ATUALIZAÇÃO EM DIABETES TIPO 2 E METAS GLICÊMICAS

ATUALIZAÇÃO EM DIABETES TIPO 2 E METAS GLICÊMICAS Setembro de 2016

SUMÁRIO 1. CONTEXTUALIZAÇÃO... 3 2. ASPECTOS RELEVANTES DA ENTREVISTA CLÍNICA E DO EXAME FÍSICO DO PACIENTE DIABÉTICO... 3 3. ESTABELECIMENTO DOS ALVOS GLICÊMICOS... 4 4. ABORDAGEM DOS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR... 6 4.1 Hipertensão arterial sistêmica... 6 4.2 Lípides 4.3 Uso de Aspirina... 8 5. MEDIDAS NÃO FARMACOLÓGICAS E PREVENÇÃO DE DM2... 8 6. TERAPIA MEDICAMENTOSA PARA O DM2... 9 REFERÊNCIAS... 11

1. CONTEXTUALIZAÇÃO O diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) corresponde a cerca de 90% dos casos de diabetes. Sua incidência vem aumentando rapidamente. Em 2015, a estimativa era de 382 milhões de pacientes com essa doença no mundo. Estudos nacionais apontam para prevalência de DM2 de 7,6% na população adulta no final da década de 1980. Essa prevalência aumenta com a idade, ocorrendo em 2,7% da população entre 30 e 59 anos e 17,4% entre 60 e 69 anos de idade. Em 2013, segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes, foi estimado o total de 12 milhões de pacientes diabéticos na população brasileira. A elevada morbidade associada ao DM é responsável por significativos aumentos dos custos com a assistência à saúde. Estima-se que no Brasil os custos diretos com o tratamento do DM atingem cerca de 3,9 bilhões de dólares por ano. O DM também é responsável por redução significativa da qualidade de vida dos pacientes e aumento de mortalidade, em especial por doenças cardiovasculares. 2. ASPECTOS RELEVANTES DA ENTREVISTA CLÍNICA E DO EXAME FÍSICO DO PACIENTE DIABÉTICO A avaliação clínica adequada a cada consulta é fundamental para a prevenção de complicações crônicas e agudas associadas ao DM. A educação do paciente sobre sua doença, por meio de informações fornecidas a cada consulta, permite que ele se apodere de conhecimentos sobre sua enfermidade e compreenda a importância do controle, por meio das medidas farmacológicas e não farmacológicas, como meio de reduzir complicações relacionadas ao DM. Os principais pontos a serem avaliados junto ao paciente em cada consulta são: Compreensão da necessidade do tratamento longo prazo, mesmo na ausência de sintomas; verificação do uso correto das medicações, grau de adesão ao tratamento, assim como efeitos colaterais ou outros aspectos que fazem o paciente modificar as orientações médicas; para os usuários de insulina, perguntas sobre o armazenamento adequado do medicamento e as técnicas de aplicação; revisão dos hábitos alimentares e a prática de atividade física, mesmo que já sejam do conhecimento do paciente; questionário objetivo sobre possíveis episódios ou sintomas sugestivos de ; discussão sobre metas terapêuticas do diabetes e das comorbidades associadas à doença, como o controle da hipertensão arterial, das dislipidemias e nível desejável da hemoglobina glicada fração A1c; avaliação de sinais e sintomas associados a complicações micro e macrovasculares; 3

inspeção dos pés (todas as consultas) e avaliação de sensibilidade (anualmente se não alterado); calendário vacinal (influenza, pneumococos e hepatite B); pesquisa de microalbuminúria (relação albumina/creatinina ao diagnóstico e anual se não alterada); avaliação do fundo de olho (ao diagnóstico e anual se não alterado); pesquisa de hipotensão postural (neuropatia autonômica). 3. ESTABELECIMENTO DOS ALVOS GLICÊMICOS É consenso que a fração A1c da hemoglobina glicada (A1c) é o principal marcador do controle glicêmico em longo prazo. Estudos demonstram associação entre níveis de A1c e complicações microvasculares em pacientes portadores de DM. Essa associação não é linear, sendo observado significativo incremento de incidência das complicações microvasculares quando a A1c ultrapassa 8,0%. O United Kigdon Prospective Diabetes Study (UKPDS) confirmou que o controle glicêmico intensivo é eficaz em reduzir a incidência de complicações microvasculares. Contudo, a publicação original desse estudo não evidenciou redução dos eventos cardiovasculares ou da mortalidade. Por outro lado, 10 anos após o fim do estudo, foi observada redução de 15% da mortalidade cardiovascular no grupo tratado inicialmente com sulfonilureias e de 33% no grupo tratado inicialmente com metformina. Recentemente, três grandes estudos (ACCORD, ADVANCE e VADT) avaliaram o efeito do controle glicêmico com alvo de A1c < 6,5% sobre as complicações microvasculares, os eventos cardiovasculares e a mortalidade de pacientes diabéticos com elevado risco. Apesar de observado um benefício adicional na prevenção de complicações microvasculares, os estudos não mostraram redução de eventos cardiovasculares no grupo de pacientes submetidos ao controle glicêmico mais intensivo. De fato, foi observado no estudo ACCORD um aumento da mortalidade no grupo de controle intensivo, que resultou em sua interrupção precoce. Apesar de análises sequenciais dos dados, os autores não conseguiram identificar uma causa para o resultado encontrado. Assim, sob a luz dessas evidências, foi proposta a necessidade de individualização das metas glicêmicas de acordo com as características dos pacientes, como pode ser observado na proposta da Associação Americana de Diabetes (ADA- 2016) (FIGURA 1). 4

FIGURA 1. Fatores relacionados à doença e ao paciente, utilizados para determinação da meta de A1c. Fonte: adaptado de America Diabetes Association (2016). A Americam Diabetes Association (ADA) determina as seguintes recomendações quanto à regularidade de dosagem e meta de controle glicêmico para pacientes diabéticos: A A1c deve ser dosada a cada seis meses para pacientes que atingiram a meta glicêmica terapêutica; a A1c deve ser dosada a cada três meses para pacientes em ajuste terapêutico até que a meta seja atingida; A1c < 7,0% é a meta adequada para a maioria dos pacientes; metas mais rigorosas (A1c < 6,5%) podem ser estabelecidas para pacientes em início de tratamento, com baixo risco de e com mais expectativa de vida; metas menos rigorosas (A1c < 8,0%) podem ser adequadas para pacientes com alto risco de ou histórico de hipoglicemia grave, com complicações micro e macrovasculares avançadas, mais tempo de doença e idosos com menos expectativa de vida. 5

4. ABORDAGEM DOS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR A avaliação do risco cardiovascular é importante medida clínica nas consultas cotidianas em algumas especialidades para a tomada adequada de decisões sobre medidas de prevenção de eventos cardiovasculares. 4.1 Hipertensão arterial sistêmica A hipertensão arterial sistêmica é o principal fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O tratamento anti-hipertensivo em pacientes diabéticos reduz a mortalidade cardiovascular. Contudo, o nível ótimo de pressão arterial ainda é controverso em pacientes diabéticos. Recente metanálise mostrou que o tratamento anti-hipertensivo é acompanhado de redução da mortalidade em pacientes diabéticos quando a hipertensão arterial sistólica (PAS) inicial é superior a 150 mmhg, mas sem alteração significativa quando estiver entre 140 e 150 mmhg; e pode ser potencialmente deletério quando os níveis forem inferiores a 140 mmhg. As metas para o controle da pressão artéria (PA) em pacientes diabéticos são: PA sistólica < 140 mmhg - PAS < 130 mmhg para pacientes jovens ou com microalbuminúria ou fator de risco adicional à hipertensão; PA diastólica< 90 mmhg PAD < 80 mmhg pode ser apropriada para pacientes mais jovens ou com microalbuminúria ou fatores de risco cardiovascular adicionais); em pacientes idosos, PA < 130/70 mmhg não é recomendada; no tratamento farmacológico da hipertensão arterial em pacientes diabéticos devem ser sempre considerados os inibidores da enzima conversora da aldosterona ou os antagonistas do receptor de angiotensina, exceto se contraindicado. 4.2 Lípides O perfil lipídico é fator de risco importante para doenças cardiovasculares, em especial associado ao diabetes. As atuais recomendações do tratamento das dislipidemias foi tema das Sessões Clínicas em Rede da Unimed-BH. Este tema já foi abordado nas sessões clínicas em rede e pode ser consultado em: http://www.acoesunimedbh.com.br/sessoesclinicas/2016/04/estratificacao-de-risco-cardiovascular/. 6

Mudança de estilo de vida é fortemente recomendada para pacientes que apresentem valores de HDLc e triglicérides fora da meta. Dois estudos nos quais a associação de estatina/fenofibrato e estatina/niacina foi utilizada com o objetivo de reduzir o risco cardiovascular, não demonstraram benefício na redução de desfechos cardiovasculares. O uso de fenofibrato não substitui a necessidade de estatinas e pode ser considerado para pacientes com níveis plasmáticos de triglicérides acima de 204 mg/dl e em pacientes com triglicérides acima de 500 mg/dl, pelo risco de pancreatite. O tratamento das dislipidemias com estatinas reduz a morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares. Dependendo da dose e da estatina, elas são divididas em baixa, moderada e alta intensidade de tratamento. Para pacientes diabéticos, sempre serão indicadas terapias com estatina de moderada ou alta intensidade (QUADRO 1). A indicação do uso de estatinas em pacientes diabéticos depende da idade e da presença de fatores de risco associados, conforme demonstrado no QUADRO 2. A terapia medicamentosa deve ser sempre acompanhada de orientações para modificação de hábitos de vida. QUADRO 1. Intensidades do tratamento com estatinas Terapia com estatina de moderada intensidade (redução de LDLc> 30% e < 50%) Atorvastatina10 20 mg Rosuvastatina 5 10 mg Terapia com estatina de alta intensidade (redução de LDLc> 50%) Atorvastatina 40 80 mg Rosuvastatina 20 40 mg Sinvastatina 20 40 mg Pravastatina 40 80 mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Pitavastatina 2 4 mg Fonte: adaptado de American Diabetes Association (2016).. Pode ser acessado em: http://www.acoesunimedbh.com.br/sessoesclinicas/2016/04/atualizacao-tecnicadislipidemias/ 7

QUADRO 2. Indicação de terapia farmacológica com estatina em pacientes diabéticos Idade < 40 anos Entre 40 e 75 anos >75 anos Nenhum Fatores de risco Fatores de risco para DCV DCV presente Nenhum Fatores de risco para DCV DCV presente Nenhum Fatores de risco para DCV DCV presente Intensidade da terapia com estatina Nenhuma Moderada ou alta Alta Moderada Alta Alta Moderada Moderada ou alta DCV: doença cardiovascular aterosclerótica; fatores de risco para DCV: LDLc> 100 mg/dl, hipertensão arterial, tabagismo, sobrepeso ou obesidade e história familiar de DCV precoce. Fonte: adaptado de American Diabetes Association (2016). Alta 4.3 Uso de Aspirina Assim como para pacientes não diabéticos, o uso de aspirina está indicado para prevenção secundária de doenças cardiovasculares. Existem dúvidas sobre a eficácia do uso da aspirina na prevenção primária. Em pacientes com doença arterial aterosclerótica diagnosticada ou com múltiplos fatores de risco associados, a aspirina pode ser indicada de acordo com o julgamento clínico. 5. MEDIDAS NÃO FARMACOLÓGICAS E PREVENÇÃO DE DM2 A orientação alimentar e a prática de atividades físicas aeróbicas contribuem de forma significativa no controle glicêmico e na redução de risco cardiovascular associado ao DM2. Os Centros de Promoção à Saúde da Unimed-BH disponibilizam equipe de nutricionistas treinados para a atenção ao paciente diabético. Deve ser recomendada a prática de atividade física, somando 150 minutos por semana, divididos em no mínimo duas vezes por semana e com moderada intensidade. Estudos salientam que a as medidas não farmacológicas são eficazes em reduzir o risco de desenvolvimento de DM2. Pacientes portadores de pré-diabetes podem se beneficiar do uso de metformina, em especial aqueles com IMC acima de 35 kg/m 2, com idade inferior a 60 anos e mulheres com história prévia de diabetes gestacional. 8

6. TERAPIA MEDICAMENTOSA PARA O DM2 A primeira linha de tratamento para o paciente portador de DM2 é a metformina. É recomendado no início da terapia medicamentosa em associação a orientações para mudanças do estilo de vida, ao diagnóstico. A adequação da dose deve ser a necessária para manutenção do bom controle glicêmico, respeitando-se a tolerabilidade individual. Cerca de 10% dos pacientes podem não tolerar o uso de metformina, em função de seus efeitos colaterais, principalmente os gastrointestinais. Outra classe medicamentosa pode e deve ser incorporada ao tratamento sempre que a A1c ultrapassar a meta determinada para o paciente. É importante que a decisão clínica de progressão com a terapia farmacológica seja realizada em tempo hábil para não permitir exposição ao descontrole glicêmico de forma prolongada. Existem controvérsias sobre a melhor opção terapêutica de segunda e terceira linhas para pacientes portadores de DM2. O QUADRO 3 mostra a sequência terapêutica sugerida, dividida em terapêutica habitual, formada por drogas de amplo uso e experiência em longo prazo, e as opções terapêuticas alternativas, constituídas por novas drogas de custo elevado e sem custo-efetividade comprovado em estudos randomizados. Em pacientes cujo controle com os hipoglicemiantes orais tradicionais seja difícil, a terapia com insulina pode ser mais apropriada, mais eficaz e custo-efetiva do que a administração dos novos hipoglicemiantes orais. A escolha da sequência terapêutica deve ser individualizada, levando em consideração fatores como o custo da medicação, a potência, o risco de e a capacidade do paciente em seguir o tratamento proposto. Em pacientes com A1c acima de 9,5% ou glicemia de jejum acima de 250 mg/dl ao diagnóstico recomenda-se a terapia insulínica. No QUADRO 3 estão os medicamentos utilizados no tratamento do DM2, com suas principais vantagens e desvantagens. QUADRO 3. Terapia medicamentosa para o DM2 Intervenção Impacto esperado na A1c (%) Vantagens Desvantagens Primeira linha Modificação de hábitos de vida Metformina 1,0 a 2,0 1,0 a 2,0 Amplos benefícios Experiência de longo prazo Efeito neutro sobre peso Redução do risco cardiovascular Insuficiente para controle de longo prazo. Efeitos gastrointestinais Deficiência de vit. B12 Contraindicado em IRC, hipóxia, insuficiência hepática, acidose e desidratação Segunda linha terapêutica habitual 9

Insulina 1,5 a 3,5 Sulfonilureias 1,0 a 2,0 Terapêuticas alternativas Tiazolidinedionas 0,5 a 1,4 Inibidores da DPP4 0,5 a 0,8 Agonistas do GLP1 0,5 a 1,0 Antagonistas do SGLT2 0,5 a 0,7 Inibidores da alfaglucosidase 0,5 a 0,8 Glinidas 0,5 a 1,5 Sem limite de dose Efeito imediato Experiência de longo prazo Redução de complicações microvasculares Bem tolerado Redução do peso Redução das incursões pós-prandiais Redução da PA Redução do peso Efetivo em todos os estágios do DM2 Redução de eventos cardiovasculares 11 Controle da glicemia pós-prandial Controle da glicemia pós-prandial Flexibilidade de dose Hipoglicemia Ganho de peso Injetável Posologia Risco de hipoglicemia Ganho de peso Ganho de peso Edema Insuficiência cardíaca Fraturas Angioedema/urticária e outros efeitos dermatológicos imunomediados Aumento da hospitalização por insuficiência cardíaca (?) 8 Pancreatite aguda (?) Efeitos gastrointestinais Aumento da frequência cardíaca Injetável Pancreatite aguda (?) Infecções geniturinárias Poliúria Depleção de volume, hipotensão e tonteira Aumento do LDLc Aumento transitório da creatinina Cetoacidose Infecção urinária, pielonefrite Baixa potência Efeitos gastrintestinais Posologia Risco de Ganho de peso Posologia Fonte: adaptado de American Diabetes Association (2016), McCulloch DK (2016), Clinical Guidelines Task Force (2012), Zinman B, et al (2015). 10

REFERÊNCIAS 1. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2014-2015. São Paulo: AC Farmacêutica, 2015. 2. America Diabetes Association. Foundations of care and comprehensive medical evaluation. Diabetes Care 2016; 39(Suppl. 1):S23 S35. 3. American Diabetes Association. Glycemic Targets. Diabetes Care. 2016; 39(Suppl. 1): S39-S46. 4. American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2016; 39(Suppl. 1):S60-S71. 5. Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016; 352:i717. 6. American Diabetes Association. Prevention or Delay of Type 2 Diabetes. Diabetes care 2016; 39(Suppl. 1):S36-S38. 7. Li L. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomized and observational studies. BMJ. 2016; 352:i610. 8. American Diabetes Association. Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care. 2016; 39(Suppl. 1):S52-S59. 9. McCulloch DK. Initial manegement of bood glucose in adults with typ 2 diabetes mellitus. Last literature review feb. 2016. Disponível em: www.uptodate.com. 10. Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation, 2012. Disponível em: www.idf.org/sites/default/files/idf%20t2dm%20guideline.pdf. 11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128. 11