Órgãos do sistema imune

Tecnologias de Informação e Comunicação Professora Ana Paula Peconick Tutor Karlos Henrique Martins Kalks Lavras/MG 2011 1 P ágina

Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos Técnicos da Biblioteca Central da UFLA Espaço a ser preenchido pela biblioteca

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Índice UNIDADE 1... 5 1.1 Introdução... Erro! Indicador não definido. 1.2 Órgãos linfóides primários...7 1.2.1 Medula óssea...7 1.2.2 Timo...8 1.3 Órgãos linfoides secundários...10 1.3.1 Linfonodos...10 1.3.2 Baço...... 13 1.3.3 Tecido linfóide associado às mucosas...14 1.3.4 Sistema imunológico cutâneo...17 1.4 Bibliografia...18 4 P ágina

UNIDADE 1 OBJETIVO: Conhecer os órgãos do sistema imune, destacando as particularidades de cada órgão relacionadas com o desenvolvimento da resposta imunológica. 5 P ágina

1.1 Introdução As células do sistema imunológico estão amplamente distribuídas no corpo, estando presente no sangue, linfa, tecidos epitelial, conjuntivo e no interior de vários órgãos. Estas células podem ainda estarem organizadas em órgãos linfóides (linfonodo, baço, timo, medula óssea e tecido linfóide associado às mucosas- MALT) ou formarem estruturas menores designadas como nódulos linfóides (tonsilas, placas de Peyer, apêndice) sendo estes pertencentes ao MALT. Todo antígeno desconhecido pelo organismo é transportado para locais onde a resposta imunológica específica é gerada, através da exposição destes antígenos a células especializadas no desenvolvimento da resposta imune. Estas células, linfócitos e células acessórias, se concentram nos tecidos linfóides possibilitando a formação da resposta. Os tecidos linfóides são geralmente classificados em uma hierarquia sendo órgãos linfóides primários o timo, local onde as células T se desenvolvem e atingem sua competência funcional, e a medula óssea, órgão responsável pela produção dos linfócitos B. Já entre os órgãos linfóides secundários encontram-se os linfonodos, baço, o sistema imunológico cutâneo e o sistema imunológico associado às mucosas, onde os linfócitos são expandidos devidos a exposição para o antígeno, produzindo células de memória e efetoras. Geralmente, agregações de células linfóides mal definidas podem ocorrer em praticamente todos os órgãos e tecidos conjuntivo, exceto no sistema nervoso central. 6 P ágina

1.2 Órgãos linfóides primários São considerados órgãos linfóides primários a medula óssea e o timo. Estes dois órgãos são definidos como primários pois são neles que os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos, se desenvolvem fenotipicamente e funcionalmente. Sendo assim, órgãos linfóides primários podem também serem definidos como órgãos geradores. 1.2.1 Medula óssea A medula óssea é encontrada nos canais medulares dos ossos chatos e nas cavidades dos ossos esponjosos. Ela consiste em uma estrutura reticular esponjosa localizada entre longas trabéculas. Existem dois tipos de medula óssea com base em sua aparência no exame macroscópico: medula óssea de formação do sangue, cuja cor vermelha é produzida por uma abundância de sangue e de células hematopoiéticas e medula óssea amarela, que está cheia de adipócitos excluindo-se essencialmente as células hematopoiéticas. Após o desenvolvimento embrionário todas as células sanguíneas são derivadas de células-tronco localizadas na medula óssea, sendo o processo de produção destas células designado como hematopoese. Durante a hematopoese células-tronco pluripotentes dão origem a células-filhas com potencial restrito chamadas células progenitoras ou unidades formadoras de colônia (CFU). Estas são comprometidas com a diferenciação em uma linhagem particular, isto é, eritroide, megacariocítica, granulocítica, monocítica e linfocítica, a qual dá origem aos linfócitos B e células 7 P ágina

natural killers (NK) que se desenvolvem na própria medula, e aos linfócitos imaturos que se desenvolverão em linfócitos T no timo. Durante o desenvolvimento celular na medula óssea moléculas químicas chamadas citocinas são responsáveis em estimular a expansão e o desenvolvimento de várias colônias leucocíticas ou eritróides, fornecendo um ambiente favorável para a hematopoese. Esta substâncias são produzidas por células do estroma e macrófagos presentes na medula. A medula óssea também é reconhecida pelo fato de ser o local de produção de anticorpos. Este fato deve-se a presença de plasmócitos, que são gerados nos tecidos linfóides periféricos a partir de linfócitos B que reconheceram um antígeno específico. Estas células estimuladas migram para a medula e lá executam sua função por muitos anos, pois encontram um ambiente favorável para a sua sobrevivência. 1.2.2 Timo O timo é um órgão bilateral (dois lobos) localizado no mediastino. Da mesma forma que a medula óssea, ele é considerado um órgão linfóide primário, pois é nele que os linfócitos T se desenvolvem. Cada lóbulo do timo é subdividido em vários outros lóbulos, sendo que cada um possui uma região mais externa denominada córtex (zona escura) e uma mais interna denominada medula (zona clara). O córtex é mais rico em pequenos linfócitos do que a medula, característica que faz esta região ser mais corada quando 8 P ágina

utilizada técnica histológica de coloração. Outros tipos celulares estão espalhados pelo timo como macrófagos e células dendríticas. Estruturas conhecidas como corpúsculos de Hassal, que são formados por células epiteliais compactadas em espirais são visíveis na medula do timo, as quais ainda não possuem função definida. Elas podem ser provenientes de células em degeneração. O timo é um órgão amplamente irrigado por vasos sanguíneos e vasos linfáticos eferentes que drenam para os linfonodos do mediastino. Ele não possui nenhum vaso linfático aferente como ocorre com os linfonodos. Este órgão possui origem embrionária dupla. Seus linfoblastos precursores originam-se na medula óssea, migrando e invadindo, posteriormente, o epitélio que se desenvolve vindo do endoderma dos terceiro e quarto bolsos faringianos do embrião. Este fato difere dos demais órgãos linfóides que se desenvolvem exclusivamente do mesoderma. Como órgão linfóide primário o timo é o local de geração dos linfócitos T. Sendo assim, é nele que ocorre a diferenciação dos linfócitos T e a remoção dos linfócitos T reativos contra auto-antígenos, ou seja, antígenos do próprio organismo, uma questão importante para a indução de tolerância aos antígenos próprios. Células imaturas, timócitos, começam seu processo de amadurecimento no córtex, e conforme vão se desenvolvendo migram para a região medular que contém apenas células T desenvolvidas, que deixam o timo e ganham a circulação sanguínea, posteriormente alcançando os tecidos linfóides periféricos. O timo atinge o seu máximo desenvolvimento em relação ao peso corporal imediatamente após o 9 P ágina

nascimento. No entanto, apresenta seu maior tamanho na puberdade e após este fase, ele começa a involuir até não ser mais detectado na velhice. 1.3 Órgãos linfóides secundários Os órgãos linfóides secundários são tecidos anatomicamente distintos que eficientemente concentram antígenos estranhos para que neles ocorra o início da resposta imune adaptativa. Sendo assim, para eles migram as células apresentadoras de antígenos, possibilitando a interação delas com as células efetoras da resposta imune. Alguns destes órgãos estão espalhados por todo o corpo, dessa forma facilitam uma reação adaptativa rápida. Dentre estes órgãos incluem-se os linfonodos, baço, tecido linfóide associado às mucosas e o sistema imunológico cutâneo. 1.3.1 Linfonodos O desenvolvimento dos linfonofos ocorre de uma maneira altamente ordenada durante a embriogênese. Estudos histológicos e moleculares possibilitaram a divisão da organogênese dos linfonodos em fases distintas. Na primeira delas, ocorre a formação dos vasos linfáticos. Posteriormente, uma estrutura primordial análoga dos linfonodos é colonizada por células progenitoras hematopoiéticas circulantes, CD45 + CD4 + CD3 -, chamadas de células indutoras do tecido linfóide. Estas provêm um sinal para a indução da organogênese dos linfonodos. As células indutoras organizam-se e então acumulam-se no linfonodo formando um grupo de células residentes, possibilitando o inicio da cascata de eventos intracelulares 10 P ágina

e extracelulares responsáveis pela maturação do linfonodo. Estruturalmente os linfonodos são pequenos agregados de tecidos em forma de feijão, cujo diâmetro em humanos geralmente alcança de 2-10mm. Eles estão distribuídos por todo o corpo ao longo dos vasos linfáticos. Podem ser encontrados nas axilas, virilha, pescoço, tórax, abdome e principalmente no mesentério. Cada um deles é cercado por uma cápsula fibrosa na qual vasos linfáticos aferentes penetram liberando a linfa em um seio subcapsular. Válvulas presentes nos vasos linfáticos garantem que o fluxo da linfa ocorra em apenas uma direção. A linfa então é filtrada no córtex, penetra nos seios medulares e posteriormente sai do linfonodo através do vaso linfático eferente pelo hilo. Os linfonodos consistem então em uma série de filtros em linha que são importantes para a defesa do organismo. Toda linfa derivada do fluido tecidual é filtrada em pelo menos um linfonodo antes de retornar a circulação sanguínea. O córtex dos linfonodos contém alta densidade de células B e células dendríticas foliculares, organizadas em grupos discretos chamados de folículos primários, enquanto o paracórtex é composto por estas células de maneira mais espaça. Os linfócitos entram nos linfonodos por diapedese através das vênulas de endotélio alto (HEVs), enquanto antígenos solúveis e células apresentadoras de antígeno entram pelos vasos linfáticos aferentes. Alguns folículos possuem uma área central chamada de centro germinativo. Estes se desenvolvem quando ocorre uma resposta a estimulação antigênica. Nos centros germinais ocorre uma proliferação acentuada e seleção de células B, como também a produção de 11 P ágina

anticorpos de alta afinidade e geração de células B de memória. O posicionamento dos limfócitos e células dendríticas nos linfonodos é direcionado pela expressão de quimiocinas linfóides, conhecidas também como quimiocinas homeostáticas. A família destas substâncias inclue três ligantes, CCL19, CCL21 e CXCL13, e dois receptores CCR7 e CXCR5. A CCL19 e constitutivamente expressa pelas células do estroma da zona das células T, as quais compartilham o receptor CCR7, que orquestra a migração de células T naive, memória central e células dendríticas para a zona de células T. Já a CCL21 é expressa pelas HEVs e endotélio dos vasos linfáticos. Ela participa da migração de células dendríticas maduras para fora dos tecidos periféricos direcionando-as para os vasos linfáticos aferentes. A quimiocina CXCL13 é constitutivamente expressa pelas células estromais foliculares. Ela é necessária para o direcionamento das células B CXCR5 + para os folículos, assim como também para um pequeno grupo de células T. As características estruturais dos linfonodos aumentam a chance de interação entre as células apresentadoras de antígenos e os poucos linfócitos específicos para um dado antígeno. Sendo assim, os linfonodos contribuem para o desenvolvimento de uma resposta imune adaptativa mais eficiente. Duas células têm papel fundamental na geração desta respostas nos linfonodos, as células dendríticas (DCs) e as células dendríticas foliculares (FDCs), estas especializadas na apresentação de antígenos. 12 P ágina

1.3.2 Baço Anotações : O baço é o maior dos órgãos linfóides do organismo. Ele está envolvido na filtragem do sangue contra antígenos provenientes deste fluído. Portanto, qualquer partícula inerte no sangue é fagocitada por macrófagos ativos neste órgão. Nele também ocorre o processo denominado hemocaterese, ou seja, destruição das hemácias antigas do corpo. Da mesma forma que em outros órgãos linfóides, no baço, ocorre a produção de linfócitos ativados e anticorpos, os quais são entregues para o sangue, podendo assim alcançar todo o organismo. Em mamíferos, o baço está localizado sobre o lado esquerdo do corpo, entre o diafragma e o fundo do estômago. Ele é delimitado por uma cápsula de tecido conjuntivo denso, da qual emergem as trabéculas que subdividem o parênquima ou polpa esplênica. Do hilo, originam trabéculas grandes, que carregam nervos e artérias para a polpa esplênica. Veias que levam o sangue de volta para a circulação deixam o baço também pelo hilo. O baço é composto de tecido reticular contendo células reticulares, muitos limfócitos e outras células do sangue, macrófagos e células apresentadoras de antígenos (APCs). Sua polpa pode ser dividida em dois compartimentos, polpa branca e vermelha. A polpa branca está relacionada com a função do desenvolvimento da resposta imunológica no baço. Ela é dividida em bainha linfóide periarteriolar (PALS), e folículos, os quais são zonas bem caracterizadas de células T e B, respectivamente. De forma semelhante a que ocorre nos 13 P ágina

linfonodos, as diferentes classes de linfócitos são distribuídas no baço por mecanismos de segregação simililares. Quimiocinas têm então um papel fundamental na distribuição dos linfócitos para determinadas regiões. Já a polpa vermelha contém macrófagos com a função de retirar microorganismos e outras partículas do sangue. Apesar de o baço possuir importantes funções para o corpo, ele não é essencial para a vida. Quando o baço deve ser removido por alguma situação (doenças, ruptura, etc), outros órgãos como o fígado e a medula óssea, assumem muitas das funções deste órgão. Mesmo assim, ocorre um aumento significativo do risco de infecções em indivíduos que tiveram o baço retirado. 1.3.3 Tecido linfóide associado às mucosas O Tecido linfóide associado às mucosas (MALT) pode ser encontrado em uma grande diversidade de locais anatômicos, como o trato digestivo, respiratório e genitário. Ele é composto pelos microcompartimentos como as placas de Peyer, os nódulos mesentéricos linfáticos, o apêndice e os folículos solitários no intestino, além das tonsilas e adenóides no trato aéreodigestivo. Nas mucosas que ocorrem os contatos entre o ambiente externo e o hospedeiro, o que demonstra a importância destes sítios para a proteção do organismo, envolvendo para isso uma rede de mecanismos imunológicos e não imunológicos. O MALT contém grandes números de células linfóides no parênquima dos órgãos mucóides, nos quais formam sítios efetores onde a resposta imune é manifestada. Estas superfícies mucosas apresentam um 14 P ágina

grande número de APCs, especialmente células dendríticas, que são responsáveis pela captação de antígenos e estimulação das células T. Também estão presentes células secretoras de IgA, células T CD4 + auxiliares, linfócitos B e linfonodos. Coletivamente, o MALT é uma dos maiores órgãos linfóides, contendo até 70% de todas as células imunes do corpo. Vasos linfáticos por onde as células do sistema imune e os antígenos são transportados estão presentes nele também. Destes vasos, estes componentes ganham acesso aos linfonodos regionais, onde a resposta é amplificada. As tonsilas são tecidos linfóides parcialmente encapsulados localizado abaixo do epitélio da cavidade oral e faringeana. Dependendo de sua localização elas são chamdas de palatinas, faringe ou tonsilas linguais. Tonsilas palatinas estão localizadas na parte posterior do palato macio. Elas possuem cerca de 10-20 invaginações que epiteliais, formando criptas. Seu tecido linfóide contém linfócitos livres nódulos linfóides geralmente com centros germinativos. As placas de Peyer são coleções de linfócitos organizadas presentes na lâmina própria do intestino. Elas têm uma semelhança anatômica com os órgãos linfóides secundários, com áreas claramente definidas de células T e B. O epitélio simples associado ao folículo (FAE), que recobrem as placas de Peyer, contém células especializadas em tomar amostras de antígenos e microorganismos do lúmen do intestino. Dessa forma, possibilitando a passagem desses imunógenos através da própria célula. Assim, é possível que APCs processem este material e interajam com linfócitos dando inicio a resposta 15 P ágina

imune adaptativa. Existem no apêndice folículos semelhantes as placas de Peyer, estes são encontrados em grande quantidade neste local. É interessante citar que a resposta imunológica aos antígenos orais possui a tendência de gerar tolerância nas células T, além de gerar altos níveis de produção de IgA nos tecidos mucóides. O MALT pode ainda ser subdividido em várias estruturas de acordo com sua localização anatômica. Dentre elas estão: Tecido linfóide associado à conjuntiva CALT; Tecido linfóide associado ao canal lacrimal - LADLT; Tecido linfóide associado às glândulas salivares - SALT/DALT; Tecido linfóide associado às narinas/nasofaringe - NALT; Tecidos linfóides do anel de Waldeyer; Tecido linfóide associado à laringe e traquéia - LTALT; Tecido linfóide associado aos brônquios BALT; Tecido linfóide associado à mucosa gástrica - Gastric MALT); Tecido linfóide associado ao intestino GALT; Alguns pesquisadores sugerem que o GALT é a parte do MALT, por ser uma importante via de entrada para muitos antígenos e agentes infecciosos. Ele compreende as placas de Peyer, os nódulos mesentéricos e um grande número de células espalhadas por toda a lâmina própria. 16 P ágina

1.3.4 Sistema imunológico cutâneo A pele compreende cerca de 1,5 a 2m 2 de área total nos humanos. Isso a torna o maior órgão do corpo, o qual fornece a maior barreira física contra o ambiente. Muitos antígenos estranhos entram no organismo através de seu contato com a pele. Isso leva a uma resposta do organismo que muitas vezes é iniciada no próprio local de infecção. A evolução possibilitou desenvolver na pele um específico ambiente imunológico conhecido como tecido linfóide associado a pele SALT. Este consiste principalmente de células de Langerhans (LC) e células apresentadoras de antígenos, as quais circulam entre a pele e os linfonodos; queratinócitos e células endoteliais, que produzem uma grande quantidade de citocinas e fatores de crescimento; e linfócitos, os quais saem da circulação e entram na pele. Durante a resposta imunológica da pele, células de Langerhans imaturas capturam o antígeno e estimuladas pelas citocinas inflamatórias, retraem seus processos membranosos, perdendo assim sua adesividade. Assim elas podem migrar para a derme e posteriormente para os linfonodos através dos vasos linfáticos. Dessa forma possibilitando a ativação da resposta imune adaptativa. 17 P ágina

1.4 Bibliografia ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 6ed. 2008. BAUCHEREAU, J., STEINMAN, R. M. Dentritic cells and the control of immunity. Nature, v.392, p.245-252, 1998. BRANDTZAEG, P., PABST, R. Let s go mucosal: communication on slippery ground. Trends Immunology, v.25, p.570-577, 2004. BURN, S. F.; BOOT, M. J.; ANGELIS, C.; DOOHAN, R.; ARQUES, C. G.; TORRES, M.; HILL, R. E. The dynamics of spleen morphogenesis. Developmental Biology, v.318, p.303 311, 2008. CYSTER, J. G. Chemokines and Cell Migration in Secondary Lymphoid Organs. Science, v.286, p.2098-2102, 1999. CYSTER, J. G. Lymphoid organ development and cell migration. Immunological Reviews, v.195, p.5-14, 2003. DEBENEDICTIS, C.; JOUBEH, S.; ZHANG, G.; BARRIA, M.; GHOHESTANI, R. F. Immune Functions of the Skin. Clinics in Dermatology, v.19, p.573 585, 2001. DRAYTON, D. L.; LIAO, S.; MOUNZER, R. H.; RUDDLER, N. H. Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis. Nature immunology, v.7, n.4, p.344-353, 2006. HOLMGREN J. & CZERKINSKY C. Mucosal immunity and vaccines. Nature medicine supplement, V.11, n.4 p.45-53, 2005. KORKUSUZ, P.; DAGDEVIREN, A.; ASAN, E. Immunophenotypic analysis of human spleen 18 P ágina

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