoglicosídeos em virtude da ausência da entrada de uma droga dependente de oxigênio na bactéria. Bactérias gram-negativas do tipo enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa são inerentemente resistentes a antibióticos macrolídeos. Cepas selvagens de bactérias podem ou não responder clinicamente ao tratamento antimicrobiano, pois há outros fatores que determinam o resultado, como doenças concomitantes e competência imunológica. TRATAMENTO EMPÍRICO DE INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO A suscetibilidade dos isolados mais comuns foi suficientemente bem documentada para se fazer escolhas empíricas de medicamentos antimicrobianos. Os fabricantes de medicamentos produziram diversas drogas importantes para o tratamento das infecções mais comuns encontradas em pequenos animais. A maioria das medicações que podem ser usadas para tratamento empírico é aprovada para uso em pequenos animais. O tratamento empírico de ITU presume que a infecção seja descomplicada. No documento produzido pelo grupo de trabalho da ISCAID (Weese et al, 2011), ITU descomplicada foi definida como uma infecção bacteriana da bexiga em um indivíduo geralmente saudável com anatomia e função normal do trato urinário. Nestes pacientes, a urina é concentrada e existem mecanismos de defesa normais do paciente que auxiliarão na erradicação da infecção. Normalmente, o ph baixo da urina, a alta osmolaridade e a presença de sais, ureia e ácidos orgânicos inibem a colonização e crescimento de bactérias. A seleção empírica de medicamentos nestes pacientes pode consistir de tratamento via oral com amoxicilina, amoxicilinaclavulanato ou trimetoprim-sulfonamidas. QUANDO A TERAPIA ANTIMICROBIANA PODE NÃO SER EFICAZ Quando a terapia empírica falha ou quando há fatores complicadores, as drogas e as condutas terapêuticas são mais limitadas e menos bem sucedidas. Isto é particularmente verdadeiro quando a infecção é mais refratária, resistente ou está associada a outro fator complicador. Para ITU, entre os fatores complicadores estão diabetes mellitus, excesso de glicocorticoides, anormalidades conformacionais do trato urinário ou reprodutivo, envolvimento da próstata, cálculos urinários, envolvimento renal ou episódios recorrentes de ITU. Nestes casos, outras estratégias e drogas podem ser necessárias. Quando a antibioticoterapia empírica falha no tratamento de piodermite, isto acontece mais frequentemente devido à resistência antibacteriana da droga. Mas, quando a terapia empírica falha no tratamento de ITU, resistência do medicamento é apenas uma das várias possibilidades de causa de falha. Os fatores complicadores de envolvimento da próstata ou infecção renal (pielonefrite) também requerem consideração especial. Assim como Simpósio Internacional Zoetis - 2015

Diretrizes para o Tratamento de Infecções Urinárias com vários tratamentos novos, há poucos estudos clínicos veterinários que respaldem o uso e a dose recomendada, sendo que muitos destes detalhes foram extrapolados da medicina humana. INTERPRETAÇÃO DE TESTES DE SUSCETIBI- LIDADE ANTIMICROBIANA Os resultados de testes de suscetibilidade são úteis na orientação do tratamento. Os padrões de interpretação estão disponíveis através do Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI, (CLSI, 2013, encontrado em http://www.clsi.org/). A resistência e a suscetibilidade são determinadas pela comparação da CIM do organismo com o breakpoint da droga conforme determinado pelo CLSI. O laboratório usará a classificação S-I-R do CLSI para breakpoints (S, suscetível; I, intermediário ou R, resistente). Na prática, se a CIM do isolado bacteriano se encaixa na categoria suscetível, existe uma maior probabilidade de sucesso do tratamento (cura) do que se fosse classificado como resistente. Isto não garante o sucesso; falha do medicamento ainda é possível em decorrência de outros fatores relativos ao medicamento ou ao paciente (por exemplo, condição imunológica, imaturidade ou doença grave que comprometa a ação de medicamentos antibacterianos) e interações. Se a CIM estiver na categoria resistente, é mais provável haver falha bacteriológica devido a mecanismos específicos de resistência ou de concentrações inadequadas da droga no paciente. Contudo, um paciente com um sistema imune competente pode às vezes erradicar uma infecção mesmo quando o isolado é resistente ao medicamento no teste de CIM. A categoria intermediária serve como uma zona de transição entre as cepas suscetíveis e resistentes. Esta categoria reflete a possibilidade de erro quando um isolado possui uma CIM que se encontra no limite entre suscetível e resistente. Na categoria intermediária, o sucesso da terapia é possível quando a droga se concentra na urina. Breakpoints específicos para a urina também podem ser úteis para a interpretação. Nos padrões veterinários, as interpretações de amoxicilina e amoxicilina-clavulanato permitem altas concentrações na urina. Para humanos, há algumas cefalosporinas para as quais os breakpoints urinários são mais altos do que os de outras infecções. Um exemplo disto é a cefazolina. Um breakpoint S da cefazolina de 16 µg/ml é usado para prever resultados das cefalosporinas orais cefaclor, cefdinir, cefpodoxima, cefprozil, cefuroxima e cefalexina quando usadas como terapia para infecções simples de trato urinário causadas por E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis. Cefpodoxima também pode ser testada individualmente, pois alguns isolados podem ser suscetíveis a estes agentes, embora resistentes a cefazolina de acordo com os testes. Estas diretrizes se aplicam a infecções descomplicadas do trato urinário. Para infecções complicadas (pacientes com outra doença coexistente), não se deve presumir que as concentrações na urina mesmo que altas pela concentração nos néfrons são suficientes para erradicar infecções do trato urinário. As infecções podem envolver as camadas mais profundas da mucosa, do tecido renal, ou do tecido da próstata. Nestes casos, é a concentração no tecido que está correlacionada à concentração no plasma que oferecerá o prognóstico de cura bacteriológica (Frimodt-Møller, 2002). TRATAMENTO DE ITU NA PRESENÇA DE FATORES COMPLICADORES Infecções do trato urinário refratárias, recorrentes e/ou causadas por bactérias resistentes podem ser alguns dos casos mais frustrantes de se tratar na medicina veterinária. Alguns desses pacientes são imunocomprometidos, diabéticos, tomam corticosteroides ou são portadores de doença neurológica subjacente (McGuire, et al, 2002; Torres et al, 2005; Ihrke et al, 1985). Muitos desses pacientes têm doença renal crônica. A incapacidade de concentrar a urina produz concentrações inadequadas de droga na urina. O tratamento de ITU complicada deve ser baseado na cultura e teste de suscetibilidade da urina, mas mesmo com estas informações, pode ser bastante difícil erradicar a infecção (Sequin et al, 2003). O primeiro passo é obter a cultura, através de cistocentese e realizar a urinálise. Cultura e teste de suscetibilidade devem ser realizados por um laboratório confiável que utilize os devidos padrões do CLSI (CLSI, 2013). Se o paciente for sintomático e a urinálise indicar a presença de infecção, o tratamento deve ser iniciado. Se o paciente tiver

Diretrizes para o Tratamento de Infecções Urinárias bacteriúria assintomática (bacteriúria subclínica), o tratamento pode ser suspenso, simplesmente monitorando-se o paciente. Os pacientes com bacteriúria subclínica podem geralmente curar-se espontaneamente da infecção. Depois de iniciar a terapia antimicrobiana, deve-se considerar uma cultura de urina de revisão após aproximadamente 5 a 7 dias para garantir a eficácia antimicrobiana in vivo. Enquanto a duração do tratamento para casos de ITU descomplicada é normalmente de 7 a 14 dias, a duração do tratamento de infecção complicada é menos preciso. A duração do tratamento por fim depende da possibilidade de as complicações subjacentes poderem ser resolvidas. Tanto em infecções complicadas quanto descomplicadas, deve-se repetir a cultura aproximadamente uma semana depois da descontinuação do uso dos antibióticos e, novamente, várias semanas depois, se houver histórico de infecção recorrente. Muito embora altas concentrações de várias drogas na urina possam ser alcançadas devido à concentração tubular das drogas (Ling 1984), em muitos casos, altas concentrações na urina não são suficientes. Escherichia coli uropatogênica pode aderir- -se à parede da bexiga, invadindo a mucosa da bexiga, e sobreviver por semanas (Mulvey et al, 2000; Schilling & Hultgren, 2002). Na mucosa da bexiga, as bactérias podem se replicar e produzir uma doença clínica, ou entrar em um estado adormecido e permanecer latentes e indiferentes aos antibióticos. Estas bactérias podem potencialmente servir como fonte de infecções recorrentes. Terapias efetivas objetivando estas bactérias ainda não foram estabelecidas. Tratando ITU na presença de resistência O problema mais comum de resistência encontrado em ITU são os bacilos gram-negativos das enterobactérias mais comumente Escherichia coli. Algumas podem ser produtoras de β-lactamase de espectro ampliado (ESBL). Outras bactérias que ocorrem na ITU e que podem ser resistentes são Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, espécies de Enterococcus e espécies de Staphylococcus. Deve-se usar um teste de suscetibilidade para determinar se a cepa de Staphylococcus spp. é resistente a meticilina. Depois de obter o relatório de suscetibilidade, pode-se achar que as únicas drogas às quais alguns bacilos gram-negativos são sensíveis são as cefalosporinas de espectro ampliado, os carbapenens ou a amicacina. Cefotaxima e ceftazidima são as cefalosporinas injetáveis normalmente utilizadas no tratamento contra bactérias resistentes a outros medicamentos β-lactâmicos, embora cada hospital veterinário tenha utilizado outros deste grupo. Estes medicamentos são caros, injetáveis e devem ser administrados com frequência. A atividade oral da cefalosporina de terceira geração cefpodoxima proxetil (Simplicef) é variável entre as bactérias gram-negativas. Cefpodoxima é mais ativa do que as cefalosporinas de 1ª geração contra bactérias gram-negativas, mas não tão ativas quanto as drogas injetáveis desta classe. Não é ativa contra E. coli resistente (p.ex., produtoras de ESBL), Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus ou Staphylococcus resistentes a meticilina. A cefalosporina injetável de terceira geração cefovecina (Convenia) tem mais atividade do que as cefalosporinas de 1ª geração (Stegemann et al, 2007), mas não há comparações disponíveis com outras cefalosporinas de 3ª geração. Concentrações de cefovecina livre (sem ligação) alcançadas sistemicamente no plasma não são acima da CIM de cepas selvagens de E. coli não urinárias (Stegemann et al, 2006, 2007); portanto, a atividade contra cepas resistentes é duvidosa. Os carbapenens são antibióticos β-lactâmicos que incluem imipenem-cilastatina sódica (Primaxin), meropenem (Merrem), ertapenem (Invanz) e doripenem (Doribax). Todos eles têm atividade contra bacilos entéricos gram-negativos, inclusive cepas produtoras de ESBL. Todos, com exceção de ertapenem, têm boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa. Resistência (carbapenemases) entre isolados veterinários é muito rara. Algumas desvantagens do imipenem são a inconveniência de administração, curto prazo de validade após a reconstituição e seu alto custo. Meropenem é mais seguro, e tem uma atividade antibacteriana maior do que o imipenem contra alguns isolados. Uma importante vantagem em relação ao imipenem é que ele é mais solúvel e pode ser administrado em menor volume por via subcutânea com absorção quase total (Bidgood& Papich, 2002). Simpósio Internacional Zoetis - 2015

Diretrizes para o Tratamento de Infecções Urinárias Os aminoglicosídeos podem ser valiosos para o tratamento contra bacilos gram-negativos resistentes a outras drogas. Eles são bactericidas de ação rápida, mais baratos do que os medicamentos injetáveis relacionados acima e podem ser administrados uma vez ao dia. Entre estes, a amicacina é a mais ativa, sendo geralmente a primeira opção na medicina de pequenos animais. Tem sido administrada uma vez ao dia (Drusano, et al, 2007) para infecções sistêmicas por via IV, IM ou SC. Uma das importantes desvantagens do uso sistêmico de aminoglicosídeos é que há risco de nefrotoxicose, que aumenta conforme a duração do tratamento. O risco de nefrotoxicose é muito maior em pacientes com doença renal, sendo desaconselhável a administração destas drogas a estes pacientes. Enterococos resistentes Enterococos resistentes a drogas podem ser isolados de ITU que podem ser persistentes e difíceis de tratar empiricamente. As espécies mais comuns identificadas são: Enterococcus faecalis e E. faecium. Enterococcus faecalis é mais comum, mas E. faecium normalmente é a mais resistente. Cepas selvagens de enterococos ainda podem ser sensíveis a penicilina G e ampicilina ou amoxicilina. Contudo, os enterococos têm uma resistência inerente a cefalosporinas e fluoroquinolonas. Estas cepas também são geralmente resistentes a combinações de trimetoprim-sulfonamida, clindamicina e eritromicina. Resultados de testes de suscetibilidade de cefalosporinas, penicilinas resistentes a β-lactamase (p.ex., oxacilina), combinações de trimetoprim-sulfonamida e clindamicina podem gerar resultados enganosos (CLSI, 2013). Mesmo que os isolados demonstrem suscetibilidade a uma fluoroquinolona, esta classe de medicamentos não é uma boa alternativa de tratamento. O tratamento de Enterococcus spp. é frustrante pois há muito poucas opções de medicamentos. Se o Enterococcus isolado for sensível a penicilinas, deve-se administrar amoxicilina ou ampicilina no limite máximo da faixa de dose. Terapia de combinação com aminoglicosídeo e um antibiótico β-lactâmico não demonstrou proporcionar nenhuma vantagem para infecções além de endocardite infecciosa em humanos. Ocasionalmente, um carbapem (imipenem-cilastatina) ou uma penicilina de espectro ampliado (p.ex., piperacilina) podem ser considerados para tratamento contra E. faecalis (mas não contra E. faecium). Quando há presença de enterococos nas infecções de trato urinário inferior, o organismo pode existir com outras bactérias como bacilos gram-negativos. Nestes casos, há evidência de que o tratamento deve ser voltado aos bacilos gram-negativos e não direcionado ao enterococo. Curas com o tratamento são possíveis se os outros organismos forem eliminados sem terapia específica para enterococos (Bartlett et al 1978). Em alguns casos, a única droga ativa será um glicopeptídeo ou oxazolidinona linezolida, os quais serão discutidos abaixo. REFERÊNCIAS Ambrose PG. Monte Carlo simulation in the evaluation of susceptibility breakpoints: predicting the future: insights from the society of infectious diseases pharmacists. Pharmacotherapy. 2006;26(1):129-34. Bidgood T, & Papich MG. Am J Vet Res 2002;63(12):1622-1628. Clinical Laboratory Standards Institute. CLSI document VET 01-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2013 (available from www.clsi.org). Drusano GL, et al. Clin Infect Dis 2007; 45, 753-760. Frimodt-Møller N. Correlation between pharmacokinetic/ pharmacodynamic parameters and efficacy for antibiotics in the treatment of urinary tract infections. Int J Antimicrobial Agents 19: 546-553, 2002. Ihrke PJ, et al. J Am Vet Med Assoc 1985; 186(1):43-46. Ling GV. J Am Vet Med Assoc. 1984;185(10):1162-1164. McGuire NC, et al. J Am AnimHosp Assoc. 2002;38:541-544. Mulvey MA, Proc Natl AcadSci U S A. Proc Natl AcadSci U S A;97(16):8829-8835. Seguin MA, et al. J Vet Intern Med 17: 622-631, 2003. Stegemann MR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006c;50(7):2286-92. Stegemann MR, et al. JVPT 29 : 501-511, 2006. Weese, J. S., Blondeau, J. M., Boothe, D., Breitschwerdt, E. B., Guardabassi, L., Hillier, A.,...& Sykes, J. E. (2011). Antimicrobial use guidelines for treatment of urinary tract disease in dogs and cats: antimicrobial guidelines working group of the international society for companion animal infectious diseases. Veterinary medicine international, 2011. Torres SM, et al. J Am Vet Med Assoc. 2005;227:239-243.