NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA

NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA NAS DOENÇAS DE INTERESSE NUTRICIONAL José Francisco Diogo da Silva Junior Mestrando CMANS/UECE

uma pequena revisão...

PLASTICIDADE CELULAR

Cromossomos São constituídos de cromatina, uma combinação de DNA e moléculas de proteínas Não são visíveis na célula até que a divisão celular ocorra O DNA de uma célula é compactado em um sistema elaborado, de enovelamento e dobramento Histonas são proteínas utilizadas para compactar o DNA em eucarióticos Nucleossomos são o DNA enrolados em torno de molécula de histonas

Espécie Veado muntjac indiano Coala Gambá Girafa Camundongo Humano Ornitorrinco Búfalo Cachorro Rato viscacia vermelho Número de cromossomos 6 16 22 30 40 46 54 60 78 102

LM Cromossomos

Cromossomos Interfase Cromossomo na metáfase

Cromossomos

Compactação do genoma DNA Nucleossomos Solenóide Alças Em linha reta 2 metros Equivalente a 40 km de linha em uma bola de tênis Domínios Cromátide do cromossomo metafásico

TEM TEM Dupla hélice do DNA Histonas Nucleossomo Fibra de cromatina Domínios em loop Cromossomos duplicados (cromátides irmãs) Centrômero

Fase S (sintético) (síntese de DNA; duplicação do cromossomo) G1 Interfase: metabolismo e crescimento (90% do tempo) Fase mitótica (M): divisão celular (10% do tempo) G2 Citocinese (divisão do citoplasma) Mitose (divisão do núcleo)

Como e por quê os genes são regulados Cada célula somática em um organismo contém as mesmas instruções genéticas Todos nós compartilhamos o mesmo genoma Então, o que os torna diferentes? Na diferenciação celular, as células se especializam em: Estrutura Função Alguns genes são ligados e desligados no processo de regulação gênica

Padrões de expressão gênica em células diferenciadas Na expressão gênica Um gene é ligado e transcrito em RNA O fluxo de informação vai Genes para proteínas Genótipo para fenótipo A informação flui do DNA para o RNA para proteínas As grandes diferenças entre as células de um organismo deve resultar da expressão seletiva dos genes

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Gene

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Transcrição do gene Gene Intron Exon RNA transcrito

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Transcrição do gene Gene Intron Exon Processamento do RNA RNA transcrito Flow do mrna através do envelope nuclear Cap Tail mrna no núcleo Núcleo mrna no citoplasma Citoplasma

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Transcrição do gene Gene Intron Exon Processamento do RNA RNA transcrito Flow do mrna através do envelope nuclear Cap Tail mrna no núcleo Núcleo mrna no citoplasma Citoplasma Quebra do mrna

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Transcrição do gene Gene Intron Exon Processamento do RNA RNA transcrito Flow do mrna através do envelope nuclear Cap Tail mrna no núcleo Núcleo mrna no citoplasma Citoplasma Tradução do mrna Quebra do mrna Polipeptídeo

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Transcrição do gene Gene Intron Exon Processamento do RNA RNA transcrito Flow do mrna através do envelope nuclear Cap Tail mrna no núcleo Núcleo mrna no citoplasma Citoplasma Tradução do mrna Quebra do mrna Polipeptídeo Várias mudanças no polipeptídeo Proetína ativa

Desempacotamento do DNA Cromossomo DNA Transcrição do gene Gene Intron Exon Processamento do RNA RNA transcrito Flow do mrna através do envelope nuclear Cap Tail mrna no núcleo Núcleo mrna no citoplasma Citoplasma Tradução do mrna Quebra do mrna Polipeptídeo Várias mudanças no polipeptídeo Proetína ativa Quebra da proteína

SINALIZAÇÃO CELULAR Membrana plasmática Secreção Molécula sinalizadora CÉLULA ALVO Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR Membrana plasmática Secreção Molécula sinalizadora Recepção CÉLULA ALVO Proteína receptora Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR Membrana plasmática Secreção Molécula sinalizadora Recepção CÉLULA ALVO Proteína receptora Via do Sinal de Transcrição Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR Membrana plasmática Secreção Molécula sinalizadora Recepção CÉLULA ALVO Fator de transcrição (ativado) Proteína receptora Via do Sinal de Transcrição Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR Membrana plasmática Secreção Molécula sinalizadora Recepção CÉLULA ALVO Fator de transcrição (ativado) Proteína receptora Via do Sinal de Transcrição Núcleo Transcrição Resposta mrna

SINALIZAÇÃO CELULAR Membrana plasmática Secreção Molécula sinalizadora Recepção CÉLULA ALVO Fator de transcrição (ativado) Proteína receptora Via do Sinal de Transcrição Núcleo Transcrição Resposta mrna Nova proteína Tradução

Dogma Central da Biologia Molecular O fluxo da informação é unidirecional Refutação definitiva da herança dos caracteres adquiridos

A origem do molde do DNA ou fita codificante é 3-5 Isso determina a origem da fita do mrna (5-3 ) porque o molde do DNA é complementar à fita do mrna

Eucromatina/Heterocromatina Vai depender do tipo celular que genes estarão ativos ou inativos Ativa Inativa

O gene eucarioto Éxon constitui o mrna e se traduz em proteína Íntron sequência não transcrita

Cromossomos

Organização dos genes Total = 3,2 x 109 pb Aprox. 20.000 genes codificam proteínas

Splicing do RNA No splicing alternativo, os éxons podem se juntar em combinações diferentes, produzindo mais de um tipo de polipeptídio a partir de um único gene.

acabou a revisão...

Nutrigenética e Nutrigenômica

Nutrigenética e Nutrigenômica Genômica nutricional Nutrigenética Nutrigenômica Gene Polimorfismos Nutriente Nutriente Expressão genética Gene Interação

Nutrigenética e Nutrigenômica Nutrigenômica: estuda o efeito da regulação da expressão gênica pelos nutrientes e a interação gene-nutriente. Nutrigenética: estuda o efeito da variação genética que modifica o metabolismo dos nutrientes, a utilização e a tolerância a alimentos. A variação genética entre os indivíduos se deve a várias diferenças na sequência dos nucleotídeos do genoma: SNPs (polimorfismo de nucleotídeo único), CNV (variação no número de cópias), inserçãodeleção de nucleotídeos únicos ou fragmentos de genes, substituições e inversões.

Nutrigenética Interação genoma-nutriente Absorção dos nutrientes Utilização dos nutrientes Tolerância a alimentos/nutrientes Requerimento nutricional Alimento/Nutriente Nutrigenômica Variação gênica Evolução/Seleção do genoma Taxa de mutação do genoma Programação genética Expressão gênica Stover, P, et al. J Am Diet Assoc. 108 (9), Sep. 2008

Genômica nutricional A ideia de que determinadas interações entre dieta/genoma podem causar dano não é nova: Fenilcetonúria (PKU): descrita por Asbjørn em 1934. Deficiência na fenilalanina hidroxilase. Galactosemia: descrita por Goppart em 1971. Deficiência na GALT (galactose-1-p-uridil transferase).

Nutrigenômica

Nutrigenética Algumas doenças complexas tem causas múltiplas: Genética vs. Ambiente vs. Comportamento Algumas doenças complexas podem ser causadas por várias vias diferentes: Diabetes tipo 2 pode ser causada pela redução da atividade das células-β pancreáticas, pela redução na sensibilidade à insulina, bem como por fatores ambientais (obesidade, sedentarismo, cigarro, etc.)

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) É a variação genética de apenas um nucleotídeo entre sequências de DNA. 90% da variação genética humana é através dos SNPs. Um SNP ocorre aproximadamente a cada 300 bases no DNA. Isso significa que há cerca de 10 milhões de SNPs entre os 3 bilhões de nucleotídeos do genoma humano. 94% C T T A G C T T 99,9% C T T A G C T T 6% C T T A G T T T 0,1% C T T A G T T T SNP MUTAÇÃO http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/snips/

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) Normal mrna Proteína A U G Met A A G Lys U U U Phe G G C Gly G C A Ala U U G Leu C A A Gln Variante mrna Proteína A U G Met A A G Lys U U U Phe G G U Gly G C A Ala U U G Leu C A A Gln

Haplótipos Um haplótipo é um conjunto de SNPs ligados em um mesmo cromossomo Um haplótipo poder ser considerado um conjunto binário já que cada SNP é binário

Haplótipos

Genetics Home Reference http://ghr.nlm.nih.gov/

Penetrância e Fatores ambientais Alta penetrância doenças mendelianas de gene único Autossômico dominante, 100% de penetrância Anemia falciforme, daltonismo, fibrose cística Penetrância reduzida, alguns genes levam à predisposição à doença Genes BRCA1 & BRCA2 podem levar ao câncer de mama ou ovário Doenças complexas que necessitam de alelos em vários genes Câncer influenciado pelo ambiente (fumo, exposição aos raios UV) Aterosclerose (obesidade, genética e colesterol) Algumas doenças complexas possuem múltiplas causas Genética vs. ambiente vs. comportamento Algumas doenças complexas pode ser causadas por múltiplas vias metabólicas DMT2 função reduzida das células-β pancreática, produção reduzida da insulina, resistência à insulina, bem como condições ambientais (obesidade, sedentarismo, fumo, etc.)

Herdabilidade dos SNPs Anemia falciforme Fibrose Cística Daltonismo Doenças complexas Manolio et al. Nature 461, 747-753 (2009)

Herdabilidade de algumas condições MANOLIO, T. A et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, v. 461, n. 7265, p. 747 753, 2009.

Genes de interesse em nutrigenética Doença Diabetes, Tipo II Diabetes, Tipo II Obesidade Doença cardiovascular DHGNA Dislipidemia Hipercolesterolemia Hipertensão Doença Celíaca Colite ulcerativa Doença de Crohn Gene ou Loci CDKAL1, WFS1, KCNQ1, IL2Rα, JA2F1 KIAA0350 FTO, MC4R, PCSK1 6q25, 2q36 PNPLA3 MLX1PL CELSR2 SLC12A3, SLC12A1,KCNJ1 IL-2, IL-21, ECM1, PTPN2, HERC2, STAT3 JAK2, CDKAL1, ITLN1, IRGM

Estudos de Associação Pan-Genômica (GWAS)

Catálogo de estudos GWAS http://www.genome.gov/gwastudies/

GWAS Central http://www.gwascentral.org/

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS) Busca por associações a partir de variantes Geração de dados em larga escala (high-throughput) Geração de dados em larguíssima escala (next gen sequencing) Ferramentas analíticas de data mining Descoberta de novas relações biológicas BILLINGS et al., 2010

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS) Os estudos de associação pan-genômica, ou Genome-wide Association Studies (GWAS), examina as variações genéticas em diferentes indivíduos para encontrar quais dessas variantes estão associadas à fenótipo em particular. A variante mais comum utilizada pelo GWAS é o polimorfismo de nucleotídeo único (SNP). Identifica regiões dos genes que podem predizer informações de desequilíbrio de ligação comparado com o projeto HapMap. National Human Genome Research Institute (2011)

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS) Geralmente analisa de 100.000-1.000.000 de SNPs no genoma. Cobre aproximadamente 80% do genoma. Aproximadamente 1.200 GWAS foram feitos sobre mais de 200 doenças e traços e foram encontrados mais de 4.000 associações de SNPs. https://www.genome.gov/

Abordagem GWAS para doenças complexas Identificação de todos os 10 milhões de SNPs comuns. Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles. Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs. 20 bilhões de genótipos. Em 2002, essa abordagem custava US$ 0,50 por genótipo. Isso daria US$ 10 bilhões para cada doença impraticável. COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352

Abordagem GWAS para doenças complexas Identificação de um conjunto de 300.000 tag SNPs. Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles. Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs. 600 milhões de genótipos. Em 2008, o custo da genotipagem caiu para US$ 0,0010, totalizando US$ 600.000 para cada doença. COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352

Custo do sequenciamento de DNA Sequenciamento de nova geração: US$ 1.000 e 1-2 semanas Custo por genoma (US$ milhões) 100.000,00 10.000,00 Tempo de sequenciamento Next Generation Sequencing 1.000,00 100,00 10,00 1,00 Projeto Genoma Humano 13 anos US$ 3.000.000.000,00 anos meses 0,10 0,01 0,001 semanas 2003 2005 2011

www.genome.gov/gwastudies

Número Total de Publicações Estudos GWAS publicados, 2005 6/2012 1400 1350 1200 1000 800 600 400 200 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 www.genome.gov/gwastudies

Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS) Escanear o genoma - 500.000 SNPs * * Identificar as regiões de interesse, examinar os genes, a densidade dos SNPs, regiões regulatórias, etc. * ** Replicar os achados

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS) Associação direta Associação indireta (guilt by association) Locus diretamente genotipado Marcador relacionado com o locus da doença Gene Candidato ou GWAS Hirschhorn & Daly, Nat Rev Genet (2005)

Desequilíbrio de Ligação e Associação alélica Marcador LD 1 2 3 D n Marcadores próximos nos cromossomos são normalmente transmitidos em conjunto, produzindo uma correlação entre os alelos. Esse fenômeno é chamado de Desequilíbrio de Ligação Isto é importante para a associação alélica porque significa que não é necessário acessar a variante etiológica exata, mas procurar por associação em um tag-snp com uma variante próxima.

Desequilíbrio de ligação

Desequilíbrio de ligação Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS) Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176

Análise genética de SNPs relacionados com DCV Fator de risco para DCV Gene SNPs Genótipo Lipídios APOAI -75G A GA Lipídios APOC3 3175C G GG Lipídios APOE ε2, ε3, ε4 2, 3 Lipídios CETP 279G A GG Pressão arterial ACE Ins/Del ID Pressão arterial AGT -6C A AA Inflamação IL1B -511C T TT Inflamação IL6-174G C GC Metilação (folato) MTHFR 677C T TT Metilação (B12) TCN2 776C T CT DCV doença cardiovascular Food and nutrition in 21 st century, Warsaw, 8-9.09.2011

Estudos de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS) Difícil análise genética de fenótipos multifatoriais Expressão gênica Variantes polimórficas (SNPs e CNVs) dos genes de interesse Frequências alélicas Anormalidades cromossômicas Dieta e fatores ambientais e comportamentais Alterações epigenéticas (metilação de DNA) DAI et al., 2013; MOORE et al., 2013

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS) GWAS vs. GMAS Métodos reducionistas da complexidade e do volume Módulos Eigengenes Representam grupos gênicos baseados em redes de interação Combinação linear normalizada de genes com a maior variância em uma população LANGFELDER et al., 2007; WEISS et al., 2012

Análise de coexpressão gênica O objetivo é entender o sistema ao invés de relatar uma lista de partes individuais Focado nos módulos gênicos: clusters ao invés de genes individuais Módulos tendem a representar pathways genes que são corregulados O sinal dessas vias tendem a ser mais fortes que o sinal de um único gene

Redes ponderadas Nós representam os genes Bordas representam coexpressão direta entre dois genes Um nó é conectado a outro se os genes que eles representam estiverem significativamente coexpressos. Conexão/Coexpressão Nó/Gene

Eigengenes Representam as expressões características de módulos Associações ponderadas representam as relações entre os módulos Redes eigengenes fornecem um quadro natural de relações entre módulos gênicos e traços clínicos LANGFELDER; HORVATH, 2007; WEISS et al., 2012

Coexpressão gênica Comparação entre tecidos, linhagens, indivíduos, amostras Coeficiente da correlação de Pearson (-1 até 1) Base da construção da rede ponderada Figura 2. Modelo de forte co-expresão entre dois genes (A e B) Fonte: ATTED v7.1 (http://atted.jp/overview.shtml)

Módulos de coexpressão Agrupamentos de genes com o padrão de expressão semelhante Pode fornecer informações cruciais na compreensão dos sistemas biológicos complexos KINOSHITA; OBAYASHI, 2009

Figura 3. Visualização gráfica de redes de coexpressão de genes humanos. A figura inclui 615 genes-nós e 2190 ramos de coexpressão numa rede produzida no formato Cytoscape com anotações completas sobre os 615 genes Fonte: PRIETO et al., 2008

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS) Ampliação de estudos do tipo GWAS Cenário de como os grupos de genes funcionam em conjunto Soluções boas o suficiente Suscetibilidade às doenças comuns pode ser bem mais relacionada à maneira pela qual os genes normais interagem uns com os outros do que com efeitos adicionais de múltiplas mutações gênicas WEISS et al., 2012

Redes Ponderadas de Eigengenes Maneira de reduzir a complexidade da análise gênica A ideia é tratar da relação entre os eigengenes no lugar de todos os genes Maior facilidade para testar a associação dos eigengenes com os fenótipos de interesse O padrão eigengene deve ser capaz de predizer uma resposta fenotípica WEISS et al., 2012

Construir a rede Ferramentas: correlação de Pearson, limiar frouxo Justificativa: usar os padrões de interação entre genes Identificar os módulos Ferramentas: TOM, clustering hierárquico Justificativa: análise baseada em módulo ou pathway Achar o representativo de cada módulo Ferramentas: eigengene (1 o Componente Principal) Justificativa: Condensar cada módulo num só perfil Análise Posterior módulo de relações, módulo de significância de traços, análise causal

Construindo uma rede de coexpressão Gerar/obter dados de expressão por microarray Fazer filtração preliminar Mensurar a concordância dos perfis de expressão de genes pela correlação de Pearson A matriz de correlação de Pearson deve ser continuamente considerando a função de adjacência rede ponderada

http://commons.wikimedia.org/wiki/file:gene_co-epression_network_construction_steps.png

Redes consensuais eigengene Módulos individuais Módulos Consensuais Eigengenes Consenso Redes eigengene consensuais

Construção das redes ponderadas de coexpressão KOLACZYK & CSÁRDI, 2014

Construção das redes ponderadas de coexpressão Matriz de Sobreposição Topológica (TOM) para agrupar genes YIP & HORVATH, 2007

Construção das redes ponderadas de coexpressão Definindo módulos de rede Agrupamento hierárquico das medidas de sobreposição resulta em uma árvore de cluster (dendograma) LANGFELDER et al., 2011

Construção das redes ponderadas de coexpressão Definindo módulos de rede Corte dinâmico de árvore (Dynamic tree cutting) LANGFELDER et al., 2011

Construção das redes ponderadas de coexpressão Módulo eigengene -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 brown 123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 LANGFELDER & HORVATH, 2007

Bases Genéticas das DCNTs de Interesse Nutricional

Obesidade

Bell, et al. 6, 221-234. 2005 Mapa da associação gênica da obesidade

Genes associados com a obesidade e medidas antropométricas HERRERA & LINDGREN. Curr Diab Rep; 10(6): 498 505. 2010

Genes descobertos para a suscetibilidade à obesidade LOOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Apr;26(2):211-26. 2012

Genes associados com fenótipos da obesidade por estudos GWAS FALL & INGELSSON. Molecular and Cellular Endocrinology. 382(1). 2014

Diabetes

Diabetes tipo 2 Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo lipídico e na sensibilidade à insulina. Proteínas produzidas por estes genes possuem funções relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e resistência e resposta à insulina e genes relacionados ao metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E. SHIMANO et al. 1997, LAUDES et al, 2004, MUTCH et al. 2005

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B MTNR1B, TCF7L2, KCNJ11 FTO IRS1, PPARG Redução da massa das células β Disfunção das células β Obesidade Resistência à insulina não devida à obesidade Redução da secreção de insulina Resistência à insulina Predisposição ao Diabetes tipo 2 Vias Metabólicas do DM Implicadas por Associações de Variantes Comuns. Adaptado de MCCARTHY. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339 2350, 2010.

Associação estatística de 5 estudos GWAS FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

Síndrome metabólica

Genes associados à fenótipos relacionados com a síndrome metabólica BLACKETT & SANGHERA. Journal of Clinical Lipidology, 7(1). 2013

GWAS hipertensão (p< 5x10-8 ) MTHFR NPPA CLCN6 NPPB AGTRAP CASZ1 ULK4 PLEKHA7 1 3 MDS1 FGF5 PRDM8 c4orf22 4 10 CACNB2 c10orf107 TMEM26 RTKN2 RHOBTB1 ARID5B CYP17A1 AS3MT CNNM2 NT5C2 11 12 ATP2B1 SH2B3 ATXN2 TBX3 TBX5 15 CSK ULK3 CYP1A1 CYP1A2 CSK LMAN1L ARID3B 16 CDH13 17 PLCD3 ACBD4 HEX1M1 HEX1M2 ZNF652 PHB Newton Cheh et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 1,3,10,12,15,17) Levy et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 3,10,11,12,15)

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

Genes relacionados com a DHGNA e traços metabólicos associados Gene SNP Fígado gorduroso Inflamação e fibrose Resistência à insulina Adiposidade Lipídios PNPLA3, Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3 rs738409 ( n=1) FDFT1, Farnesyl Diphosphate Farnesyl Transferase 1 rs2645424 COL13A1, Collagen, Type XIII, Alpha 1 rs1227756 PDGFA, Platelet-derived Growth Factor Alpha Polypeptide LTBP3, Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 3 rs343064 rs1227756 EFCAB4B, Ef-Hand Calcium Binding Domain 4B rs887304 NCAN, Neurocan rs2228603 ( n=2) LYPLAL1, Lysophospholipase-like 1 rs12137855 ( n=4) GCKR, Glucokinase Regulatory Protein rs780094 ( n=6) ( n=6) PPP1R3B, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 3b rs4240624 ( n=1) ( n=2)

Genes comuns nos três maiores estudos GWAS ANSTEE & DAY. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013.

Genes de interesse nutricional

FTO Gene Associado a Massa Gorda e Obesidade Localização 16q12.2 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 505 AA. PM: 58.282 Da rs16952624 rs8050136 Esse gene é uma desidrogenase que repara DNA e RNA alcalinados através de desmetilação oxidativa. Contribui para a regulação da taxa de metabolismo global, gasto energético e homeostase energética. Contribui também para a regulação do acúmulo de gordura visceral.

PNPLA3 - Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3 Localização 22q13.31 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 481 AA. PM: 52.865 Da rs2076212 rs738409 rs6006460 rs2076213 rs2294918 A proteína codificada a partir do PNPLA3 é uma lipase que media a hidrólise tanto de triglicérides como de acilglicerol O-aciltransferase nos adipócitos. Essa proteína pode ter um papel no metabolismo energético.

SREBP - Proteína regulatória do elemento de ligação do esterol Localização 17p11.2 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 1147 AA. PM: 121.675 Da rs2228314 rs17855792 rs17855793 rs1042017 Esse gene codifica um fator de transcrição que regula a transcrição do receptor da LDL e de ácidos graxos, bem como regula a transcrição de alguns genes envolvidos na via de biossíntese do colesterol. É um ativador transcricional necessário para a homeostase lipídica.

LYPLA1 - Lisofosfolipase I Localização 8q11.23 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 230 AA. PM: 24.670 Da rs11549448 Esse gene codifica um membro da superfamília α/β hidrolase. A proteína codificada tem atividade de lisofosfolipase, hidrolisando ácidos graxos a partir de resíduos de cisteína S-acetilados.

PPARG - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ Localização 3p25.1 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 505 AA. PM: 57.620 Da rs1801282 rs28936407 rs1800571 A proteína codificada por esse gene é um regulador chave na diferenciação do adipócito e na homeostase da glicose. Controla a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos.

PPARA - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma α Localização 22q13.31 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 468 AA. PM: 52.225 Da rs1800206 rs1042311 rs1800234 Regulador chave do metabolismo dos lipídios no fígado. Regula a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos. Regula a síntese e oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese, cetogênese e montagem de lipoproteínas.

TCF7L2 - Fator de Transcrição 7 Semelhante ao 2 Localização 10q25.3 Tamanho SNP relacionados Função metabólica 619 AA. PM: 67.919 Da rs2757884 O TCF7L2 é um fator de transcrição envolvido na estimulação da proliferação das células-β pancreáticas e na produção do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula a secreção de insulina.

MC4R Receptor 4 da Melanocortina Localização Tamanho SNP relacionados Função metabólica 18q22 332 AA. PM: 36.943 Da rs13447325 rs13447326 rs2229616 rs13447329 rs13447331 rs13447332 rs121913560 rs13447333 rs52820871 rs13447336 rs187152753 rs13447337 A proteína codificada por esse gene tem um papel central no controle do apetite. Esse receptor é mediado pelas proteínas G que estimulam a adenilato ciclase (camp). As melanocortinas estão envolvidas em várias funções fisiológicas, incluindo homeostase energética, imunomodulação e inflamação.

TFAP2B Fator de transcrição AP-2 β Localização Tamanho SNP relacionados Função metabólica 6p12 460 AA. PM: 50.474 Da rs58323213 rs373769210 rs2744476 A proteína codificada por esse gene é expressa no tecido adiposo e está envolvida no transporte de glicose e acúmulo de lipídeos. Estudos GWAS têm demostrado que polimorfismos neste gene alteram a resposta celular à insulina, particularmente nos adipócitos.

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