Quadros AS, et al. Stents Farmacológicos: Análise Crítica das Indicações e Resultados dos Estudos Internacionais. Rev Bras Cardiol

Rev Bras Cardiol Quadros AS, et al. Stents Farmacológicos: Análise Crítica das Indicações e Resultados dos Estudos Internacionais. Rev Bras Cardiol Artigo de Revisão Stents Farmacológicos: Análise Crítica das Indicações e Resultados dos Estudos Internacionais Alexandre Schaan de Quadros 1, Rogério Sarmento Leite 1, Carlos Antonio Mascia Gottschall 1 RESUMO O objetivo desta revisão é analisar os principais estudos de stents farmacológicos, com enfoque em sua eficácia, segurança, indicações clínicas e custo-efetividade. Os estudos analisados demonstram que os stents farmacológicos são muito mais eficazes do que os stents convencionais em diminuir a reestenose angiográfica e clínica, e não há perda do benefício no seguimento clínico em até 3 anos. A trombose após o implante de um stent farmacológico não é mais freqüente quando os implantes são tecnicamente adequados e o paciente adere ao tratamento antitrombótico. Os stents revestidos com sirolimus apresentam melhores resultados angiográficos tardios do que os stents com paclitaxel, bem como melhores desfechos clínicos em alguns estudos. Os stents farmacológicos apresentam benefício mais evidente e melhor relação custo-efetividade em diabéticos, reestenose intra-stent, vasos <2,75 mm, lesões >20 mm e implantes na artéria descendente anterior. Sua utilização em pontes de safena degeneradas, oclusões totais, segmentos muito longos (>48 mm), placas instáveis sem estenoses hemodinamicamente significativas e lesões de tronco de artéria coronária esquerda não protegida ainda não está embasada em evidências científicas consistentes. Os stents farmacológicos são um marco histórico na cardiologia intervencionista por diminuir significativamente a reestenose e diminuir a necessidade de novas revascularizações. DESCRITORES: Contenedores. Implantes de medicamento. Angioplastia transluminal percutânea coronária. SUMMARY Drug-Eluting Stents: a Critical Analysis of International Studies Indications and Results The purpose of the present analysis was to review the most important studies on drug-eluting stents while focusing efficacy, safety, clinical indications and cost-effectiveness. Extensive clinical data have shown drug-eluting stents have reported lower angiographic and clinical restenosis rates when compared to bare metal stents. Also to be pointed out is the lack of evidence on late catch-up phenomenon in the 3-year clinical follow-up period. When proper implantation technique is used and patients comply with clinical anti-thrombotic regimen, post drug-eluting stent implantation thrombosis rates are similar to those with bare metal stents. Sirolimuseluting stents have shown better angiographic late results as compared to paclitaxel-eluting stents, and that has been associated with improved clinical outcomes in some studies. Drug-eluting stent implantations are associated with greater clinical benefits and better cost-effectiveness ratios in diabetics, intrastent restenosis, <2.75 mm vessels, >20 mm lesions, and treatment of the left anterior descending coronary artery. Its use in degenerated vein grafts, chronic total occlusions, very long diseased segments (>48 mm), unstable plaques without significant stenosis, and non-protected left main is not well established yet. Drug-eluting stents are associated with significantly lower angiographic restenosis and new revascularization procedures rates, and represent a historical event in interventional cardiology. DESCRIPTORS Stents. Drug implants. Angioplasty, Transluminal, Percutaneous Coronary. Os stents coronarianos foram o maior avanço na cardiologia intervencionista desde a criação da angioplastia coronariana por Andreas Gruentzig 1, 1 Serviço de Hemodinâmica, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Rio Grande do Sul. Correspondência: Alexandre Schaan de Quadros. Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Serviço de Hemodinâmica - Av. Princesa Isabel, 370 Santana Porto Alegre - CEP 90620-001 Fone/Fax: (51) 3230-3600 ramal 3625/3626 e-mail: alexq@brturbo.com.br Recebido em: 11/04/2005 Aceito em: 27/04/2005 já que proporcionaram uma diminuição significativa de eventos quando comparados com qualquer outra técnica de intervenção coronariana percutânea 2,3. No entanto, a reestenose persistiu como uma importante limitação do implante de stents durante muitos anos. Neste contexto, a experiência pioneira de Sousa et al. 4,5 com o stent revestido com sirolimus foi um marco em nossa especialidade, ao demonstrar que a reestenose poderia ser significativamente diminuída e que a aplicação de drogas na superfície do stent era possível, viável e segura. Nos quatro anos que se seguiram à 203

publicação deste estudo histórico, observamos a confirmação dos achados iniciais de efetividade e segurança desta tecnologia, e sua expansão para aplicação com outras drogas, outros stents e outros tipos de polímeros, e também a uma variada gama de situações clínicas. Segundo alguns, testemunhamos a revolução dos stents farmacológicos, que além de potencialmente substituirem os stents convencionais, poderiam ampliar as indicações das intervenções percutâneas para condições atualmente tratadas com cirurgia ou clinicamente 6. Assim, o objetivo desta revisão é analisar os principais estudos disponíveis com enfoque nas questões de eficácia, segurança, durabilidade do efeito a longo prazo, indicações clínicas, comparações entre os diferentes stents farmacológicos e custo-efetividade. EFICÁCIA O estudo FIM demonstrou que o stent revestido com sirolimus foi extremamente eficaz em inibir a hiperplasia intimal 4,5,7, e diversos estudos foram conduzidos para comparar os desfechos clínicos e angiográficos a curto e médio prazo dos stents farmacológicos com aqueles dos stents convencionais 8-13. Na Tabela 1, estão apresentadas as características dos principais ensaios clínicos já publicados. A diminuição de eventos cardiovasculares maiores (ECVM) no seguimento em até um ano com os stents farmacológicos foi de 50-80%, quando comparados aos stents convencionais, uma diferença significativa em todos os seis estudos. A melhora na evolução clínica proporcionada pelos stents farmacológicos é devida a uma diminuição de 60-70% na reestenose angiográfica e na necessidade de nova revascularização da lesão-alvo (RLA), mas não há diferença nas incidências de infarto do miocárdio (IAM) e óbitos, conforme demonstra a metanálise apresentada na Tabela 2 14. Análises dos diversos estudos demonstraram que o stent farmacológico foi significativamente superior ao convencional em quase todos os subgrupos de pacientes. É importante ressaltar que, até o momento, a superioridade do stent farmacológico sobre o stent convencional é observada somente em próteses recobertas por polímero 14. Comparando os resultados dos estudos com stents revestidos com paclitaxel com e sem polímero (Tabela 2), observamos que não houve diminuição estatisticamente significativa da revascularização da lesão-alvo nos pacientes tratados com stents sem polímero. Outra consideração a ser feita é de que a magnitude do benefício clínico dos stents farmacológicos sobre os stents convencionais está provavelmente superestimada devido ao controle angiográfico de rotina realizado em todos estes estudos 15. TABELA 1 Comparações entre as taxas de eventos cardiovasculares maiores relatadas nos ensaios clínicos publicados com stents farmacológicos vs stents convencionais Estudo Stent n Critérios de Inclusão Seguimento Resultado (ECVM) RAVEL 8 Cypher Lesões primárias vs 238 Diâmetro 2,5-3,5 mm 12 meses 5,8% vs 28,8% BX Velocity Comprimento <18 mm (p<0,01) SIRIUS 9 Cypher Lesões primárias vs 1058 Diâmetro 2,5-3,5 mm 9 meses 8,6% vs 21% BX Velocity Comprimento 15-30 mm (p<0,001) C-SIRIUS 10 Cypher Lesões primárias vs 100 Diâmetro 2,5-3,0 mm 9 meses 4% vs 18% BX Velocity Comprimento 15-32 mm (p=0,05) E-SIRIUS 11 Cypher Lesões primárias vs 352 Diâmetro 2,5-3,0 mm 9 meses 8% vs 22,6% BX Velocity Comprimento 15-32 mm (p=0,002) TAXUS II 12 TAXUS Lesões primárias vs 536 Diâmetro 3,0-3,5 mm 12 meses 9,9% vs 21,4% NIR Comprimento < 12 mm (p=0,02) TAXUS IV 13 TAXUS Lesões primárias vs 1314 Diâmetro 2,5-3,75 mm 9 meses 8,5% vs 15% Express Comprimento 10-28 mm (p<0,001) ECVM= Eventos Cardiovasculares Maiores. 204

SEGURANÇA 1. Trombose: As drogas antiproliferativas aplicadas nos polímeros (sirolimus, paclitaxel e outros) diminuem significativamente a proliferação celular responsável pela reestenose, mas também retardam a cicatrização endotelial e aumentam a inflamação. Assim, os pacientes tratados com stents farmacológicos têm risco aumentado de trombose subaguda tardia, o que justifica o uso prolongado de inibidores plaquetários. Com o uso de aspirina + clopidogrel por 3-6 meses, as incidências de trombose subaguda tardia são semelhantes nos stents farmacológicos e convencionais 8-13. No entanto, os pacientes que suspendem prematuramente o inibidor plaquetário podem apresentar trombose do stent em aproximadamente 30% dos casos, geralmente associada com IAM 16. Na avaliação do risco de trombose subaguda tardia, a identificação de subgrupos de alto risco e a adequação da técnica do implante são fundamentais. Pacientes com pontes de safena degeneradas, múltiplos stents (principalmente com sobreposição), lesões com trombo e com fluxo distal comprometido, apresentam risco mais alto de trombose. Em uma subanálise do estudo italiano RECIPE 17, os pacientes tratados com sobreposição dos stents apresentaram significativamente mais trombose do que aqueles sem sobreposição (3% vs 0,7%; p=0,02). A subexpansão do stent e a presença de uma estenose residual significativa foram preditores independentes de trombose em um estudo com análise ultra-sonográfica intracoronariana 18. Recentemente, McFadden et al. 19 descreveram 4 casos de trombose tardia de stents farmacológicos que ocorreram depois de decorrido um ano do implante. Todos os pacientes apresentaram IAM após a suspensão da aspirina para realização de procedimentos cirúrgicos não cardíacos; em dois pacientes que foram tratados com stents farmacológicos e convencionais, observouse trombose somente no stent farmacológico. Estes resultados sugerem a necessidade de manutenção de aspirina indefinidamente, ou até que novos estudos esclareçam estes achados e definam qual a sua prevalência. Além disso, é importante considerar se o paciente deverá fazer uma cirurgia não cardíaca após o implante que requeira a suspensão do antiplaquetário, pois neste caso poderá ser mais prudente o implante de um stent convencional. 2. Hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade têm sido relatadas, mas sua real prevalência é difícil de ser avaliada. Podem ser secundárias às medicações em uso, e, quando relacionadas à presença do stent, podem ser secundárias ao polímero, à droga, ao metal do stent ou, eventualmente, a corpos estranhos (talco, gaze). Em um paciente, achados de necropsia demonstraram que fragmentos de polímero circundados por células gigantes e um infiltrado eosinofílico e linfocítico podem ter causado reação de hipersensibilidade e trombose tardia 20. Nos 2067 pacientes relatados no registro americano e-cypher 21, 39 (1,9%) pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade, sendo que em 28 casos estas reações foram associadas a outras causas que não o stent. Nos 11 pacientes com reações de origem desconhecida, não houve aumento de reestenose, trombose ou eventos maiores, até o seguimento analisado. 3. Má-aposição das hastes do stent: No estudo SIRIUS 22, a aposição incompleta tardia foi mais freqüente nos stents revestidos com sirolimus do que nos stents convencionais. No entanto, nos pacientes tratados nos estudos FIM e RAVEL com controle ultra-sonográfico em um ano, não houve aumento de má-aposição ou de eventos clínicos adversos. Em um estudo de 60 pacientes com análise ultra-sonográfica em seis meses após o implante, observou-se que a má-aposição aguda das hastes do stent ocorreu em 25% dos implantes, sendo que na maioria dos casos não houve melhora 23. TABELA 2 Metanálise dos principais desfechos clínicos em 11 ensaios clínicos com stents farmacológicos com rapamicina (RAVEL, SIRIUS, C-SIRIUS, E-SIRIUS), paclitaxel + stent com polímero (TAXUS-I, TAXUS-II, TAXUS-IV) e paclitaxel + stent sem polímero (ASPECT, ELUTES, DELIVER e PATENCY) Rapamicina Paclitaxel (polímero) Paclitaxel (sem polímero) SF Controle Odds ratio (IC) SF Controle Odds ratio (IC) SF Controle Odds ratio (IC) Reestenose angiográfica 6,2% 36,9% - 7,1% 23,5% - 14,8% 23,8% - RLA 3,5% 18,5% 0,15 (0,02-0,46) 3,3% 12,2% 0,23 (0,10-0,42) 06,0% 07,6% 0,64 (0,39-1,05) IAM 3,2% 03,2% 1,10 (0,63-1,86) 3,3% 04,0% 0,93 (0,26-1,87) 01,5% 00,9% 0,60 (0,24-1,60) Óbito 1,0% 00,7% 1,15 (0,45-3,06) 0,9% 01,0% 0,66 (0-8,32)0 0 00,9% 00,9% 0,89 (0,26-2,67) ECVM 6,8% 21,0% 0,28 (0,17-0,41) 8,7% 16,7% 0,47 (0,25-0,71) 07,7% 09,5% 0,64 (0,42-1,00) Adaptado de Babapulle et al 14. RLA= Revascularização da Lesão Alvo; IAM= Infarto Agudo do Miocárdio; ECVM= Eventos Cardiovasculares Maiores; SF= Stents Farmacológicos; IC= Intervalo de Confiança. 205

No estudo TAXUS 2 24, a incidência de aposição incompleta foi semelhante nos grupos de pacientes tratados com stent farmacológico ou convencional, e não houve aumento de eventos clínicos adversos no seguimento. DURABILIDADE A LONGO PRAZO A experiência com braquiterapia intracoronariana para o tratamento da reestenose intra-stent introduziu o conceito do late catch-up, já que no lugar de eliminar a reestenose, a braquiterapia pode somente retardá-la por mais tempo, com conseqüente perda do benefício a longo prazo 25,26. Evidências experimentais têm sugerido que o late catch-up poderia ocorrer com os stents farmacológicos, mas isto não foi observado nos estudos clínicos. No seguimento clínico e angiográfico de 4 anos do estudo FIM 27, a supressão da hiperplasia neointimal e a boa evolução dos pacientes foram mantidas. Em um paciente submetido à necropsia 4 anos após o implante (óbito não-cardíaco), observouse uma cicatrização adequada da prótese 7. Da mesma forma, no seguimento clínico de 3 anos do estudo RAVEL 28 e SIRIUS 29, e no seguimento clínico de 2 anos dos estudos TAXUS IV 30 e RESEARCH 31, não houve evidência de deterioração do resultado, conforme demonstrado nas Tabelas 3 e 4. INDICAÇÕES Atualmente, os stents farmacológicos têm sido utilizados em praticamente todas as situações clínicas e substratos anatômicos, embora com níveis de evidência científica variáveis. No estudo RESEARCH 32,33, os stents farmacológicos foram utilizados de rotina em todos os casos, substituindo os stents convencionais. Esta série de casos foi pioneira em demonstrar a segurança e efetividade dos stents farmacológicos no IAM, angina instável, lesões de bifurcação, lesões complexas e com uso de múltiplos stents. Nesta seção, revisaremos os estudos que suportam o uso dos stents farmacológicos em várias situações. 1. Lesões primárias, coronária nativa, vasos 2,0-4,0 mm, lesões < 32 mm: O uso de stents farmacológicos está associado a uma diminuição de reestenose angiográfica e clínica de aproximadamente 70%, conforme os resultados de diversos ensaios clínicos (Tabela 1), sem aumento de risco de ECVM no seguimento a curto ou médio prazo (Tabela 4). Em vasos grandes, principalmente em lesões curtas e pacientes não-diabéticos, os stents farmacológicos podem não ser custoefetivos, conforme discutiremos na próxima seção. 2. Síndromes isquêmicas agudas: Não há evidência TABELA 3 Taxas de novas revascularizações da lesão-alvo após o implante de stents farmacológicos ou convencionais em 4 estudos com dois ou mais anos de seguimento clínico 1 ano 2 anos 3 anos Stent Stent Stent Stent Stent Stent farmacológico convencional farmacológico convencional farmacológico convencional RAVEL 28 0,9% 25,0% 3,0% 26,0% 5,3% 28,0% SIRIUS 29 4,9% 20,0% 5,8% 21,3% 6,8% 23,2% TAXUS IV 30 3,0% 11,3% 5,6% 17,5% - - RESEARCH 31 3,8% 10,5% 5,9% 14,5% - - p<0,01 para todas as comparações entre stents farmacológicos e stents convencionais. TABELA 4 Taxas de eventos cardiovasculares maiores após o implante de stents farmacológicos ou convencionais em 4 estudos com dois ou mais anos de seguimento clínico 1 ano 2 anos 3 anos Stent Stent Stent Stent Stent Stent farmacológico convencional farmacológico convencional farmacológico convencional RAVEL 28 5,9% 29,1% 10,0% 31,0% 16,7% 34,5% SIRIUS 29 8,3% 22,3% 10,1% 24,4% 12,6% 27,4% TAXUS IV 30 8,5% 15,0% 14,8% 25,2% - - RESEARCH 31 9,4% 14,7% 14,2% 21,0% - - p<0,01 para todas as comparações entre stents farmacológicos e stents convencionais. 206

do aumento do risco de trombose com os stents farmacológicos, conforme demonstrado por dados do estudo RESEARCH 32,33 e outros. Em pacientes tratados com IAM em evolução para recanalização da artéria relacionada ao infarto na fase aguda, os stents farmacológicos diminuíram a reestenose e a necessidade de novas intervenções, sem aumento de risco de trombose 34. 3. Diabetes mellitus: A diabete está associada à aterosclerose acelerada e aumento do risco de infarto do miocárdio, e é um preditor independente de reestenose angiográfica e clínica após intervenções coronarianas percutâneas. Em uma análise recente de 525 pacientes diabéticos incluídos em seis ensaios clínicos randomizados com acompanhamento de 9 meses, os stents farmacológicos diminuiram as taxas de RLA (5,8% vs 22,3%; p<0,0001) e de ECVM (8,9% vs 24%; p<0,0001) quando comparados aos stents convencionais 35. O diabete é considerado uma indicação absoluta de stents farmacológicos, embora isto tenha sido recentemente questionado 36. 4. Lesões na artéria descendente anterior: No estudo SIRIUS, 459 pacientes apresentaram lesões na artéria descendente anterior (135 pacientes no segmento proximal), e o benefício dos stents farmacológicos neste subgrupo foi similar ao de toda a amostra 37. Considerando o risco aumentado de ECVM em pacientes com lesões neste vaso, principalmente no segmento proximal, o implante do stent farmacológico deve ser sempre considerado. 5. Lesões de tronco da artéria coronária esquerda: Os resultados dos stents farmacológicos têm sido promissores, apresentando menores taxas de reestenose e de eventos cardiovasculares quando comparados aos stents convencionais 38,39. No entanto, resultados de uma comparação direta com a cirurgia de revascularização do miocárdio ainda não estão disponíveis. 6. Pontes de safena: É uma das situações menos estudadas, já que se constituiu em critério de exclusão dos ensaios clínicos realizados. Estudos recentes com séries de casos demonstraram baixas taxas de trombose do enxerto, reestenose e de ECVM no seguimento tardio 40,41, mas estudos randomizados comparando os stents farmacológicos com stents convencionais ainda não estão disponíveis. 7. Bifurcações: No estudo SIRIUS, os pacientes tratados com stents farmacológicos apresentaram menos reestenose e ECV do que aqueles tratados com stents convencionais. No entanto, o implante de stent farmacológico de rotina no ramo não foi superior à abordagem de stent provisional no ramo. A técnica de crush stenting foi criada como alternativa para melhorar estes resultados, mas estudos com número suficiente de pacientes e com seguimento a longo prazo ainda não estão disponíveis. No momento, a opção mais utilizada para o tratamento de lesões de bifurcação é o implante do stent farmacológico no vaso principal e stent provisional no ramo pela técnica de T stenting. 8. Oclusões totais: Constituiu-se em critério de exclusão dos ensaios clínicos randomizados e existem poucos estudos relatados. Em um estudo não randomizado com 158 pacientes, o implante do stent farmacológico proporcionou menores taxas de reestenose angiográfica e de ECVM quando comparado ao stent convencional 42. Em uma série de 48 pacientes tratados com stents farmacológicos em oclusões totais e comparados com controles históricos tratados com stents convencionais, Werner et al. 43 relataram taxa de 12% de ECVM em um ano, comparada à 48% do grupo controle. Em outra série de 75 pacientes tratados com stents farmacológicos, a reestenose angiográfica em 18 meses foi de somente 6% 44. 9. Reestenose intra-stent: Na primeira série de 25 pacientes tratados em São Paulo, os resultados foram muito favoráveis 45. Em estudo mais recente (142 pacientes do registro americano e-cypher), a taxa de falência do vaso-alvo em um ano foi de 18,3% e a taxa de trombose do stent em um ano foi de 3,5% 46. Em outro estudo não randomizado, com 87 pacientes com reestenose intra-stent tratados com braquiterapia ou implante de SRS, a sobrevida livre de ECVM em 9 meses foi de aproximadamente 80% em ambos os grupos 47. O ensaio clínico ISAR-DESIRE randomizou 300 pacientes com reestenose intra-stent para tratamento com angioplastia convencional, implante de stent revestido com rapamicina e implante de stent revestido com paclitaxel 48. O desfecho primário do estudo, reestenose angiográfica em seis meses, foi significativamente melhor nos pacientes tratados com stents com rapamicina ou paclitaxel do que naqueles tratados com angioplastia convencional (14,3% vs 21,7% vs 44,6%; p<0,001). Estes resultados demonstram que os stents farmacológicos são superiores à angioplastia convencional para o tratamento da reestenose intra-stent, e sugerem superioridade do stent com rapamicina em relação ao stent revestido com paclitaxel. 10. Reestenose de stents farmacológicos: É infreqüente, e seus preditores são semelhantes aos da reestenose de stents convencionais: reestenose intra-stent prévia, lesões ostiais, diabete mellito, diâmetro de referência, comprimento do stent e intervenção na artéria descendente anterior 49. A reestenose dos stents farmacológicos é geralmente focal ou envolve sua borda, o que pode facilitar seu tratamento 50,51. O implante de um outro stent farmacológico é uma opção, embora os resultados ainda sejam subótimos e o tratamento ideal careça de mais investigação 52. COMPARAÇÕES ENTRE STENTS FARMACOLÓGICOS Recentemente, alguns estudos foram apresentados relatando comparações entre os principais stents farmacológicos disponíveis, o stent revestido com sirolimus (Cypher ) e o stent revestido com paclitaxel e polímero (TAXUS ). 207

O estudo REALITY 53 randomizou 1.353 pacientes em múltiplos centros com lesões primárias em vasos com calibre de 2,25 mm a 3 mm para o uso de um dos dois stents, com acompanhamento clínico e angiográfico em 8 meses. Os pacientes tratados com o Cypher apresentaram menor perda tardia (0,09 mm vs 0,31 mm; p<0,0001), mas as taxas de reestenose foram semelhantes (9,6% vs 11,1% p=0,32). Não houve diferença nas taxas de ECVM (9,2% vs 10,6%, p=0,41) e revascularização do vaso-alvo (5,0% vs 5,4%, p=0,81), mas os pacientes tratados com TAXUS apresentaram mais freqüentemente trombose do stent em 30 dias (1,6% vs 0,6%, p=0,0723). A reestenose após intervenções coronarianas pode ser inferida com base em variáveis relacionadas ao procedimento 61. As taxas de RVA após o implante de stents podem ser estimadas antes do procedimento pela presença ou não de diabetes mellitus, e conforme a extensão da lesão e o diâmetro de referência do vaso tratado. Na Figura 2, observamos a estratificação do risco de nova RVA com um escore de pontos desenvolvido a partir de uma coorte de 990 pacientes com seguimento clínico em um ano tratados em nossa instituição 62. Estas análises de custo-efetividade também são O SIRTAX 54 foi um estudo unicêntrico, com financiamento do próprio hospital (University Hospital, Berna, Suíça), que comparou o uso de Cypher e (n=503) TAXUS (n=509) em pacientes sem exclusões clínicas ou angiográficas, sendo que 600 pacientes realizaram seguimento angiográfico em 8 meses. As taxas de ECVM em 9 meses foram menores nos pacientes tratados com Cypher (6,2% vs 10,8%, razão de risco 1,80, 95% CI 1,16-2,80, p=0,009), da mesma forma que as taxas de revascularização da lesão-alvo (4,8% vs 8,3%, razão de risco 1,77, p=0,025). Não houve diferença nas taxas de trombose do stent (2,0% vs 1,6%). Nos pacientes com angiografia de controle, observou-se melhores resultados com o Cypher, tanto em relação à perda tardia (0,13 mm vs 0,25 mm, p<0,001), quanto à reestenose binária (6,7% vs 11,9%, p=0,02). O ISAR-DIABETES 55 randomizou 250 patients para implante de Cypher ou TAXUS, com desfecho primário de perda tardia angiográfica, e desfechos secundários de restenose angiográfica em seis meses e RLA em nove meses. Os resultados deste estudo demonstraram menor perda tardia (0,19 mm vs 0,46; p=0,002) e menor reestenose angiográfica (6,9% vs 16,5%; p=0,03) com o Cypher, mas sem diferença estatisticamente significativa nas taxas de RLA (6,4% vs 12,2%; p=0,13). Figura 1 - Modelo de custo-efetividade dos stents farmacológicos com base nas taxas de revascularização do vaso-alvo com o uso de stents convencionais. RVA= Revascularização do Vaso-Alvo. O ensaio clínico TAXI 56 randomizou 202 para implantes de Cypher ou TAXUS, com desfecho primário de ECVM e RLA em seis meses. As taxas de ECVM foram semelhantes entre os dois grupos (4% vs 6%; p=0,8), bem como as taxas de RLA (1% vs 3%; p=ns). CUSTO-EFETIVIDADE Embora os stents farmacológicos diminuam significativamente a reestenose, sua utilização em todos os pacientes pode ser questionada devido ao seu alto custo na realidade brasileira 57-59. Os resultados de ensaios clínicos e modelos de simulação indicam que os stents farmacológicos podem ser custo-efetivos em muitos pacientes, e podem economizar recursos em alguns subgrupos de alto risco 60. Modelos de análise de custo-efetividade sugerem que os stents farmacológicos serão custo-efetivos quando as taxas de revascularização do vaso-alvo (RVA) com stents convencionais forem maiores de 11% (Figura 1) 60. Os pontos foram atribuídos de acordo com os seguintes critérios: 1. Diabetes: Sim= 1 ponto; Não= 0 pontos. 2. Diâmetro de referência: <3,0mm= 2 pontos; 3,0-3,5mm= 1 ponto; >3,5mm= 0 pontos. 3. Extensão da lesão: >20mm= 2 pontos; 10-20mm= 1 ponto; < 10mm= 0 pontos. Figura 2 - Taxas de revascularização do vaso-alvo conforme um escore de pontos, com base na presença de diabetes mellitus, no diâmetro de referência e na extensão da lesão. TVR= Target Vessel Revascularization. 208

compatíveis com outro estudo realizado no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul 57. Em uma coorte de pacientes tratados com stents convencionais em vasos de grande calibre (>3,5 mm), identificamos uma taxa de RVA em um ano de 5,8%. A análise de custos demonstrou que uma estratégia sistemática de implante de stents farmacológicos nestes pacientes estaria associada com menores custos de seguimento clínico, mas custos médicos totais em um ano significativamente maiores. Isto se deve ao alto custo das endopróteses coronarianas revestidas com drogas, quando analisado sob a perspectiva do sistema público de saúde brasileiro. Estes resultados são discrepantes dos dados de estudos internacionais, como as análises de custoefetividade dos ensaios clínicos SIRIUS 63 e RAVEL 64. Estas diferenças em relação ao nosso estudo podem ser explicadas por diferenças no preço dos stents farmacológicos no Brasil, na Holanda e nos Estados Unidos, além de diferenças importantes em relação aos custos dos procedimentos utilizados no tratamento dos pacientes após a hospitalização inicial. CONCLUSÕES Com base nos dados apresentados nesta revisão, podemos concluir que os stents farmacológicos são significativamente mais eficazes do que os stents convencionais em diminuir a reestenose angiográfica e clínica em uma ampla gama de situações clínicas e anatômicas. Embora ainda não esteja disponível acompanhamento a longo prazo dos pacientes, os resultados relatados até 3 anos não demonstram perda do benefício ou aumento de eventos clínicos adversos. A trombose após o implante de um stent farmacológico pode ser mais freqüente em grupos de muito alto risco, mas, na grande maioria dos casos, quando os implantes são tecnicamente adequados e o paciente adere ao tratamento antitrombótico, não há aumento do risco de trombose. Em relação à comparação entre os stents revestidos com sirolimus ou paclitaxel, observam-se melhores resultados angiográficos tardios com o stent com sirolimus, bem como melhores desfechos clínicos em alguns estudos. Considerando as evidências científicas disponíveis e os aspectos de custo-efetividade adaptados à realidade brasileira, os stents farmacológicos estão indicados em pacientes com risco aumentado de reestenose com stents convencionais, como pacientes diabéticos, com reestenose intra-stent, vasos finos (<2,75 mm), lesões longas (>20 mm) e intervenções na artéria descendente anterior. O implante de stents farmacológicos em pontes de safena degeneradas, oclusões totais e segmentos muito longos (>48 mm) ainda carece de ensaios clínicos randomizados comparativos com os stents convencionais, mas os dados disponíveis sugerem superioridade do stent farmacológico. A ampliação das indicações para situações com tratamento clínico ou cirúrgico já estabelecido (como placas instáveis sem estenoses hemodinamicamente significativas ou lesões de tronco de artéria coronária esquerda não protegida) deve aguardar a realização de ensaios clínicos randomizados com número adequado de pacientes. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gruentzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilation of coronary-artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979;301:61-8. 2. Guimarães JI, Sousa JE, Ribeiro E, Mattos LA, Sousa AG, Nunes GL et al. Diretriz de indicações e utilizações das intervenções percutâneas e stent intracoronariano na prática clínica. Arq Bras Cardiol 2003;80:1-14. 3. Rankin JM, Spinelli JJ, Carere RG, Ricci DR, Penn IM, Hilton JD et al. Improved clinical outcome after widespread use of coronary-artery stenting in Canada. N Engl J Med 1999;341:1957-65. 4. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Abizaid AS, Feres F, Pinto IM et al. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2001;103:192-5. 5. Sousa JE, Costa MA, Abizaid AC, Rensing BJ, Abizaid AS, Tanajura LF et al. Sustained supression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents. One-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2001;104: 2007-11. 6. Braunwald E. Cardiology: the past, the present and the future. J Am Coll Cardiol 2003;42:2031-41. 7. Sousa JE, Costa MA, Farb A, Abizaid A, Sousa A, Seixas AC et al. Vascular healing 4 years after the implantation of sirolimus-eluting stent in humans: a histopathological examination. Circulation 2004;110:e5-e6. 8. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban Hayashi E, Perin M et al. A randomized comparison of a sirolimuseluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773-80. 9. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, Holmes DR, O Shaughnessy C et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003;349:1315-23. 10. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM et al. The Canadian study of the sirolimuseluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004;43:1110-5. 11. Schofer J, Schlüter M, Gershlick AH, Wijns W, Garcia E, Schampaert E et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003;362:1093-9. 12. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow-and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003;108: 788-94. 13. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O Shaughnessy C, Mann JT et al. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2004;350:221-31. 209

14. Babapulle MN, Joseph L, Bélisle P, Brophy JM, Eisenberg MJ. A hierarchical Bayesian meta-analysis of randomised clinical trials of drug-eluting stents. Lancet 2004;364:583-91. 15. Ruygrok PN, Melkert R, Morel MA, Ormiston JA, Bar FW, Fernandez-Aviles F et al. Does angiography six months after coronary intervention influence management and outcome? Benestent II Investigators. J Am Coll Cardiol 1999;34:1507-11. 16. Iakovu I, Schmidt T, Ge L, Sangiorgi G, Airoldi F, Stankovic G et al. Incidence and predictors of thrombosis after implantation of drug-eluting stents in unselected patients. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):35A. 17. Meucci F, Falchetti E, Vittori G, Margheri M, Airoldi F, Zoccai GB et al. Increased risk of sub-acute thrombosis after overlapping with drug eluting stents: an analysis from the real-world eluting stent comparative Italian retrospective evaluation (RECIPE) study. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl): 34A. 18. Fujii K, Carlier SG, Mintz G, Yang Y, Moussa I, Costa RA et al. Intravascular ultrasound assessment of stent thrombosis after successful implantation of sirolimus-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):34A. 19. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004;364:1519-21. 20. Virmani R, Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Grieco N, Motta T et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation 2004;109:701-5. 21. Alameddine FF, Cohen S, Berger P, Block P. Incidence and clinical implication of hypersensitivity allergic reactions following cypher stent deployment. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):50A. 22. Degertekin M, Serruys PW, Tanabe K, Lee CH, Sousa JE, Colombo A et al. Long-term follow-up of incomplete stent apposition in patients who received sirolimus-eluting stent for de novo coronary lesions: an intravascular ultrasound analysis. Circulation 2003;108:2747-50. 23. Takebayashi H, Mintz G, Carlier SG, Sano K, Kimura M, Fujii K et al. Fate of acute stent malapposition after sirolimuseluting stent implantation: a serial intravascular ultrasound analysis. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):58A. 24. Tanabe T, Serruys PW, Degertekin M, Grube E, Guagliumi G, Urbaszek W et al. Incomplete stent apposition after implantation of paclitaxel-eluting stents or bare metal stents: insights from the randomized TAXUS II trial. Circulation 2005;111:900-5. 25. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Russo RJ, Schatz RA et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial. Circulation 2000;101:360-5. 26. Waksman R, Ajani AE, White RL, Chan R, Bass B, Pichard AD et al. Five-year follow-up after intracoronary gamma radiation therapy for in-stent restenosis. Circulation 2004; 109:340-4. 27. Sousa JE. Sirolimus: FIM 4-year results. Disponível em: http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html? product_id=6590. Acessado em 17/03/2005. 28. Fajadet J, Morice MC, Bode C, Barragan P, Serruys PW, Wijns W et al. Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting coronary stents: three-year results of the RAVEL trial. Circulation 2005;111:1040-4. 29. Leon MB, Moses JW, Holmes DR, Kereiakes DJ, Cutlip D, Cohen SA et al. Long-term clinical benefit of CYPHER TM sirolimus eluting coronary stent: three year follow-up of the SIRIUS study. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):49A. 30. Ellis S, Stone GW, Cox DA, Hermiller J, O Shaughnessey CD, Mann JD et al. Durability of the polymer-based, paclitaxeleluting TAXUS stent in key patient subsets: two-year results from the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol 2005;45(Suppl): 49A. 31. Van Domburg RT, Ong AT, Lemos PA, Serruys PW. Two year outcome of the RESEARCH registry. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):74A. 32. Lemos PA, Lee C, Degertekin M, Saia F, Tanabe K, Arampatzis CA et al. Early outcome after sirolimus-eluting stent implantation in patients with acute coronary syndromes: insights from the rapamycin-eluting stent evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. J Am Coll Cardiol 2003;41:2093-9. 33. Lemos PA, Serruys PW, van Domburg RT, Saia F, Arampatzis CA, Hoye A et al. Unrestricted utilization of sirolimuseluting stents compared with conventional bare stent implantation in the real world : the rapamycin-eluting stent evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. Circulation 2004;109:190-5. 34. Lemos PA, Saia F, Hofma SH, Daemen J, Ong ATL, Arampatzis CA et al. Short and long-term clinical benefit of sirolimuseluting stents compared to conventional bare stents for patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004;43:704-8. 35. Abizaid A, Abizaid AS, Mehran R, Dengas G, Morice M, Schofer J et al. Sirolimus-eluting stents in diabetic patients: integrated analysis of six multicenter trials. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):50A. 36. Finn AV, Palacios IF, Kastrati A, Gold HK. Drug-eluting stents for diabetes mellitus a rush to judgment? J Am Coll Cardiol 2005;45:479-83. 37. Sawhney N, Moses JW, Leon MB, Kuntz RE, Popma J, Bachinsky W et al. Treatment of left anterior descending coronary artery disease with sirolimus-eluting stents. Circulation 2004;110:374-9. 38. Park SJ, Kim Y, Lee B, Lee S, Lee GW, Hong M et al. Sirolimus-eluting stent implantation for unprotected left main coronary artery stenosis: comparison with bare metal stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005;45:351-6. 39. Chieffo A, Stankovic G, Bonizzoni E, Tsagalou E, Iakovou I, Montorfano M et al. Early and mid-term results of drugeluting stent implantation in unprotected left main. Circulation 2005;111:791-5. 40. Sharma A, Minutello RM, Yang F, Wing E, Bhagan S, Chou ET et al. One-year clinical follow up of sirolimus-eluting stents in the treatment of saphenous vein graft disease. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):25A. 41. Chu WW, Rha S, Torguson R, Canos DA, Pichard A, Suddath W et al. Efficacy of sirolimus-eluting stents in comparison to bare metal stents for saphenous vein graft intervention. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):26A. 42. Ge L, Iakovou I, Sangiorgi GM, Chieffo A, Melzi G, Montorfano M et al. Immediate and mid-term outcome of sirolimus-eluting stent implantation for chronic total occlusion lesions. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):47A. 43. Werner G, Krack A, Schwarz G, Prochnau D, Betge S, Figulla HR. Prevention of lesion recurrence in chronic total coronary occlusions by paclitaxel-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2004;44:2301-6. 44. Cioppa A, Salemme L, Ambrosini V, Battaglia S, Lo Muzio ML, Popusoi G et al. Recanalization of chronic total coronary occlusion with sirolimus-eluting stent: eight-month angiographic follow-up: single center experience. J Am Coll Cardiol 2005;45(Suppl):27A. 210

45. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Sousa A, Feres F, Mattos LA et al. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and threedimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2003; 107:24-7. 46. Alameddine F, Costa M, Katz S, Perin E, Cohen S, Ramee S et al. CYPHER sirolimus-eluting bx velocity stent is safe and effective for the treatment of in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol 2005;45(suppl):44A. 47. Saia F, Lemos PA, Hoye A, Sianos G, Arampatzis CA, de Feyter PJ et al. Clinical outcomes for sirolimus-eluting stent implantation and vascular brachytherapy for the treatment of in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv 2004;62: 283-8. 48. Kastrati A, Mehilli J, von Beckerach N, Dibra A, Hausleiter J, Pache J et al. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:165-71. 49. Lemos PA, Hoye A, Goedhart D, Arampatzis CA, Saia F, van der Giessen W et al. Clinical, angiographic, and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimuseluting stent implantation in complex patients: an evaluation from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) Study. Circulation 2004;109:1366-70. 50. Iakovou I, Schmidt T, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G, Airoldi F et al. Angiographic patterns of restenosis after paclitaxel-eluting stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005;45:805-11. 51. Lemos PA, Saia F, Ligthart JMR, Arampatzis CA, Sianos G, Tanabe K et al. Coronary restenosis after sirolimus-eluting stent implantation morphological description and mechanistic analysis from a consecutive series of cases. Circulation 2003;108:257-60. 52. Lemos PA, van Mieghem CAG, Arampatzis CA, Hoye A, Ong ATL, McFadden E et al. Post sirolimus-eluting stent restenosis treated with repeat percutaneous intervention; late angiographic and clinical outcomes. Circulation 2004; 109:2500-2. 53. Morice MC. Prospective randomized multi-center head-tohead comparison of the sirolimus-eluting stent and the paclitaxel-eluting stent. Disponível em: http://www.accardio. org/cs/pops/trialsum.asp?trialid=1240. Acessado em 30/03/ 2005. 54. Windecker S. Sirolimus-eluting stent compared with paclitaxeleluting stent for coronary revascularization (SIRTAX). Disponível em: http://www.accardio.org/cs/pops/trialsum.asp?trial ID=1242. Acessado em 30/03/2005. 55. Kastrati A. Paclitaxel-eluting stent versus sirolimus-eluting stent for the prevention of restenosis in diabetic patients with coronary artery disease (ISAR DIABETES). Disponível em: http://www.accardio.org/cs/pops/trialsumpartial.asp? trialid=1241. Acessado em 30/03/2005. 56. Goy JJ, Stauffer JC, Siegenthaler M, Benoît A, Seydoux CD. A prospective randomized comparison between paclitaxel and sirolimus stents in the real world of interventional cardiology. The TAXI Trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:308-11. 57. Quadros AS, Sarmento-Leite R, Gottschall CAM. Cost-effectiveness of drug-eluting stents in large vessels: a tough limit to cross. Am J Cardiol 2003;92(Suppl.6A):26L. 58. Vieira JLC, Portal VL, Moriguchi EH. Quanto pagamos por um benefício? Análise descritiva de custo do uso das vastatinas. A necessidade de uma análise de custo-efetividade nacional. Arq Bras Cardiol 2001;76:409-13. 59. Lotufo PA. A medicina baseada nos brasileiros. Arq Bras Cardiol 2001;76:419-20. 60. Greenberg D, Bakhai A, Cohen DJ. Can we afford to eliminate restenosis? Can we afford not to? J Am Coll Cardiol 2004;43:513-8. 61. Gottschall CAM, Miller V, Yordi LM, Cardoso CR, Rodrigues L. Detection of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty by an angiographic score. J Invasive Cardiol 1998;10:1-11. 62. Quadros AS, Sarmento-Leite R, Gottschall CAM. Predictive score for target vessel revascularization after stenting. Eur Heart J 2004;25(Suppl):313. 63. Cohen DJ, Bakhai A, Shi C, Githiora L, Lavelle T, Berezin RH et al. Cost-effectiveness of sirolimus-eluting stents for treatment of complex coronary stenoses: results from the sirolimus-eluting balloon expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions (SIRIUS) trial. Circulation 2004;110:508-14. 64. Lemos PA, Serruys PW, Sousa JE. Drug-eluting stents: cost versus clinical benefit. Circulation 2003;107:3003-7. 211