Informação de Segurança Importante

HUMIRA (Adalimumab) Informação de Segurança Importante Esta informação destina-se a: Reumatologistas, Gastrenterologistas, Dermatologistas, Pediatras e Internistas que acompanham as indicações do medicamento Humira

Introdução Os antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF) vieram proporcionar benefícios significativos a muitos doentes. No entanto, existem alguns riscos associados a estes tratamentos, razão pela qual é essencial uma comunicação eficaz para a segurança e tratamento do doente. Esta informação de segurança, é parte integrante de um programa educacional de segurança do Humira (adalimumab), que a AbbVie desenvolveu para os profissionais de saúde. Esta informação de segurança tem três objetivos: 1) Informar médicos e outros profissionais de saúde sobre os principais riscos associados ao uso de Humira; 2) Auxiliar os profissionais de saúde no rastreio e monitorização adequada dos doentes, durante a terapêutica com Humira; 3) Proporcionar uma ferramenta para os profissionais de saúde aconselharem os seus doentes sobre os riscos da terapêutica com Humira, e sobre a importância da comunicação atempada de quaisquer sinais e sintomas de uma infeção. Adalimumab é um anticorpo monoclonal recombinante da imunoglobulina humana (IgG1), que contém apenas sequências peptídicas humanas. Adalimumab foi produzido através de tecnologia de display de fago, o que resulta em regiões variáveis, totalmente humanas, de cadeia pesada e leve, que conferem especificidade para o TNF humano e às sequências de cadeia pesada e cadeia leve kappa da IgG1 humana. Adalimumab liga-se com grande afinidade e especificidade ao fator de necrose tumoral solúvel (TNF-α), mas não à linfotoxina (TNF-β). Adalimumab é produzido por tecnologia de DNA recombinante, expresso num sistema de células de mamífero. Consiste em 1.330 aminoácidos e tem um peso molecular de, aproximadamente, 148 kilodaltons. Humira está indicado para a redução de sinais e sintomas de artrite reumatoide (AR), artrite psoriática (APs), espondilite anquilosante (EA), Doença de Crohn (DC), psoríase em placas (Ps) e artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ). Para obter informação detalhada sobre as indicações terapêuticas aprovadas, consulte o Resumo das Características do Medicamento de adalimumab (HUMIRA). 2 Humira Informação de Segurança Importante

Principais Riscos de Segurança Conhecidos da Terapêutica com Humira Infeções O uso de antagonistas do TNF é conhecido por aumentar a probabilidade de infeções oportunistas e fúngicas. Adicionalmente, os doentes com AR têm também um elevado risco inerente de contraírem infeções graves e tuberculose (TB). Como resultado, os médicos têm de ser cautelosos, durante o tratamento, relativamente à possibilidade de infeções graves, incluindo TB, nos doentes em tratamento com um antagonista do TNF. Os doentes em risco de hepatite B (por exemplo, portadores do vírus da hepatite B - HBV) também devem ser tratados com especial cuidado, uma vez que a inibição do TNF-α pode permitir a reativação da infeção pelo vírus da hepatite B. Nos principais ensaios clínicos controlados com adalimumab nas indicações terapêuticas aprovadas (i.e., AR, AIJ, EA, APs, DC e Ps), as infeções graves mais frequentemente observadas incluíram pneumonia, artrite sética, infeções prostéticas e pós-cirúrgicas, erisipela, celulite, diverticulite, pielonefrite e septicemia. Em alguns casos, as infeções resultaram em hospitalizações ou mesmo morte. Muitas das infeções graves ocorreram em doentes sujeitos a terapêutica imunossupressora concomitante, o que, para além da sua doença subjacente, podiam predispô-los a infeções. O tratamento com Humira não deve ser iniciado em doentes com infeções ativas, incluindo infeções crónicas ou localizadas, até que a infeção tenha sido controlada. Tal como com outros antagonistas do TNF, os doentes devem ser monitorizados rigorosamente relativamente a infeções antes, durante e após o tratamento com o Humira. Os doentes que desenvolverem uma nova infeção, durante a terapêutica com Humira, devem ser monitorizados rigorosamente e devem ser submetidos a uma avaliação completa de diagnóstico. A administração de Humira deve ser descontinuada se um doente desenvolver uma nova infeção grave ou sépsis, e deve ser iniciada a terapêutica antimicrobiana adequada, até que a infeção esteja controlada. Os médicos devem ter particular precaução ao considerarem a utilização de Humira em doentes com antecedentes de infeções recorrentes ou com doenças subjacentes, uma vez que estas podem predispor os doentes a infeções. As infeções graves são mais frequentes quando o Humira é administrado em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com doentes com menos de 65 anos. Para controlar o risco de infeções graves em doentes em terapêutica com Humira, os médicos devem: Avaliar os doentes com o objetivo de determinar os fatores de risco de infeções graves. Informar todos os doentes sobre os riscos e, nos doentes com sinais ou sintomas sugestivos de infeções, sugerir tratamento médico imediato. Monitorizar de forma contínua os doentes, relativamente a infeções, durante e após o tratamento com Humira. Material Educacional aprovado pelo Infarmed em janeiro 2013 3

Principais Riscos de Segurança Conhecidos da Terapêutica com Humira Tuberculose O risco de TB pode estar associado ao tratamento com antagonistas do TNF. Apesar de pouco frequente, a TB foi reportada numa taxa entre 0,1 a 1 acontecimentos/100 anos em ensaios clínicos globais concluídos e a decorrer com Humira, que envolvem um total de 19.041 doentes. As taxas cumulativas de TB reportadas com Humira nas indicações aprovadas são de 0,22-0,28 acontecimentos/100 doentes/ ano, e foram estáveis, ao longo do tempo. Os relatórios incluíram TB pulmonar, miliar, linfática e peritoneal, bem como outros locais extra-pulmonares. A maioria dos casos de TB ocorreu nos primeiros 8 meses após o início da terapêutica. Enquanto esses casos podem, provavelmente, refletir a recrudescência da TB infeção latente, não se pode excluir a infeção recente como uma possível causa. Para a TB ativa, esta avaliação deve incluir uma história clínica detalhada e a procura de sinais e sintomas sugestivos de TB ativa, possível exposição prévia a pessoas com TB ativa e terapêutica imunossupressora prévia e/ou atual. Os exames complementares de diagnóstico adequado para a deteção de TB ativa são o Raio-X tórax e a análise à expetoração para bacilos-álcool-ácido resistentes e culturas micobaterianas. Caso se suspeite de TB ativa num local extra-pulmonar, recomenda-se a investigação dirigida ao local suspeito. Pode ser necessário realizar uma biopsia, para um diagnóstico adequado; neste caso, deve consultar-se um médico com experiência em TB. Na TB infeção latente, espera-se que o historial médico (sinais e sintomas) de TB ativa seja negativo, mas o doente pode ter imigrado de, ou viajado para, países com uma prevalência elevada de TB ou pode ter sido exposto a uma pessoa com TB ativa. Devem realizar-se exames de rastreio adequados (por exemplo, Raio-X tórax e teste tuberculínico), de acordo com as recomendações locais. Em pessoas com TB infeção latente, o Raio-X tórax é geralmente normal, apesar de poder apresentar alterações sugestivas de TB anterior. Nódulos e cicatrizes fibróticas podem conter bacilos tuberculosos em multiplicação lenta, com potencial substancial para progressão futura para TB ativa, quando ocorrer imunossupressão. Em anos recentes, foram desenvolvidos novos testes de diagnóstico de base hematológica. Estes englobam os ensaios de libertação do interferão gama (Quantiferon-Gold e T-Spot TB) que, aparentemente, têm uma especificidade superior para a TB infeção latente do que o PPD (sem reatividade cruzada com o Bacilo Calmette Guérin - BCG). O desempenho dos exames depende de vários fatores, como a epidemiologia da TB, o nível de imunossupressão, e se estes são usados como exames confirmatórios ou de diagnóstico. Deve mencionar-se, ainda, que os resultados falso-negativos e indeterminados também ocorrem com os testes de libertação do interferão gama. O papel exato destes exames no diagnóstico de TB latente, em doentes com imunossupressão, continua a ser estudado. Recomenda-se o seguimento das normas orientadoras publicadas a nível local ou das normas orientadoras internacionais. 4 Humira Informação de Segurança Importante

Em doentes diagnosticados com TB latente, deve iniciar-se a profilaxia de TB adequada (de acordo com as recomendações locais) antes do início do tratamento com Humira. A possibilidade de TB latente não detetada deve continuar a ser considerada, especialmente em doentes que imigraram de, ou viajaram para, países com uma elevada prevalência de TB ou que estiveram em contacto próximo com uma pessoa com TB ativa. Assim, a terapêutica anti- TB antes do início do tratamento com Humira também deve ser considerada em doentes com um exame negativo para a TB latente, mas com fatores de risco para a infeção TB. A decisão de iniciar a profilaxia da TB nestes doentes só deve ser feita após consideração quer do risco de TB infeção latente como dos riscos da terapêutica anti-tb. Se necessário, consulte um médico com experiência no tratamento da TB. Os doentes em risco de desenvolverem TB devem ser cuidadosamente monitorizados. Os médicos devem prestar atenção aos sinais e sintomas de TB ativa em doentes em tratamento com Humira, especialmente porque os exames para a TB infeção latente podem ser falso-negativos. Em regiões onde a incidência de TB é superior, pode ocorrer uma infeção recente. Deve considerar-se o risco de resultados falso-negativos no teste tuberculínico, principalmente em doentes gravemente doentes ou imunodeprimidos. Os doentes submetidos a terapêutica com Humira e com diagnóstico de TB devem descontinuar o Humira imediatamente. Os médicos devem instruir os doentes a procurarem aconselhamento médico caso detetem sinais/sintomas que sugiram TB ativa (por exemplo, tosse persistente e emagrecimento/perda de peso, febre baixa). Deve notar-se que a TB extra-pulmonar representa 50-60% de todos os casos de TB detetados em doentes tratados com um antagonista do TNF; assim, os médicos devem permanecer vigilantes face a quaisquer sinais e sintomas extra-pulmonares que os doentes possam apresentar. Para controlar o risco de TB em doentes que tomam Humira, os médicos devem: Conhecer o historial completo do doente, incluindo os fatores de risco de TB, como viagens recentes para países onde a TB é endémica. Realizar exames de rastreio, incluindo raio-x tórax e teste tuberculínico e/ ou análises de libertação de interferão gama antes do início da terapêutica com Humira. Iniciar um tratamento profilático da TB no caso de diagnóstico de TB latente. Se tiver dúvidas ou em casos difíceis, aconselhe-se com um especialista em doenças respiratórias. Durante a terapêutica com Humira, deve continuar a monitorizar ativamente o doente relativamente à infeção por TB, especialmente em doentes em risco de desenvolverem TB. Material Educacional aprovado pelo Infarmed em janeiro 2013 5

Principais Riscos de Segurança Conhecidos da Terapêutica com Humira Infeções Oportunistas Foram observadas infeções oportunistas em doentes a receber Humira, apesar da sua ocorrência ser rara. As taxas reportadas em ensaios clínicos globais foram de 0,08 e 0,09/100 doentes/ano e incluíram infeções invasivas, como por exemplo, histoplasmose disseminada, coccidioidomicose, sépsis por cândida, pneumonia pneumocística, aspergilose, listeriose, toxoplasmose, citomegalovírus, nocardiose, com algumas infeções fatais. Tal como com outras infeções graves, o tratamento com Humira não deve ser iniciado em doentes com infeções ativas, incluindo infeções crónicas ou localizadas, até que a infeção tenha sido controlada. As infeções oportunistas, incluindo histoplasmose, coccidiomicose e blastomicose não são frequentemente reconhecidas em doentes que tomam antagonistas do TNF e, como resultado, o tratamento apropriado é, por vezes, retardado. Este atraso pode levar a um resultado fatal. Os médicos devem considerar um tratamento empírico para infeções suspeitas até que o(s) agente(s) patogénico(s) seja(m) identificado(s). Infeções Fúngicas Os doentes, em tratamento com antagonistas do TNF incluindo o Humira, e que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudação, tosse, dispneia, e/ou infiltrados pulmonares ou outras doenças sistémicas graves (com ou sem choque concomitante), devem procurar imediatamente um médico para a realização de um diagnóstico. Para doentes que residem ou viajam em regiões onde as micoses são endémicas, deve suspeitar-se de infeções fúngicas caso o doente desenvolva sinais e sintomas consistentes com uma infeção fúngica sistémica. Nas infeções fúngicas, deve realizar-se uma consulta de infecciologia e considerar-se uma terapêutica com anfotericina B por via intravenosa em doentes hospitalizados. Se exequível, a decisão de administrar terapêutica antifúngica empírica nestes doentes deve ser feita com a concordância de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de infeções fúngicas invasivas, e deve ter-se em consideração o risco de infeções fúngicas graves e os riscos da terapêutica antifúngica. Os doentes que desenvolvem uma infeção fúngica grave devem parar de tomar Humira até que a infeção esteja controlada. 6 Humira Informação de Segurança Importante

Outras Infeções Oportunistas A Listeria monocytogenes, obtida inicialmente através da ingestão de laticínios não pasteurizados e carnes não cozinhadas, provocou infeções graves e fatalidades em doentes a fazerem antagonistas do TNF. Tal como as mulheres grávidas em risco de listeriose, os doentes sob bloqueio do TNF devem ter cuidado com o consumo de carnes mal cozinhadas e laticínios não pasteurizados. Os sintomas de infeção por listeria sobrepõem- -se em grande margem aos de outras doenças infecciosas. As infeções por listeria apresentam-se como diversas síndromes clínicas, sendo as mais frequentes, gastroenterite, meningite e septicemia. Os idosos, indivíduos imunodeprimidos pelo tratamento com antagonistas do TNF ou glucocorticoides, e os doentes com diversas patologias médicas crónicas apresentam um risco aumentado de infeção por L. monocytogenes. O diagnóstico é, normalmente, realizado através de culturas de sangue ou do líquido cefalorraquidiano (LCR). Atualmente, os exames serológicos e os ensaios de reação em cadeia da polimerase (PCR) não são ferramentas de diagnósticos clinicamente úteis. Deve iniciar-se um tratamento antibiótico adequado, com tratamento intravenoso nos casos graves. Dois estudos populacionais de grandes dimensões, demonstraram que o risco de reativação do Herpes (varicella) zoster aumentou em quase 2 vezes em doentes com AR, comparativamente aos indivíduos sem AR. O Herpes zoster é normalmente tratado por via oral com antivíricos (i.e., aciclovir, famciclovir, valaciclovir). As manifestações extra cutâneas devem ser consideradas. O envolvimento ocular no Herpes zoster pode levar a complicações raras, mas graves e por norma, deve referenciarse a um oftalmologista. Para um melhor controlo do risco de infeções oportunistas em doentes em tratamento com Humira, os médicos devem: Realizar um historial médico completo, incluindo historial de viagens. Ter um elevado índice de suspeita de possíveis infeções oportunistas. Em caso de nova infeção, descontinuar temporariamente a terapêutica com Humira até que a infeção esteja resolvida. Material Educacional aprovado pelo Infarmed em janeiro 2013 7

Principais Riscos de Segurança Conhecidos da Terapêutica com Humira Reativação da Hepatite B Foram observados casos raros de reativação de HBV com o tratamento com Humira. O Updated Consensus Statement on Biological Agents for the Treatment of Rheumatic Diseases recomenda que o estatuto serológico do HBV seja avaliado antes de se iniciar o tratamento com um antagonista do TNF, uma vez que a segurança a longo prazo dos antagonistas do TNF em doentes com hepatite vírica crónica (hepatites B e C) é desconhecida. Os antagonistas do TNF não devem ser usados em doentes com infeção HBV ativa; caso a infeção por HBV seja encontrada durante a terapêutica com antagonistas do TNF, pode usar-se terapêutica antivírica profilática. Deve existir precaução na prescrição de antagonistas do TNF para doentes identificados como portadores do HBV. Os doentes portadores do HBV e que necessitam de tratamento com antagonistas do TNF devem ser monitorizados rigorosamente relativamente a sinais e sintomas clínicos de infeção por HBV ativa, bem como submeterem-se a um exame de função hepática durante a terapêutica e durante alguns meses após a sua conclusão. Os dados disponíveis sobre a segurança e eficácia do tratamento com antagonistas do TNF, em doentes portadores do HBV sob terapêutica antivírica, com o objetivo de prevenir a reativação do HBV são insuficientes. Os doentes que desenvolvam reativação do HBV devem interromper a administração do Humira e iniciar uma terapêutica antivírica eficaz com o tratamento de suporte adequado. Não existem evidências que suportem a continuação da terapêutica com um antagonista do TNF após a reativação do HBV. Para um melhor controlo do risco de reativação do HBV em doentes a fazerem Humira, os médicos devem: Ter em consideração o historial médico completo de exposição ao HBV. Fazer o rastreio da infeção por HBV. Em caso de infeção aguda, descontinuar a terapêutica com Humira e consultar um especialista em doenças hepáticas para avaliar a terapêutica antivírica. Continuar a monitorizar os doentes crónicos e portadores de HBV durante a terapêutica e durante alguns meses após a sua conclusão, através de análises sanguíneas de rotina. 8 Humira Informação de Segurança Importante

Neoplasias Malignas Os estudos epidemiológicos indicam que o risco de neoplasias malignas, incluindo linfoma, leucemia e cancro da pele não-melanoma (CPNM), é elevado em doentes com doenças autoimunes. Nas fases controladas dos ensaios clínicos com antagonistas do TNF foi observado um maior número de casos de neoplasias malignas, incluindo linfoma, nos doentes a receberem um antagonista do TNF, comparativamente aos doentes a receberem uma terapêutica de controlo. Contudo, a dimensão limitada dos grupos de controlo e a duração das fases controladas dos estudos não permitem retirar conclusões definitivas. Nos doentes não tratados com doenças inflamatórias altamente ativas e de longa duração, como a AR, o risco de linfoma é até duas vezes superior, em comparação à população em geral, o que confunde uma avaliação precisa do risco. Os médicos são aconselhados a permanecerem vigilantes face aos sinais de doenças oncológicas novas ou recorrentes em doentes tratados com Humira. Neoplasias na População Adulta Nas fases controladas dos ensaios clínicos com antagonistas do TNF, têm sido observados um maior número de casos de neoplasias, incluindo linfoma em doentes em tratamento com um antagonista do TNF, em comparação com os doentes a receberem uma terapêutica de controlo. Contudo, a dimensão limitada dos grupos de controlo e a duração das fases controladas dos estudos não permitem retirar conclusões definitivas. Nos doentes com AR com elevada atividade inflamatória e de longa duração, o risco de linfoma é até duas vezes superior, comparativamente à população em geral, o que confunde uma avaliação precisa do risco. Durante os ensaios clínicos abertos de longa duração com adalimumab, a taxa global de neoplasias foi semelhante ao que seria de esperar para uma população geral segundo a mesma idade, o mesmo género e etnia. Em conjunto, os dados sugerem que os doentes tratados com um antagonista do TNF, incluindo o adalimumab, enfrentam um risco de desenvolvimento de linfomas e outras neoplasias. Na experiência pós-comercialização foram reportados casos de leucemia aguda e crónica em associação ao uso de um antagonista do TNF pós-comercialização na AR e outras indicações. Nos doentes tratados com Humira, um número reduzido de registos pós-comercialização de linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) tem sido identificado, um linfoma raro, agressivo e muitas vezes fatal. A associação causal do HSTCL ao Humira não é clara, uma vez que a maioria destes doentes sofria de DC e tinha recebido uma terapêutica prévia com infliximab, bem como uma terapêutica concomitante com azatioprina ou mercaptopurina-6. Deve existir precaução especial quando se considerar o tratamento com Humira nestes doentes. Material Educacional aprovado pelo Infarmed em janeiro 2013 9

Principais Riscos de Segurança Conhecidos da Terapêutica com Humira Neoplasias Malignas na População Pediátrica Até à data, não foram reportadas neoplasias malignas no programa de desenvolvimento clínico de Humira na população pediátrica. Contudo, as neoplasias malignas, algumas fatais, têm sido reportadas em crianças e adolescentes tratados com outros antagonistas do TNF. Cerca de metade destes casos foram linfomas, incluindo linfoma Hodgkin e não-hodgkin, enquanto os outros casos foram caracterizados por diversas neoplasias malignas diferentes e incluíram neoplasias raras normalmente associadas à imunossupressão (a maioria dos doentes estavam a receber uma terapêutica concomitantemente com imunossupressores). As neoplasias malignas ocorreram após uma mediana do tempo de terapêutica de 30 meses. Estes casos foram reportados na fase de pós-comercialização e surgindo de diversas fontes, incluindo registos e relatórios espontâneos de pós-comercialização. Para minimizar o risco de neoplasias malignas em doentes que utilizam Humira, os médicos devem: Realizar o historial médico completo do doente, incluindo fatores de risco associados a neoplasias malignas. Realizar exames físicos completos. Examinar todos os doentes relativamente à presença de cancro da pele nãomelanoma, antes e durante o tratamento com Humira. Insuficiência Cardíaca Congestiva Os dados epidemiológicos indicam que o risco de insuficiência cardíaca é elevado nos doentes com AR, comparativamente à população em geral. As taxas de acontecimentos adversos graves de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) reportadas nos estudos clínicos com adalimumab em doentes com AR e EA foram de 0,23 e 0,16 acontecimentos DA, respetivamente; não foram reportados acontecimentos de ICC em estudos para as outras indicações aprovadas. Os médicos devem proceder com precaução aquando do uso de Humira em doentes com insuficiência cardíaca e monitorizá-los com cuidado. Para melhor controlo do risco de ICC em doentes em terapêutica com Humira, os médicos devem: Considerar cuidadosamente os riscos de iniciar uma terapêutica com Humira em doentes com ICC, especialmente os doentes com ICC de classe III ou IV da classificação da New York Heart Associaion (NYHA) e uma fração de ejeção <50%. Monitorizar cuidadosamente o estado cardíaco dos doentes com insuficiência cardíaca que estejam em tratamento com Humira. Descontinuar o tratamento com Humira em doentes com agravamento da ICC. 10 Humira Informação de Segurança Importante

Doenças Desmielinizantes A incidência de doenças desmielinizantes centrais e periféricas com o tratamento antagonista do TNF tem sido rara com vários tipos de acontecimentos reportados (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré, neurite ótica, parestesia). Nos estudos clínicos com adalimumab na AR, EA e DC (não foram reportados acontecimentos para as outras indicações), a taxa de doenças desmielinizantes foi de 0,05 acontecimentos/100 doentes/ano, e não aumentou com a exposição crescente ao adalimumab. Os médicos devem considerar cuidadosamente a utilização de Humira em doentes com perturbações do sistema nervoso central (SNC) ou periférico pré-existentes, ou recentemente diagnosticadas. Os relatórios de casos publicados sobre os acontecimentos desmielinizantes descrevem a resolução ou melhoria dos sintomas na maioria dos doentes após a descontinuação da terapêutica com Humira. A maioria destes doentes recebeu tratamento adicional. Os prescritores devem considerar com precaução a utilização de Humira em doentes com perturbações desmielinizantes pré-existentes ou com diagnóstico recente. Para controlar melhor o risco de doenças desmielinizantes em doentes a fazerem Humira, os médicos devem: Considerar com precaução a utilização de Humira em doentes com doenças desmielinizantes do SNC ou periférico, pré-existentes ou recém diagnosticadas. Material Educacional aprovado pelo Infarmed em janeiro 2013 11

AbbVie, Lda. Estrada de Alfragide, 67 Alfrapark - Edifício D 2610-008 Amadora Telf. 211 908 400 Fax. 211 908 403 Contribuinte e Matrícula na Conservatória do Reg. Com. da Amadora n.º 510 229 050 Capital Social 4.000.000 2/2013/HUM/ME/019