Farmacovigilância. Eleuza Cerbara

1 Farmacovigilância Eleuza Cerbara 2 1

Conteúdo- 1ª Parte Histórico da Farmacovigilância Objetivos e Importância Conceitos Funções de um Centro de Farmacovigilância Métodos para detecção de eventos adversos Legislação em Farmacovigilância 3 Conteúdo- 2ª Parte Recursos necessários e fluxos de informação Notificação de Suspeita de Reação Adversa Reações Adversas aos fitoterápicos Avaliação de Causalidade Relatório Periódico de Segurança 4 2

Histórico da Farmacovigilância 5 Farmacovigilância É a ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos e quaisquer outros problemas associados a medicamentos, na fase pós registro (OMS, 2002) 6 3

2000 a.c ->Babilônia Um médico que causasse a morte de um paciente teria sua mãos cortadas como forma de punição 950 a.c ->Homero Muitas drogas são excelentes quando isoladas ou misturadas, mas muitas são fatais 500 a.c ->Hipócrates Primum non nocere (Primeiro, não prejudicar) 1538 ->Paracelsus All things are a poison and none is without poison; only the dose makes a thing not a poison 7 Histórico 1785: Intoxicação digitálica (insuficiência cardíaca) 1846: iniciou-se uso do clorofórmio e éter como anestésico- 1877 -> British Medical Association investigação de mortes associadas ao uso de clorofórmio; 1906: Pure Food and Drug Act - poder de retirada de produtos do mercado por adulteração ou problemas na rotulagem; 1937 : 100 pessoas morreram por insuficiência renal (Elixir de sulfanilamida em veículo de dietilenoglicol) - EUA; 1938 : Food, Drug and Cosmetic Act - Teste de toxicidade préclínica + Dados clínicos sobre segurança antes da comercialização (não era exigido teste de eficácia) - EUA; 1950 : Nenhuma atenção especial foi dada as RAMs até que foi descoberto que cloranfenicol podia causar anemia aplástica - EUA; 1952 : 1º livro texto sobre RAM e AMA Concil on Pharmacy and Chemistry - 1º registro oficial de efeitos adversos para coleta de casos de discrasias sangüíneas 8 4

Histórico 1961: Desastre da Talidomida - Focomelia (4000 casos; 15% mortos), Dr William McBride - Austrália, publicou carta no The Lancet 9 Histórico 1962: FDA - Exigência de provas de segurança pré-clínica - farmacológica e toxicológica antes dos estudos clínicos (New Drug Application) - EUA; 1964: United Kingdom: Yellow Card Reporting, 1968: Committee on Safety of Medicines em decorrência da Talidomida UK 1968: WHO (Uppsala Monitoring Center)-10 países 1970: Projeto Internacional de monitoramento - OMS 1973: Dietilestilbestrol = adenocarcinoma de vagina + outras malformações genitais 1973: França: Sistema de Farmacovigilância 1978: Transferência para Suécia (hoje 62 países membros + 6 países associados); 1978: Federal Republic of Germany (marketing authorization and post-marketing surveillance) 10 5

Histórico 1979: Pharmaceutical Affairs Law: Japan (qualidade, segurança e eficácia) 1985: Title 21, 314.80: Code of Federal Regulations (post-marketing surveillance) 1993: MedWatch (USA)- sub-notificação de SAE 1995: EMEA (aprovação e farmacovigilância) 1998: Centro de Vigilância Sanitária do Estado de São Paulo 2001: ANVISA- membro do Centro de Monitoramento de Uppsala e Projeto H. Sentinela 2008: ANVISA Legislação Pesquisa Clínica 2009: ANVISA- Legislação Federal Farmacovigilância 11 Conceitos 12 6

Fases de Desenvolvimento de Produtos Fase Pré-Clínica (animais) Fase I (farmacocinética) Fase II (eficácia) Identificar dose ideal como a droga atua no organismo Fase III (eficácia) Estuda eficácia e segurança Registro do produto Fase IV (novas indicações) Gerenciamento do ciclo de vida do produto Farmacovigilância13 e farmacoeconomia Sinal Informação notificada sobre possível relação causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo que tal reação é desconhecida ou foi documentada previamente, de forma incompleta. Normalmente, mais de uma única notificação é necessária para gerar um sinal, dependendo da gravidade do evento e da qualidade da informação. Fonte: OMS 14 7

Evento Adverso Um evento adverso (EA) é uma ocorrência médica indesejável, num paciente ou num sujeito em ensaio clínico, no qual foi administrado um produto, e que não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento. Portanto, um EA pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (p. ex. um exame laboratorial alterado), sintoma ou doença temporalmente associados com o uso do produto, considerado ou não relacionado ao produto. 15 Reação Adversa É uma resposta nociva e não intencional ao uso de medicamento e que ocorre em doses normalmente utilizadas em seres humanos para a profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças. 16 8

Evento Adverso x Reação Adversa Evento Adverso Causalidade não definida RAM Causalidade definida 17 Erro de Medicação Qualquer evento evitável que pode causar ou levar ao uso inapropriado da medicação ou dano ao paciente enquanto a medicação estiver sob o controle de um profissional de saúde, paciente, ou consumidor. Qualquer caso de Erro de Medicação deve ser notificado, independentemente de um resultado adverso. 18 9

Potencial Erro de Medicação Qualquer informação ou queixa sobre o nome do produto, a bula, ou semelhanças entre embalagens que quase levaram ou poderiam ter levado a um erro de medicação, mas que não envolveu um paciente, visto que tal erro potencial foi percebido antes do medicamento ser administrado ao paciente ou do paciente ter ingerido o medicamento. 19 Em resumo... 1. Evento Adverso 2. Reação adversa 3.Reação Ad de erro méd 4. Erro medicação que causam problemas mas não são reações adversas 5. Erro médico que não causa evento 20 10

Classificação dos Eventos Adversos Gravidade Grave Não Grave Intensidade Leve Moderado Severo Previsão em Bula Esperado Não Esperado Relação/ Causalidade Relacionado (Certo, Provável, Possível) Não relacionado (Improvável, Não ralacionado, Não Definida) 21 Evento Adverso Grave Qualquer evento adverso que resulte em: morte; risco à vida; hospitalização ou prolongamento de uma hospitalização já existente; incapacidade persistente ou significante; anomalia congênita, defeito de nascimento; evento médico importante. 22 11

Risco à vida Definido como um evento no qual o indivíduo ou paciente encontrava-se sob risco de morte no momento de sua ocorrência; não se refere a um evento que teoricamente poderia ter causado o óbito se tivesse sido mais severo). 23 Evento Médico Importante Evento médico que não ofereça um risco de morte imediato, nem resulte em óbito ou hospitalização, mas que, segundo julgamento médico e científico adequado, possa prejudicar o paciente ou exigir intervenção (clínica ou cirúrgica) para evitar um dos resultados sérios relacionados na definição. Exemplos de tais eventos incluem (embora não se limitam): tratamento intensivo em uma sala de emergência ou em domicílio para broncoespasmo de natureza alérgica, discrasias sangüíneas ou convulsões que não requeiram hospitalização). 24 12

Intensidade Leve: percepção de sinal e/ou sintoma facilmente tolerado. Moderada: desconforto suficiente para causar interferência na atividade usual. Grave (ou intensa): incapacitação para o trabalho ou impossibilidade de realizar atividades usuais 25 Previsão em Bula Inesperado: Uma reação adversa de natureza e severidade não consistentes com a bula do produto (ICH) Avaliação Termo do evento adverso Natureza, severidade, especificidade, resultado do evento adverso Se um evento é descrito na bula como transitório ou agudo e o caso é persistente ou crônico - inesperado 26 13

Escala de Freqüências Ocorrência Muito Comum Comum (freqüente) Incomum (infreqüente) Rara Muito Rara Freqüência > 10% > 1% e < 10% > 0,1% e < 1% > 0,01% e < 0,1% < 0,01% 27 Objetivos e Importância 28 14

Por quê Farmacovigilância As informações coletadas durante a fase de pré-comercialização de um medicamento são incompletas com respeito a possíveis reações adversas Testes em animais são insuficientes para garantir a segurança humana; Nas pesquisas clínicas, os pacientes são selecionados em número limitado, as condições de uso diferem das aplicadas na prática clínica e a duração das pesquisas é limitada; As informações sobre reações adversas raras, mas graves, toxicidade crônica, uso em grupos especiais (como crianças, idosos, mulheres grávidas) ou interações medicamentosas são, freqüentemente, incompletas ou não estão disponíveis. A Farmacovigilância é necessária em todos os países produção de medicamentos; genética, dieta, tradições dos povos; qualidade e composição farmacêuticas produzidas no local; uso de medicamentos não-ortodoxos (plantas medicinais), que podem ocasionar problemas toxicológicos específicos quando usados sozinhos ou em combinação com outros medicamentos. 29 Em resumo... Estudos Clínicos Prática Clínica Número de pacientes Milhares Milhões Duração do tratamento Semanas Anos Tipo de paciente Selecionados Toda a população Interação Medicamentosa Não Sim Doses Fixas Variáveis Acompanhamento Rigoroso e curto Menos rigoroso e pode ser longo 30 15

Principais Objetivos Identificação precoce de reações adversas e interações desconhecidas até o momento; Identificação do aumento na freqüência de reações adversas conhecidas; Identificação de fatores de risco e possíveis mecanismos subjacentes às reações adversas; Identificação de sub-grupos de pacientes com risco diferente (risco relacionado à dose, sexo, idade, doença de base); Detecção de interações medicamentosas entre novos produtos e produtos já consolidados no mercado; Estimativa de aspectos quantitativos da análise benefício/risco e disseminação de informações necessárias para aprimorar a prescrição e regulação de medicamentos; Promover o uso racional e seguro de medicamentos; Educar e informar os pacientes/ profissionais de saúde; Desenvolvimento de ações preventivas e de educação continuada; Inclusão e/ou alteração na bula dos medicamentos referentes a 31 efeitos colaterais, interações medicamentosas, precauções, etc. A Farmacovigilância é necessária para prevenir o sofrimento humano induzido por medicamentos e evitar riscos financeiros associados com efeitos adversos inesperados. Em conclusão, os medicamentos presentes no mercado necessitam de monitorização contínua. 32 16

Possíveis Ações Decorrentes da Farmacovigilância Alteração do texto de bula (indicação, posologia, novas interações, novos eventos, restrições) Alertas Retirada de lotes do mercado Proposição de estudos adicionais Material didático e educacional Orientadas a problemas Retirada do produto do mercado 33 Funções do Centro de Farmacovigilância Coletar, analisar e registrar toda suspeita de Reações Adversas a Medicamentos (RAM), preservando a sua confidencialidade; Buscar todas as informações importantes; Primar pela qualidade dos dados; Avaliar o relato; Analisar a causalidade do relato; Identificação de sinais Codificar e Arquivar as notificações; Comunicar: médicos, pacientes e autoridades; Gerenciamento de risco SEGUIR ESTRITAMENTE AS NORMAS REGULATÓRIAS VIGENTES E PROCEDIMENTOS INTERNOS DE CADA EMPRESA 34 17

Métodos para Detecção de Evento Adverso 35 O que deve ser relatado? Eventos Adversos Câncer Superdose Erro de medicação Potencial erro de medicação Gravidez Falta de eficácia Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos Eventos Adversos decorrentes do uso não aprovado de medicamentos Interações medicamentosas Uso abusivo de medicamentos 36 18

Informações Mínimas Produto suspeito: (nome comercial ou nome dos componentes + fabricante), dose, via de administração, datas de início e suspensão, indicação para uso (com medicamentos específicos como, por exemplo, vacinas, o número do lote é importante). Paciente: (iniciais, idade, sexo e breve histórico médico (quando pertinente). Evento Adverso: descrição (natureza, localização, severidade, características), resultados de investigações e testes, data de início, desenvolvimento e desfechos. Relator: (utilizados para verificação de dados, conclusão e seguimento do caso)- consumidor, paciente, profissional de saúde, outros. 37 38 19

Como reconhecer as Reações Adversas aos Medicamentos 1. Assegurar-se de que o medicamento solicitado corresponde exatamente ao medicamento recebido e utilizado pelo paciente, na dose recomendada; 2. Verificar se o início da RAM suspeita ocorreu após o medicamento ter sido administrado, não antes, e discutir cuidadosamente a observação feita pelo paciente; 3. Determinar o intervalo de tempo entre o início do tratamento com o medicamento e o início do evento; 39 4. Avaliar a suspeita de RAM após a descontinuidade do uso do medicamento ou da redução da dose e acompanhar o estado do paciente. Se for apropriado, reiniciar o tratamento com o medicamento e monitorar a recorrência de quaisquer eventos adversos; 5. Analisar as causas alternativas (outras que não o medicamento suspeito) que poderiam, por si só, causar a reação; 40 20

6. Usar literatura relevante e atualizada, juntamente com a experiência de profissional da saúde que lida com medicamentos e verificar se existem notificações prévias conclusivas sobre essa reação. O centro nacional de farmacovigilância e os centros de informações sobre medicamentos são fontes muito importantes para se obterem informações sobre RAM. O fabricante do medicamento também pode ser fonte de consulta; 7. Notificar suspeita de RAM ao profissional designado para esse fim na sua instituição ou, diretamente, ao centro nacional de farmacovigilância. 41 Avaliação de Relator identificável Relator: pessoa que descreve o evento adverso (profissional de saúde, consumidor ou próprio paciente) ICH: qualquer parte que forneça informação útil do relato, nenhuma fonte de informação deve ser descartada, ignorada ou desencorajada Todas as fontes devem ser mencionadas no relato. 42 21

Avaliação de Paciente identificável Não há regras harmonizadas para identificação de paciente É recomendado julgamento individual para estabelecer se há um paciente identificável ou não Demonstrar esforços para tentar conseguir informações adicionais 43 Referências- Sites úteis Organização Mundial da Saúde (OMS) www.who.int/medicines/ Seção: Quality Assurance and Safety Medicines WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala Monitoring Centre) www.whoumc.org Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) www.anvisa.gov.br Portal de Assistência Farmacêutica www.opas.org.br/medicamentos CIOMS V- Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches 44 22

Legislação em Farmacovigilância 45 Capítulo 1 - Disposições gerais RDC 04 se aplica a todos os detentores de registro de medicamentos de uso humano, distribuídos ou comercializados no Brasil. Detentores de registro de medicamentos abrange quaisquer responsáveis pelos medicamentos de uso humano regulados pela ANVISA Farmacovigilância as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos. Os efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos são denominados,eventos adversos - EA. 46 23

Os eventos adversos são classificados como: Suspeita de Reações Adversas a Medicamentos; Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; Eventos Adversos decorrentes do uso não aprovado de medicamentos; Interações medicamentosas; Inefetividade terapêutica, total ou parcial; Intoxicações relacionadas a medicamentos; Uso abusivo de medicamentos; Erros de medicação, potenciais e reais Registrar, acompanhar e avaliar os casos de exposição de pacientes grávidas a medicamentos Os eventos adversos relacionados às pacientes grávidas devem ser notificados Caso existam indícios suficientes ou comprovação de desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqüência danosa à saúde, os detentores de registro de medicamentos devem proceder de acordo com a legislação vigente para o desvio da qualidade de medicamentos. 47 Responsabilidades dos detentores do registro de medicamentos Designar responsável pela Farmacovigilância; Implantar estrutura organizacional de acordo com a complexidade das ações a serem executadas; Elaborar manual de procedimento que contemple todas as ações desenvolvidas pela Farmacovigilância da empresa. Esse documento deverá ser assinado por um responsável pela área de Farmacovigilância; O documento deve estar disponível na empresa para encaminhamento de via ao SNVS, quando solicitado. 48 24

Responsabilidades dos detentores do registro de medicamentos Fornecer os dados relativos ao volume de produção e de vendas, bem como quaisquer outros dados referentes às notificações de seus produtos, quando solicitado pela autoridade sanitária. Comunicar prévia ou simultaneamente ao SNVS qualquer informação relativa a Farmacovigilância a ser divulgada publicamente. Informar em até 72 horas aos órgãos de vigilância sanitária as medidas de ação tomadas pela própria empresa em relação aos seus produtos que afetem a segurança do paciente. Caso existam, as ações promovidas por agências regulatórias internacionais devem também ser informadas 49 Capítulo 2 - Das funções e rotinas em Farmacovigilância Os detentores de registro de medicamentos devem: Seguir as normas vigentes em Farmacovigilância regulamentadas pelo SNVS; Codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das suspeitas das reações adversas recebidas; Entrar em contato com o notificador para complementação de dados ou verificação das informações, se necessário; 50 25

Os detentores de registro de medicamentos devem: Realizar o seguimento dos casos graves, sem desfecho clínico. Nesse caso, deve-se também encaminhar ao SNVS essa complementação, indicando que é uma notificação de seguimento; Designar profissional de saúde de nível superior com capacidade técnica para ser responsável pela Farmacovigilância de seus produtos; Possuir um sistema para o registro sistemático, atualizado e rotineiro das atividades e informações relacionadas às notificações de eventos adversos recebidas; Arquivar as notificações, sistematicamente, de forma a possibilitar sua rastreabilidade e acesso rápido às informações. Os arquivos físicos e os arquivos eletrônicos deverão ser mantidos sob responsabilidade da empresa por no mínino 20 anos; 51 Os detentores de registro de medicamentos devem: Manter procedimento que viabilize a identificação de sinais de segurança relacionados com seus produtos; Implementar plano de minimização de risco quando solicitado pela Anvisa, podendo ser desenvolvido de forma voluntária pela própria empresa; Produzir Relatórios Periódicos de Farmacovigilância de seus produtos; Implementar ações de auto-inspeção em Farmacovigilância; Implantar mecanismos para receber as notificações dos profissionais da saúde e consumidores, sempre garantindo sua confidencialidade; Responder os questionamentos das autoridades sanitárias necessários para a avaliação do perfil de segurança e eficácia dos medicamentos. 52 26

Capítulo 3 - Da notificação e seus prazos Tipo Óbito e Risco de morte Graves Prazo 7 dias corridos 15 dias corridos Devem ser encaminhas por meio do sistema eletrônico de notificação (gestor) Com relação à origem da notificação, devem ser encaminhadas as notificações de eventos adversos relatadas por profissionais da saúde. Também poderão ser solicitadas, a qualquer momento, as notificações relatadas ao sistema de Farmacovigilância da empresa por profissionais que não sejam da área de saúde e por usuários Dados complementares: mesmo prazo Após a primeira notificação de evento adverso grave, caso não ocorra em até três meses o desfecho clínico empresa poderá encerrar o acompanhamento do caso; Incluir todas as notificações recebidas no Relatório Periódico de Farmacovigilância,inclusive os eventos não graves, mesmo quando ocorridos em outros países. 53 Capítulo 4 - Da transmissão das notificações Os detentores de registro de medicamentos que desejarem encaminhar as notificações agrupadas ou mesmo individualmente, de forma a utilizarem seus próprios sistemas informatizados de farmacovigilância, deverão gerar arquivos em formato XML, compatíveis com o sistema eletrônico de notificação do SNVS definido pela Anvisa. Para o envio dos relatórios e das notificações ao SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem utilizar como terminologia médica o Código Internacional de Doenças - CID, 10ª edição, ou edição posterior a esta. Para os eventos adversos, devem utilizar bases de dados compatíveis com o WHO-ART (Terminologia de Reações Adversas - Organização Mundial da Saúde). 54 27

Capítulo 5 - Dos relatórios periódicos de segurança Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) registrados a partir da publicação desta Resolução, bem como dos demais medicamentos por ocasião da renovação do registro, devem elaborar um relatório periódico de segurança, denominado Relatório Periódico de Farmacovigilância, por produto. No caso dos medicamentos novos: o sumário executivo - em português - 60 dias após o término do prazo previsto abaixo A cada seis meses, nos primeiros dois anos da concessão de registro; Nos três anos seguintes ao período anterior Anualmente, até a primeira renovação Relatório Periódico de Farmacovigilância ao final do primeiro e segundo ano do registro do produto Renovações: sumário executivo em português referente ao período de cinco anos do Relatório Periódico de Farmacovigilância do mesmo período deve ser encaminhado para as respectivas áreas de registro da Anvisa. Manter cópia do Relatório Periódico de Farmacovigilância arquivada e encaminhá-la à Anvisa, quando solicitado. Poderá ser solicitado aos detentores de registro de medicamentos, se necessário, Relatórios Periódicos de Farmacovigilância para períodos e prazos diferentes. 55 Capítulo 6 - Plano de Farmacovigilância e Plano de Minimização de Risco A Anvisa poderá solicitar por ocasião do registro, ou a qualquer momento, o Plano de Farmacovigilância para as empresas farmacêuticas, com a descrição das ações da rotina ou descrição de ações adicionais propostas para a vigilância dos medicamentos. Poderá ser exigido por ocasião do registro, ou a qualquer momento, para qualquer medicamento, de forma adicional ao Plano de Farmacovigilância, um Plano de Minimização de Risco (PMR), no caso de situações de segurança que necessitam de ações adicionais. Nesse Plano a empresa deverá explicar como irá avaliar a efetividade de suas ações para minimizar os riscos de seus produtos. O PMR tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos no período pós-registro ou mesmo o acompanhamento de riscos conhecidos em populações já estudadas. Tem também como finalidade a aplicação em situações em que o produto terá um provável uso que não foi estudado adequadamente no período pré-registro; Além da rotina em Farmacovigilância, o PMR deve apresentar uma proposta baseada em métodos Farmacoepidemiológicos para a avaliação 56 dos pontos críticos relacionados à segurança do medicamento. 28

Capítulo 7 - Da inspeção em Farmacovigilância Os detentores de registro de medicamentos poderão ser submetidos a inspeção em Farmacovigilância pelo SNVS. As inspeções em Farmacovigilância terão como objetivo a avaliação dos sistemas de Farmacovigilância das empresas farmacêuticas, e poderão ser executadas de forma programada ou esporádica. As inspeções em farmacovigilância serão baseadas em análise documental, entrevistas, visita presencial institucional, revisão de base de dados e na avaliação do cumprimento das exigências legais. Além das inspeções em farmacovigilância pelo SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem realizar, no mínimo uma vez por ano, uma auto inspeção em relação às ações de farmacovigilância, mantendo em seu poder o registro da auto-inspeção com a descrição das ações corretivas necessárias. As empresas devem possuir documento de registro das auto-inspeções realizadas. Os resultados dessas auto-inspeções e suas ações corretivas devem fazer parte de um processo de melhoria. As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Padrão para a condução de suas auto-inspeções. 57 Capítulo 8 - Dos estudos fase IV, pósregistro As empresas e instituições responsáveis pela realização de pesquisas clínicas executadas no período pós-registro, consideradas estudos Fase IV, devem encaminhar para a área de pesquisa clínica, pelo sistema eletrônico de notificação do SNVS, as notificações de eventos adversos graves, ocorridas em território nacional, o mais breve possível, em até 15 dias corridos, a partir da data do conhecimento do evento adverso pelo patrocinador do estudo. 58 29

Hospitais Sentinelas 59 Rede Hospitais Sentinela- ANVISA A Rede Sentinela é um projeto criado pelo setor de Vigilância em Serviços Sentinela, integrante da área de Vigilância em Eventos Adversos e Queixas Técnicas da Anvisa, em parceria com os serviços de saúde brasileiros (hospitais, hemocentros e serviços de apoio diagnóstico e terapêutica), Associação Médica Brasileira (AMB) e órgãos de Vigilância Sanitária Estaduais e Municipais. O objetivo é construir uma rede de serviços em todo o País preparada para notificar eventos adversos e queixas técnicas de produtos de saúde; insumos, materiais e medicamentos, saneantes, kits para provas laboratoriais e equipamentos médico-hospitalares em uso no Brasil, para ampliar e sistematizar a vigilância de produtos utilizados em serviços de saúde e, assim, garantir melhores produtos no mercado e mais segurança e qualidade para pacientes e profissionais de saúde. Essas informações integrarão o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária Pós-Comercialização, com a finalidade de subsidiar a Anvisa nas ações de regulação desses produtos no mercado. 60 30

Gerente de Risco Sanitário Hospitalar É um gerente de informação para o Hospital e para o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária de Produtos de Saúde Pós-Comercialização Cada hospital integrante da Rede Sentinela possui um gerente de risco designado pela diretoria para atuar como elemento de ligação com a Anvisa. O gerente está responsável por coordenar a equipe de gerenciamento de risco sanitário hospitalar do serviço de saúde. A Gerência de Risco é multiprofissional, reúne farmacêuticos, engenheiros e técnicos, enfermeiros, médicos e demais profissionais envolvidos com a vigilância de medicamentos, materiais médicohospitalares, equipamentos, saneantes, sangue e seus derivados Articula as diversas áreas de apoio à assistência (Farmácia, Engenharia Clínica e Manutenção, Serviço de Hemoterapia, Comissão de Controle de Infecção Hospitalar- CCIH, e outras), prevenindo eventos adversos advindos do uso de produtos de saúde, com ganho de qualidade e segurança para procedimentos e terapias. 61 Gerente de Risco Sanitário Hospitalar - Funções Desenvolver e estimular ações de Vigilância Sanitária Hospitalar, com conhecimento para auxiliar a seleção, o planejamento e a gerência dos produtos para saúde; Auxiliar a identificar, investigar e enviar as notificações de eventos, incidentes, reações adversas, ou queixa técnicas associados aos medicamentos, sangue e hemoderivados, equipamentos e artigos de uso médico, reagentes para diagnóstico de uso in vitro e materiais para desinfecção e esterilização em ambiente hospitalar com suspeita de envolvimento de produtos para a saúde à Anvisa; Coordenar as ações requeridas em Tecnovigilância, Farmacovigilância e Hemovigilância e Vigilância de Saneantes de Uso Hospitalar; Participar da formação, disseminação dos conhecimentos e atualização de recursos humanos em Tecnovigilância, Farmacovigilância, Hemovigilância e materiais para desinfecção e esterilização em ambiente hospitalar; Coordenar a elaboração e implantação de Planos de Melhoria, produtos do contrato firmado entre a Anvisa e hospitais sentinela. 62 31

Hospitais Sentinela- Brasil Fonte: ANVISA 63 Farmácias Notificadoras- Brasil Fonte: ANVISA 64 32

Inspeções Regulatórias 65 O que a autoridade sanitária quer conhecer e ver na inspeção Cumprimento da legislação vigente; Sistemas adequados e eficazes que protegem os pacientes de drogas não seguras; Pessoas na Organização treinadas e capazes de responder as questões de segurança da droga (CV, Job Description); Riscos são rapidamente detectados, avaliados e planos de ação adequados são feitos para minimizá-los; Comunicação rápida dos riscos para prescritos, comunidade médica e pacientes; Documentação adequada e evidências das ações realizadas; Procedimentos da companhia para remover um produto do mercado devido aos problemas de segurança identificados; Procedimentos, guias, manuais de treinamento, treinamento e descrição das funções; Estrutura organizacional. 66 33

Recursos Necessários e Fluxos de Informações 67 Recursos para implementação Desenvolvimento de uma cultura interna da empresa Equipe disponível para coleta de dados Sistema de dados para inclusão das informações coletadas Fontes bibliográficas Dicionários 68 34

Responsabilidades Farmacovigilância Desenvolvimento de procedimentos gerais a fim de estabelecer responsabilidades dos funcionários e procedimentos específicos operacionais da função Assegurar qualidade da informação Assegurar treinamento adequado para os funcionários, principalmente aqueles diretamente envolvidos na coleta 69 Tópicos importantes de um procedimento Nome e logo da companhia Título (breve, direto, palavras chave) Número de procedimento Departamento (quem é o responsável) Objetivo (descrição do motivo do procedimento) Escopo (a quem se aplica) Responsabilidades e tarefas Data efetiva Versão do procedimento (lista de revisões) Autores e aprovadores Definições Apêndices (diagramas, fluxos, referências) 70 35

Fontes de relato de Eventos Adversos Espontâneos Interação Parceiros Internet Literatura Solicitados Estudos clínicos Epidemiológico Observacional 71 Fluxo Geral de notificação Se aplicável 72 36

Fluxo Serviço de Atendimento ao Consumidor Contato SAC Autoriza posterior contato? Autoriza contato com médico prescritor? **Reclamação de mercado Triagem Sim Transferir o evento FMV É evento adverso? Informações mínimas Não Atendimento correspondente Área responsável Produto (lote) Paciente Relator Evento Registrar o evento Treinamento Questionário detalhado Transferir o evento FMV 73 Fluxo Representante de Vendas Médico Autoriza posterior contato? Representante Informações mínimas Produto (lote) Paciente Relator Evento Telefone Fax/ E-mail Questionário Transferir o evento FMV 74 37

Fluxo Farmacovigilância (1) Sim Não É follow-up? Documenta e arquiva Recebe o evento adverso Número local Checar duplicidade Sim Não Processamento Necessidades Registro de ligações Formulário de registro do EA Formulário de registro para vendas e outros Tempo- importante Casos com diversos assuntos envolvidos (reclamação + EA + reembolso 75 Fluxo Farmacovigilância (2) Processamento Qualidade das Informações* Necessidade de f-up Eventos graves esperados Eventos graves inesperados Eventos não graves esperados Eventos não graves inesperados Classificação** Inserção Banco de dados Codificação Análise Narrativa Validação Qualidade Local ou global *Identificação paciente e relator Autoridades sanitárias **Gravidade Intensidade Esperado Arquivo 76 38

Importante Geralmente o consumidor não liga para relatar um evento adverso Reclamação de mercado/ qualidade/ desvio Ressarcimento O médico/ profissional de saúde não procura o representante apenas para relatar um caso de evento adverso Apresentações Materiais promocionais Conversas informais Solicitação de informações sobre o produto/ estudos 77 Notificação de uma Suspeita de Reação Adversa Ana Paula Gonçalves 78 39

Tipos de notificação Inicial Informações iniciais do relato do evento adverso Acompanhamento/ Complementar/ Follow-up Informações complementares ao relato inicial: seguem o mesmo fluxo do relato e são inseridas no caso inicial como novas informações. 79 Meios de Notificação Resolução 4 de 10 Fev 09 NOTIVISA 80 40

Fonte: ANVISA 81 NOTIVISA Fonte: ANVISA 82 41

Importância da Narrativa 1. Fonte do relato e dados demográficos do paciente 2. História médica 3. Droga suspeita, tempo e condições do início do evento adverso 4. A progressão do evento e resolução para o paciente 5. Se o resultado é fatal, incluir detalhes relevantes 6. Informação sobre reintrodução da droga, se aplicável 7. Avaliação clínica do relator 8. Avaliação médica e comentário do escritor da narrativa 9. Informações de f-up devem ser identificadas, relato inicial não deve ser alterado 83 Exemplo de Narrativa (1) 1. Caso número 12345 é um relato de caso espontâneo enviado por um farmacêutico de hospital relacionado ao paciente ABC do sexo masculino de 84 anos de idade 2. História médica do paciente inclui úlcera gástrica, asma e hipertensão. O paciente tem história de alergia a penicilina. 3. Em 01 Jan 2000 o paciente iniciou o uso de qwertyol para vômito. 12 horas após a primeira dose, o paciente apresentou dispnéia e rash cutâneo. Dois dias depois, apresentou dor no peito e inconsciência. O paciente foi hospitalizado e resultados dos testes mostraram hipertensão, bradicardia e CK-MB elevado. Em 10 Jan 2000, o diagnóstico foi infarto do miocárdio. 4. O paciente foi tratado com beta-bloqueador e qwertyol 84 foi descontinuado em 08 Jan 2000 42

Exemplo de Narrativa (2) 5. O paciente faleceu em 12 Jan 2000 de infarto do miocárdio e não foi feira autópsia. A morte ocorreu 12 dias após o início do tratamento com qwertyol e 4 dias após a descontinuação de qwertyol. 7. O cardiologista considerou o evento possivelmente relacionado com qwertyol. Na opinião dele outro fator etiológico seria a hipertensão e a idade do paciente. 8. A história médica do paciente fornece uma explicação alternativa para o evento relatado. A droga qwertyol não tem um mecanismo plausível conhecido que poderia ter causado infarto do miocárdio. Fonte: CIOMS V (2001) 85 1. Informações do paciente: identificador do paciente; idade no momento do evento ou data de nascimento; sexo; peso. 2. Evento adverso ou problema com produto: descrição do evento ou do problema; data do evento; data deste relatório; testes relevantes e dados de laboratório (se disponíveis); outras informações relevantes ou histórico do paciente; desfecho do evento adverso. 3. Medicamento(s) suspeito(s): nome (denominação genérica e nome comercial); dose, freqüência e via de administração usadas; data da terapia (início e fi m do uso); diagnóstico para uso; se o evento cessou após interrupção do uso ou a redução da dose; número do lote; data de validade; se o evento reapareceu após a reintrodução do tratamento; datas de uso de produtos médicos e terapias concomitantes. 4. Notificador: nome, endereço e número de telefone; especialidade e ocupação. 86 43

Reações adversas aos fitoterápicos 87 Principais Problemas O uso de medicamentos fitoterápicos e tradicionais traz preocupações quanto à sua segurança. Há exemplos de medicamentos tradicionais e fitoterápicos que foram adulterados ou contaminados com medicamentos alopáticos. A automedicação agrava os riscos aos pacientes. Quando medicamentos tradicionais e fitoterápicos são usados juntamente com outros medicamentos, há o potencial para graves interações adversas entre medicamentos. A utilização inadequada de um produto,mesmo de baixa toxicidade, pode induzir problemas graves desde que existam outros fatores de risco tais como contra-indicações ou uso concomitante de outros medicamentos. 88 44

Medicamentos Fitoterápicos (ANVISA) Medicamento farmacêutico obtido por processos tecnologicamente adequados, empregando-se exclusivamente matérias-primas vegetais, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins diagnósticos. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição, inclua substâncias ativas isoladas de qualquer origem, nem as associações destas com extratos vegetais. 89 Fitoterápicos Fitoterápicos são medicamentos obtidos empregando-se, como princípio-ativo, exclusivamente derivados de drogas vegetais. São caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, como também pela constância de sua qualidade. Fitoterápicos são regulamentados no Brasil como medicamentos convencionais e têm que apresentar critérios similares de qualidade, segurança e eficácia requeridos pela ANVISA para todos os medicamentos. 90 45

Fitoterápico é medicamento MEDICAMENTO ALGUM É TOTALMENTE SEGURO! dose e tempo de tratamento toxicidade interações medicamentosas reações adversas ( RAM ) 91 Desafios Regulamentação/ Nomenclatura Controle de qualidade/ GMP Divulgação/ Educação/ Conhecimento Padrões Qualidade Eficácia Segurança 92 46

Regulamentação ANVISA RDC nº 48-16/04/2004 ( DOU ) : Regulamenta o registro dos medicamentos Fitoterápicos. Resolução RE nº 88: Lista de referências Bibliográficas para Avaliação e Eficácia de Fitoterápicos. Resolução RE nº 89: Lista de Registro Simplificado de Fitoterápicos. Resolução RE nº 90: Guia para a Realização de Estudos de Toxicidade Pré-Clínica de Fitoterápicos. Resolução RE nº 91: Guia para Realização de Alterações, Inclusões, Notificações e Cancelamentos Pós-Registros de Fitoterápicos. 93 Importância da Farmacovigilância A fitoterapia representa uma prática sociocultural da comunidade, que vem sendo aceita e utilizada por médicos do mundo todo; A maior parte dos fitoterápicos que são utilizados atualmente por automedicação ou por prescrição médica não tem o seu perfil tóxico bem conhecido; A crença na naturalidade inócua dos fitoterápicos e plantas medicinais não é facilmente contradita, pois as evidências científicas de ocorrência de intoxicações e efeitos colaterais relacionados com o uso de plantas medicinais consistem em informações que dificilmente chegam ao alcance dos usuários. Há uma concepção equivocada, amplamente difundida, de que natural significa seguro. Há a crença comum de que o uso prolongado de um medicamento, baseado na tradição, assegura sua eficácia e segurança. O aumento do consumo de plantas medicinais in natura ou sob a forma de produtos derivados, no Brasil, Estados Unidos e Europa é influenciado pela propaganda e divulgação nos meios de comunicação e pela atuação fraca dos organismos estatais responsáveis pela vigilância sanitária, assim como recurso terapêutico alternativo, isento de efeitos indesejáveis, e desprovido de toxicidade ou contra-indicações como também justificado pelo amplo comércio em locais públicos e a venda de formas derivadas simples em farmácias, supermercados e outros estabelecimentos. 94 47

Principais bases da legislação Garantia da qualidade, segurança e eficácia do medicamento: Reprodutibilidade dos fitoterápicos : todos os lotes deverão ser produzidos com a mesma quantidade de um conjunto de moléculas denominado marcador. Uniformidade: assegura ao paciente o consumo da mesma quantidade de substância ativa durante o tratamento. Padronização: controle de qualidade da matéria-prima e dos próprios medicamentos. http://www.anvisa.gov/fitoterápicos/qualidade_fitoterapicos.pdf 95 Fatores a considerar durante a avaliação Identificação das espécies de plantas: variedade botânica e falta de conhecimento botânico Plantio: clima, região,temperatura, solo, colheita, secagem. Equipamentos: limpeza, manutenção Estocagem: áreas separadas, tempo de permanência Embalagem: limpeza, umidade, luz, calor Rotulagem: informações completas Estabilidade: testes, determinação de validade. Transporte: proteção, separação Contaminantes: agrotóxicos, metais pesados, biológicos (fungos, bactérias, excreções humanas e animais), partículas radioativas, solventes, etc. Adulterantes: medicamentos (anabolizantes, ansiolíticos, anorexígenos, estimulantes, corantes, espécies diferentes, etc) 96 48

Considerações Mais de 5000 suspeitas de reações adversas relacionadas ao uso de ervas foram informadas a OMS antes de 1996. Outro fator que contribui para não notificação são os médicos que sempre não reconhecem eventos adversos associados com o uso de fitoterápicos e que os pacientes não informam o uso de plantas durante a consulta Alemanha- desde 1978, mais de 400 produtos fitoterápicos foram submetidos a Farmacovigilância e muitos deles foram retirados do mercado devido a importantes efeitos tóxicos e risco para uso humano Na Itália, verifica-se uma regulamentação avançada, com inclusão de um programa de Fitovigilância Na Austrália as reações adversas a plantas medicinais passaram a ser publicadas no Therapeutic Goods Administration A Farmacovigilância de plantas medicinais e fitoterápicos é uma preocupação emergente e através do sistema internacional será possível identificar os efeitos indesejáveis desconhecidos, quantificar os riscos e identificar os fatores de riscos e mecanismos, padronizar termos, divulgar experiências, entre outros, permitindo seu uso seguro e eficaz. 97 Considerações O perfil regulatório dos produtos fitoterápicos difere significativamente de país para país. Atualmente, menos de setenta países regulam os medicamentos fitoterápicos, e poucos países têm sistemas organizados para a regulação de profissionais tradicionais da saúde. Essas disparidades na regulação entre países têm graves implicações para o acesso internacional e distribuição de tais produtos. Em um país, por exemplo, um produto fitoterápico só pode ser obtido sob prescrição e em farmácia autorizada, enquanto que, num outro país, pode ser obtido em loja de alimentos naturais, ou até mesmo, como já se tornou comum, pelo correio ou pela Internet. Por todas essas razões, a inclusão de medicamentos fitoterápicos e tradicionais em programas nacionais de Farmacovigilância tornou-se importante e inevitável. A Organização Mundial da Saúde produziu diretrizes para avaliação da segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos fitoterápicos. Novas abordagens sistemáticas para a monitorização da segurança de medicamentos derivados de plantas estão sendo desenvolvidas. 98 49

Farmacovigilância das Plantas Medicinais Os métodos empregados em Farmacovigilância de fitoterápicos - notificação espontânea, monitorização de pacientes e estudos analíticos - são semelhantes ao que se utiliza na Farmacovigilância de medicamentos convencionais, onde se verifica as relações de casualidade e gravidade segundo método estabelecido pela OMS É importante levar em conta que os fitoterápicos são em muitos casos misturas complexas de várias plantas das quais se conhece pouco sobre a toxicidade e particularmente sobre o perfil de reações adversas além da dificuldade de distinguir reações adversas de eventos relacionados à qualidade do produto fitoterápico, adulteração, contaminação, preparação incorreta ou estocagem inadequada e/ou uso inapropriado, irracional 99 Nomenclatura Classificação ATC para plantas Em 1998, De Smet propôs um sistema de Classifi \cação ATC (Classifi cação Anatômica-Terapêutica) de plantas medicinais com estruturas completamente compatíveis com um sistema regular, mais tarde reunido em um Guidelines for Herbal ATC classification, publicado pela OMS, através do Uppsala Monitoring Center, em 2002 (WHO, 2002). Tal código é dividido em níveis, começando com o nível 0 (zero), designado pela letra H, no caso de plantas medicinais, com divisão em grupos de acordo com seu uso terapêutico, semelhantemente ao sistema ATC utilizado regularmente. Esse sistema de códigos permite: Facilitar uma comunicação mais correta; Sugestão de efeitos e mecanismo de ação do constituinte da planta; Usos terapêuticos tradicionais, Indicação; Nome botânico completo; Identificação da planta, parte utilizada, métodos de extração, constituintes químicos. 100 50

Uso Racional de Fitoterápicos Capacitação continuada de profissionais da saúde Sensibilização da comunidade Estimular a notificação espontânea de relatos de RAM Estudos clínicos com mais rigor Publicação e divulgação de Guias Nacionais de BPFV Programa de Uso Responsável e Seguro de Medicamentos Relatos precisos e de qualidade 101 Conclusões É necessária a divulgação do programa de Farmacovigilância de fitoterápicos entre os profissionais de saúde Uma maior participação destes profissionais permitiria, além de um melhor contato entre o notificador e o prescritor, demonstrar a importância de se conhecer possíveis efeitos nocivos provenientes da administração dos medicamentos antes de sua prescrição, com medidas de prevenção, permitindo uma detecção rápida de uma reação adversa Diminuição de gastos hospitalares resultante do atendimento de emergência e tempo de internação Conhecimento da eficácia e segurança 102 51

Referências e Sugestões de Leitura WHO Guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems (UMC website) Arrais, P.S., et al. Farmacovigilância e reações adversas às plantas medicinais e fitoterápicos: uma realidade. Revista Brasileira de Farmacognosia. 2008. Olsson, S. et al. Botanical Nomenclature in Pharmacovigilance and Recommendation for Standardization. Drug Safety 2006; 29 (11); 1023-1029. 103 Avaliação de Causalidade 104 52

Causalidade Evento Adverso 105 Elementos importantes para avaliação Relação temporal entre a exposição do medicamento e o aparecimento do evento (incluindo retirada e reintrodução) Dados prévios da associação (informação bibliográfica) Evolução do evento ao suspender e reiniciar o tratamento com o medicamento Investigação de causas alternativas (medicamentos concomitantes, doenças concomitantes, antecedentes de alergia ou exposição prévia ao medicamento suspeito, interações medicamentosas) 106 53

Categorias de causalidade (OMS) Certa/ Definida Correlação certa Há uma seqüência de tempo relacionada c/ a administração da droga e que não pode ser explicada por outras doenças de base/ medicamentos O paciente melhora com a retirada da droga e recai com a reintrodução, quando clinicamente possível (challenge/ dechallenge) Provável Há uma seqüência de tempo relacionada c/ a administração da droga e que é improvável de ser explicada por outras doenças de base/ medicamentos O paciente melhora com a retirada da droga (challenge). Não é necessário a prova de reintrodução (dechallenge) Possível Há uma seqüência de tempo relacionada c/ a administração da droga, mas que pode ser explicada por outras doenças de base/ medicamentos O critério de melhora com a retirada não é claro ou não está disponível 107 Categorias de causalidade (OMS) Não provável/ Improvável A relação de tempo entre a administração da droga e o evento clínico fazem uma relação causal improvável (mas não impossível). Outras doenças de base/ medicamentos fornecem explicações razoáveis Não relacionada Não há relação temporal, ou há uma relação de causalidade razoável com outra droga ou doença concomitante. Não avaliável/não classificável O relato não pode ser julgado, pois as informações são insuficientes ou contraditórias. 108 54

Algoritmos Instrumento clínico em forma de questionário que fornece critério operacional detalhado para avaliação da causalidade. Julgamento clínico também é necessário para responder aos questionamentos Os vários algoritmos existentes utilizam questões muito parecidas Nenhum deles é aceito como padrão de ouro, pois há uma série de discordâncias entre eles 109 Algoritmo de Naranjo Perguntas 1. Existem relatos conclusivos sobre esta reação? 2. A reação apareceu após a administração do fármaco suspeito? 3. A reação desapareceu quando o fármaco suspeito foi suspenso ou quando um antagonista específico foi administrado? 4. A reação reapareceu quando o fármaco foi readministrado? 5. Existem causas alternativas que poderiam ter causado esta reação? 6. A reação reapareceu com a introdução de um placebo? 7. O fármaco foi detectado no sangue ou outros fluidos biológicos em concentrações tóxicas? 8. A reação aumentou com dose maior ou diminuiu quando foi reduzida a dose? 9. O paciente tem história de reação semelhante com o mesmo fármaco ou similar em alguma exposição prévia? 10. A reação foi confirmada por qualquer evidência objetiva? Sim +1 +2 +1 +2-1 -1 +1 +1 +1 +1 Não 0-1 0-1 +2 +1 0 0 0 0 Não sabe 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 110 55

Algoritmo de Naranjo Categoria Pontuação Certa > 9 Provável 8-5 Possível 4-1 Duvidosa < 0 111 Algoritmo de Karch & Lasagna 112 56

Disposições Finais Não há critério de causalidade padrão Uso é variado = desacordo entre eles Mais utilizado: combinação de algoritmo + avaliação médica Documentação do caso é essencial A Qualidade da Informações coletadas é a chave para uma avaliação de causalidade bem sucedida!! 113 Referências e Sugestões de Leitura Naranjo, C.A., et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther. 1981; 30: 239-45 The use of the WHO UMC System for standardized case causality assessment Agbabiaka, T.B. et al. Methods for causality assessment of adverse drug reactions. A systematic review. Drug Safety 2008; 31 (1); 21-37. Meyboom, R.H.B.; Royer, R.J. Causality Classification at Pharmacovigilance Centres in the European Community. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 1:87-97 (1992) 114 57

Relatório Periódico de Atualização de Segurança (PSUR) Ana Paula Gonçalves 115 Por que existe PSUR? O produto é imediatamente introduzido para grandes populações Reavaliação do risco/benefício da droga não é possível para cada relato de caso individual É mais fácil identificar Reações adversas raras Reações que ocorrem com o uso contínuo do produto Os dados demográficos incluem informações de Crianças Idosos Mulheres grávidas ou amamentando Pacientes com outras doenças Diferentes raças 116 58

Peridiocidade Segue regulamentações locais Brasil- RDC # 4 A cada 6 meses durante os primeiros dois anos Anualmente nos próximos três anos Renovações a cada 5 anos Assumindo que o produto já foi extensamente comercializado e que o conhecimento do perfil de segurança da droga já é suficiente Sumário Executivo em português (60 dias após datalock) PSUR completo após o 1º e 2º ano de registro 117 Quais informações são requeridas? Informações globais de eventos adversos Qualquer informação nova relevante: Relatos espontâneos Relatos procedentes de literatura ou agências regulatórias Estudos clínicos Avaliações de risco/ benefício Pacientes expostos à droga em estudos clínicos e uso no mercado Sumário do status regulatório em todos os países e qualquer ação relacionada à segurança 118 59

Princípios gerais (1) As companhias devem ter mecanismos para responder aos requerimentos relacionados aos potenciais problemas de segurança que podem surgir Manter tracking de todas as submissões para mostrar compliance com a legislação vigente Recomenda-se que informações de todas as indicações, formas de dosagem, e regimes da substância ativa estejam incluídas em um único PSUR Quando relevante, dados relacionados a uma determinada indicação, forma de dosagem, ou regime de dosagem devem ser apresentados em uma seção separada dentro do corpo do PSUR e qualquer questão de segurança dirigida conseqüentemente sem preparação de um PSUR separado. Para combinações de substâncias também comercializadas individualmente, as informações de segurança do produto combinado podem ser reportadas em PSUR separados ou incluídas no mesmo PSUR como apresentação separada Medicamento 1 contém ativos A e B; Medicamento 2 com ativo A e Medicamento 3 com ativo B no mesmo PSUR Pode-se escrever 3 PSURs separados: PSUR 1; PSUR 2 e PSUR 3 PSUR 1: Medicamento 1 PSUR 2: Medicamento 2 119 PSUR 3: Medicamento 3 Princípios gerais (2) International Birth Date: se possível PSUR devem sempre ser baseados no IBD. Caso uma autoridade sanitária não aceitar, a recomendação é: Submeter PSUR + line listing e/ou tabulação cobrindo o período adicional (< 3 meses para o PSUR de 6 meses ou anual ou < 6 meses para um PSUR mais longo) Submeter PSUR + adendo quando o período for maior que descrito acima 120 60

ICH E2C- Adendo (1) Novos conceitos Summary Bridging Report - Relatório de junção sumária Método para unir 2 ou mais PSUR previamente preparados para submissão para autoridades sanitárias que não requerem recebimento de relatórios na mesma frequência que outras autoridades sanitárias Ex. 10 PSUR consecutivos de 6 meses para formar um PSUR de 5 anos Não deve conter novos dados, apenas um resumo dos PSURs anteriores Addendum Report - Relatório anexo Agência sanitária solicita uma atualização de segurança fora do período usual (IBD) Período extenso para esperar o próximo PSUR Reinício de PSUR de 6 meses ou anual Nova indicação Nova população, via de administração, nova fórmula 121 ICH E2C- Adendo (2) Informação de propriedade da companhia Inserir na folha de rosto uma frase de confidencialidade dos dados apresentados Sumário executivo Antes de iniciar o PSUR: resumo do PSUR com informações sobre o perfil de segurança da droga Programa de gerenciamento de riscos Importantes achados se houver Análise de risco-benefício Múltiplas formulações/ indicações, quando houver 122 61

Exemplo Página de Rosto Relatório Periódico de Atualização de Segurança: (PRODUTO- FORMULAÇÃO) Nome e endereço da empresa Período coberto por este relatório: (datas início- fim) Data de registro internacional: Data (País) Data deste relatório Frase de confidencialidade 123 1. Introdução Breve introdução ao documento Informar qual o período que cobre o relatório, nome do produto, princípio ativo Formulações Indicações Vias de administração 124 62

2. Situação da aprovação mundial Esta seção mostra a situação do produto em todos os países Lista países em que o produto é aprovado Data de registro Status atual de registro/ comercialização Nome comercial em cada país Contratos de negócio/ licenciamento Co-marketing Co-promoção Aquisição/ distribuição 125 3. Atualização das medidas tomadas pela autoridade regulatória ou pelo detentor de registro por razões de segurança Incluir detalhes de qualquer ação relacionada ã segurança do produto (ação tomada pela autoridade sanitária ou ação tomada pela companhia Retirada ou suspensão do mercado por razões comerciais ou de segurança Falha em obter a renovação do produto Suspensão de estudo clínico Modificação de dose Modificação de formulação Alterações na indicação DDL 126 63

4. Mudanças nas informações de segurança Informar qualquer mudança na bula decorrente de assuntos de segurança Enviar a bula com as alterações em track changes 127 5. Pacientes Expostos Informar número de pacientes de estudos clínicos Uma estimativa do número de pacientes expostos durante este período deve ser realizada baseada em: Doses diárias e Período de tratamento Número de vendas (IMS) Importante como denominador para avaliar incidência dos eventos adversos relatados 128 64

6. Apresentação individual dos relato Inclui relatos recebidos espontaneamente, busca na literatura, estudos clínicos e autoridades regulatórias Apresentação através de line listing (LL)/ tabulações/ avaliação detalhada do caso Line listing- contém relato por paciente HCP graves (espont/ literatura); HCP não graves e não esperados (espont/ literatura); HCP não graves e esperados (espont/ literatura); Não HCP Graves originados de estudos Tabulações sumário de cada LL (por termo de evento adverso) Graves, esperados Graves, não esperados Não graves, esperados Não graves, não esperados Análise de casos individuais (graves)- por sistemas orgânicos, f- ups de casos relatados anteriormente 129 6. Apresentação individual dos relatos Line Listings Line listings Número de referência País onde ocorreu Fonte (estudo, literatura, espont, autoridade) Idade e sexo Dose diária, via de administração Data inicial do evento adverso Duração do tratamento Descrição do evento adverso Resolução (resolvido, sequela, etc) Comentários, quando relevante (causalidade, medicações concomitantes) # caso País origem Fonte Sexo/ Idades Dose/Freq Via admin Duração Tempo para início Resultado Evento Comentários 130 65

6. Apresentação individual dos relatos Tabulações Tabulações Divididos por termo de evento adverso Divididos por sistemas orgânicos Sistema Termo de EA Espontâneo Estudos clínicos Literatura Total SNC Alucinação 2 0 1 3 CV Angina 4 2 0 6 Total 6 2 1 9 131 7. Estudos clínicos Novos estudos analisados com achados de segurança importantes Se nenhum estudo estiver completo durante o período do PSUR, colocar esta observação Se estudos estiverem completos, mas não há nenhuma informação relevante de segurança, colocar esta observação Informar título do estudo e número de pacientes 132 66

8. Outras informações Eficácia da droga- comentada separadamente e não em forma de tabulação de dados Gerenciamento de risco Avaliação risco benefício 133 9. Avaliação geral de segurança Descrever o critério e método utilizado para escolher os casos mais importantes que foram discutidos anteriormente Análise dos casos que levaram a morte Análise dos casos graves não esperados Análise dos casos não graves não esperados Análise e conclusão dos eventos esperados, se houve aumento da freqüência Interações medicamentosas, superdose, abuso Experiência em populações especiais Efeitos do tratamento a longo prazo 134 67

10. Conclusão Conclusão indica qual ação foi tomada para os novos dados de segurança encontrados Alterações de bula Ações recomendadas com justificativa 135 Referências e Sugestões de Leitura http://www.cioms.ch/ http://www.ich.org/ http://www.fda.gov http://www.who-umc.org/ (Are PSURs worthwhile?) E2C - Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs - 1996 Addendum to E2C - Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs - 2003 Current challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches (Report of CIOMS Working Group V) Klepper, M.J. The Periodic Safety Update Report as a Pharmacovigilance Tool. Drug Safety 2004; 27 (8): 569-578 Bahri, P. & Tsintis, P. Pharmacovigilance related topics at the level of the International Conference on Harmonization ICH). Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2005; 14; 377-387. 136 68

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