Metabolismo do Glicogénio Metabolismo do glicogénio; Rui Fontes 1- O glicogénio é um polímero que contém resíduos de glicose ligados por ligações glicosídicas (1 4) e, nos locais de ramificação, glicosídicas (1 6). A sua estrutura pode ser comparada a uma árvore em que o tronco (1ª camada) se ramifica em dois ramos (2ª camada) e assim sucessivamente. Estima-se que, in vivo, uma molécula de glicogénio contenha até 60 000 resíduos de glicose e que cerca de 1/6 das ligações seja de tipo (1 6). Porque a pressão osmótica depende apenas do número de moléculas e não do tamanho destas a formação do glicogénio permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a pressão osmótica dentro destas. 2- O glicogénio existe no citoplasma de todas as células do organismo mas é mais abundante no fígado e músculos esqueléticos. A concentração normal de glicogénio hepático flutua normalmente entre 1 a 6% (massa/massa de fígado). Nos músculos esqueléticos as concentrações limite são cerca de 5 vezes inferiores às do fígado mas, porque a massa dos músculos é muito superior à do fígado, há normalmente mais glicogénio nos músculos que no fígado. Um adulto, após várias refeições ricas em glicídeos, pode acumular cerca de 100 g de glicogénio no fígado mas após vários dias em jejum pode aproximar-se de zero. No caso dos músculos de um adulto o valor máximo pode ser na ordem dos 350 g diminuindo se, simultaneamente, se fizer exercício físico e a dieta for pobre em glicídeos. É de notar que os 450 g de glicogénio que um indivíduo pode acumular no organismo corresponde à glicose que um indivíduo adulto, com uma dieta normal (e com cerca de 70 kg de peso), oxida por dia. 3- Cada molécula de glicogénio encontra-se ligada a uma proteína denominada glicogenina por uma ligação glicosídica que envolve o primeiro resíduo de glicose do tronco e um resíduo de tirosina da glicogenina. A denominação de glicogenina tem origem no facto de esta proteína estar na génese do glicogénio funcionando como iniciador (primer) na formação de uma nova molécula de glicogénio. 4- A glicogénese é a via metabólica pela qual as moléculas de glicogénio crescem por transferência de resíduos glicose para os grupos 4-OH livres dos resíduos glicose das extremidades (camada mais periférica). Se partirmos de glicose a primeira enzima a actuar é uma cínase de hexoses (no caso do fígado a hexocínase IV, também conhecida como cínase da glicose) que cataliza a sua fosforilação a glicose-6-fosfato (ver equação 1). Pela acção catalítica da fosfoglicomútase, a glicose-6-fosfato sofre isomerização convertendo-se em glicose-1-fosfato (ver equação 2). A glicose-1-fosfato formada reage com o UTP (uridina-trifosfato) levando à formação de UDP-glicose (uridina-difosfato de glicose) e PPi (acção catalítica da pirofosforílase da UDP-glicose; ver equação 3). Tal como já acontecia na glicose- 1-fosfato, na UDP-glicose, a ligação entre o resíduo de glicose e o fosfato do UDP é de tipo glicosídica porque envolve o carbono anomérico da glicose. No processo de transferência de unidades de glicose para os ramos periféricos do glicogénio em crescimento o dador é o UDP-glicose, a ligação entre a unidade de glicose adicionada e o resíduo de glicose que a precede é de tipo glicosídica (1 4) e a enzima que catalisa o processo designa-se de síntase do glicogénio (ver equação 4). Quando um dado ramo atinge um mínimo de 11 resíduos actua a enzima ramificante que cataliza a transferência intramolecular de uma cadeia com cerca de 7 resíduos de glicose de uma extremidade para um grupo 6- OH livre de um resíduo de glicose uma cadeia vizinha. Neste processo rompe-se uma ligação (1 4) e forma-se uma ligação (1 6). Com excepção da reacção catalisada pela fosfoglicomútase todas as reacções da glicogénese são fisiologicamente irreversíveis; no caso da acção da pirofosforílase da UDPglicose a irreversibilidade é uma consequência da acção da pirofosfátase inorgânica (ver equação 5) que mantém a concentração de PPi dentro das células praticamente nula. A molécula de UTP que se consome durante a glicogénese é regenerada pela acção da cínase de nucleosídeos-difosfato (ver equação 6). O somatório das equações 1-6 é a equação 7. A adição de uma molécula de glicose na síntese do glicogénio é um processo endergónico que ocorre acoplado com a hidrólise de ligações ricas em energia do ATP e do UTP. Considerando a acção da cínase dos nucleosídeos-difosfato também é legítimo dizer que, partindo de glicose, se gastam duas ligações ricas em energia do ATP na formação de uma ligação glicosídica no glicogénio. glicose + ATP glicose-6-fosfato + ADP (1) glicose-6-p glicose-1-p (2) glicose-1-p + UTP UDP-glicose + PPi (3) Página 1 de 6
UDP-glicose + glicogénio( n resíduos ) glicogénio( n+1 resíduos ) + UDP (4) PPi + H 2 O 2 Pi (5) ATP + UDP ADP + UTP (6) glicogénio( n resíduos ) + glicose + 2 ATP glicogénio( n+1 resíduos ) + 2 ADP + 2 Pi (7) 5- No metabolismo do glicogénio, a glicogenólise é a via catabólica. A fosforílase do glicogénio catalisa a fosforólise do glicogénio; ou seja, catalisa a transferência de resíduos glicose das extremidades periféricas com grupos 4-OH livres para o Pi formando glicose-1-fosfato (ver equação 8). Neste processo os ramos periféricos vão sendo encurtados por subtracção de resíduos de glicose. A glicose-1- fosfato formada pela acção da fosforílase sofre isomerização gerando glicose-6-fosfato (ver equação 2). A desramificação do glicogénio é catalisada por uma enzima (enzima desramificante) com duas actividades catalíticas que actuam sequencialmente: (1) transferência intra-molecular de maltotriose (3 resíduos de glicose ligados por ligações (1 4)) de um ramo com 4 resíduos que expõe um resíduo de glicose ligado por ligação (1 6) e (2) hidrólise desta ligação (1 6). Assim, na actividade de transferência rompe-se uma ligação (1 4) e forma-se uma outra do mesmo tipo num ramo próximo daquele onde ocorreu a rotura, enquanto na actividade hidrolítica um resíduo de glicose que estava ligado ao resto da molécula por uma ligação (1 6) resulta na formação de glicose livre (ver equação 9). glicogénio( n resíduos ) + Pi glicogénio( n-1 resíduos ) + glicose-1-p (8) glicogénio( n resíduos ) + H 2 O glicogénio( n-1 resíduos ) + glicose (9) 6- No fígado, a glicogénese está activada e a glicogenólise inibida quando, durante a absorção intestinal de glicídeos, a glicemia aumenta. Estima-se que, aquando da absorção de uma refeição contendo glicídeos, cerca de 1/5 da glicose absorvida seja convertida em glicogénio hepático durante as 5 horas que se seguem à refeição [1-2]. Uma outra fracção de valor provavelmente semelhante é acumulada como glicogénio muscular [3]. O aumento de glicemia após uma refeição contendo glicídeos é amortecido 1 quer porque há formação de reservas de glicogénio, quer porque fica estimulada a oxidação de glicose em diferentes tecidos do organismo (nomeadamente tecidos muscular, adiposo e hepático) 2. 7- A descida da glicemia, leva, no fígado, ao desencadear de mecanismos homeostáticos que envolvem a activação da glicogenólise e a inibição da glicogénese. No fígado, a presença de glicose-6-fosfátase (ver equação 10) permite que a glicogenólise (a par com a gliconeogénese) leve à formação de glicose livre que, vertida na corrente sanguínea, é consumida pelos tecidos extra-hepáticos. A equação 11 é a equação soma relativa às acções sequenciadas da fosforílase do glicogénio (ver equação 8), da fosfoglicomútase (ver equação 2) e da glicose-6-fosfátase (ver equação 10); é de notar que o fosfato inorgânico consumido durante a acção da fosforílase se liberta durante a acção da glicose-6-fosfátase. O fígado é um órgão central no metabolismo da glicose: acumula glicose na forma de glicogénio quando a glicemia está elevada e, via glicogenólise e gliconeogénese, forma glicose que verte para o sangue (e, em última análise, para os outros tecidos) quando a glicemia baixa durante o jejum. O glicogénio hepático acumula-se nas 4-5 horas que se seguem a uma refeição contendo glicídeos e começa a diminuir se outra refeição não for ingerida após este intervalo de tempo [1]. Num adulto com cerca de 70 Kg de peso, cerca de 10-12 horas após a última refeição (antes do pequeno-almoço) a produção de glicose pelo fígado é de cerca de 8 g/hora sendo que cerca de metade deriva da glicogenólise e metade da gliconeogénese [1, 3]. A glicogenólise vai perdendo importância relativamente à gliconeogénese se o jejum se prolongar [1, 3]. glicose-6-fosfato + H 2 O glicose + Pi (10) glicogénio( n resíduos ) + H 2 O glicose + glicogénio( n-1 resíduos ) (11) 1 Considerando que há cerca de 12 g de glicose livre no líquido extracelular poderia esperar-se que, na ausência de mecanismos homeostáticos, a ingestão de, por exemplo, uma refeição com 100 g de glicídeos poderia aumentar a glicemia em mais de 10 vezes. No entanto esse aumento é apenas na ordem dos 50%. 2 No cérebro, o combustível preferencial é sempre a glicose e só após um período de jejum muito prolongado (mais de um dia) há substituição de parte desta glicose por compostos derivados das gorduras que se designam por corpos cetónicos. Assim, no cérebro, só se pode falar de estimulação da oxidação da glicose pela ingestão de glicose se esta ingestão for precedida de um período de jejum prolongado. Neste caso, os corpos cetónicos são substituídos por glicose. Página 2 de 6
8- Nos músculos esqueléticos e cardíaco, o papel do glicogénio é muito distinto do do fígado. Nos músculos esqueléticos, a acumulação de glicogénio está favorecida durante o repouso e quando a glicemia está elevada. O repouso de um músculo onde, previamente, ocorreu descida dos níveis de glicogénio favorece a acumulação de glicogénio nesse músculo. A velocidade da degradação do glicogénio muscular aumenta quando aumenta a actividade muscular contráctil. Nos músculos, a glicose-6-fosfato (formada por acção da fosforílase e da fosfoglicomútase; ver equações 8 e 2) e a glicose (formada por acção da enzima desramificante; ver equação 9) originadas durante a glicogenólise são oxidadas (via glicólise) na fibra muscular onde se formaram. No músculo (e noutros tecidos) a degradação do glicogénio serve as necessidades energéticas da célula onde foi armazenado. 9- Os estudos sobre a regulação da glicogénese e glicogenólise incidiram de forma particular sobre a síntase do glicogénio (ver equação 4) e a fosforílase do glicogénio (ver equação 8). Na regulação da actividade destas enzimas participam mecanismos de fosforilação reversível assim como mecanismos alostéricos, não tendo relevância mecanismos de indução ou inibição dos seus genes. A síntase do glicogénio é mais activa na forma desfosforilada que na forma fosforilada e o contrário acontece no caso da fosforílase do glicogénio. É comum usarem-se as letras a e b para referir, respectivamente, as formas mais activas e menos activas destas enzimas. Assim, a síntase de glicogénio a corresponde à forma desfosforilada e a fosforílase do glicogénio a corresponde à forma fosforilada. Várias cínases, como, por exemplo, a PKA 3, a cínase-3 da síntase do glicogénio e a cínase da fosforílase do glicogénio, estão envolvidas na fosforilação e consequente inactivação da síntase do glicogénio (ver equação 12). A fosforilação e consequente activação da fosforílase do glicogénio é o resultado da acção catalítica da cínase da fosforílase do glicogénio (ver equação 13). Esta enzima, catalisando a fosforilação quer da síntase do glicogénio quer da fosforílase do glicogénio, inactiva a síntese de glicogénio e activa a sua fosforólise. A desfosforilação da síntase de glicogénio (activação) e da fosforílase do glicogénio (inactivação) é o resultado da acção catalítica de uma mesma fosfátase: a fosfátase-1 de proteínas (ver equações 14 e 15). síntase do glicogénio a + ATP síntase do glicogénio b ( fosforilada ) + ADP (12) fosforílase do glicogénio b + ATP fosforílase do glicogénio a ( fosforilada ) + ADP (13) síntase do glicogénio b + H 2 O síntase do glicogénio a ( desfosforilada ) + Pi (14) fosforílase do glicogénio a + H 2 O fosforílase do glicogénio b ( desfosforilada ) + Pi (15) 10- Para além dos mecanismos de fosforilação/desfosforilação, os mecanismos alostéricos também têm relevância na regulação da síntase e da fosforílase do glicogénio. A glicose-6-fosfato que resulta da fosforilação da glicose é um activador alostérico da síntase do glicogénio (quer muscular quer hepática) podendo activar a forma fosforilada da enzima (a síntase do glicogénio b, supostamente inactiva). A glicose-6-fosfato é, também, inibidora da fosforílase do glicogénio muscular mas não tem acção na isoenzima hepática [4]. Assim, a glicose-6-fosfato estimula a síntese de glicogénio no fígado e no músculo e inibe a glicogenólise muscular. O AMP, um nucleotídeo cuja concentração aumenta nas células quando o consumo de ATP é elevado, é um activador alostérico da fosforílase do glicogénio sendo esta acção muito mais marcada na isoenzima muscular que na hepática. A ligação do AMP à forma desfosforilada da fosforílase b (supostamente inactiva) provoca a sua activação. Um aspecto da regulação da glicogénese cujos mecanismos moleculares são ainda mal compreendidos é a acção do próprio glicogénio: pelo menos no músculo, quando a sua concentração está baixa, a glicogénese é estimulada e, inversamente, quando está alta, a glicogénese é inibida [5-6]. 11- A acção de hormonas como a glicagina, no caso do fígado, das catecolaminas, no caso do músculo, e da insulina, em ambos os casos, também têm um papel relevante na regulação do metabolismo do glicogénio. (1) A glicagina é uma proteína sintetizada nas células dos ilhéus pancreáticos e a sua 3 PKA é a cínase de proteínas dependente do AMP cíclico. O AMP cíclico é semelhante ao AMP; no caso do AMP o resíduo de fosfato está ligado no carbono 5 da ribose enquanto no AMP cíclico o fosfato liga-se simultaneamente aos carbonos 3 e 5 da ribose. A hidrólise do AMP cíclico é catalisada por enzimas que se designam de fosfodiestérases (AMPc + H 2 O AMP) porque quando um mesmo resíduo de fosfato está envolvido em duas ligações éster diz-se que a ligação é de tipo fosfodiéster. A síntese de AMPc é catalisada por uma enzima designada de cíclase do adenilato (ATP AMPc + PPi) que é estimulada quando a célula que a contém é activada pela glicagina (caso do fígado) ou por catecolaminas (casos do fígado, tecido adiposo e músculo). Página 3 de 6
Página 4 de 6 Metabolismo do glicogénio; Rui Fontes síntese e secreção estão estimuladas quando a glicemia baixa. A glicagina têm uma acção homeostática na glicemia. Na membrana celular dos hepatócitos (mas não no músculo) existem receptores para a glicagina cuja estimulação vai favorecer a glicogenólise (e a gliconeogénese) e inibir a glicogénese (e a glicólise) hepáticas. (2) A libertação de adrenalina na medula supra renal assim como a de noradrenalina nos terminais nervosos do sistema simpático está estimulada em situações de stress. As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) têm receptores quer no fígado quer nos músculos, mas a sua acção no metabolismo do glicogénio parece ser mais relevante nos músculos que no fígado. As catecolaminas favorecem a degradação do glicogénio muscular. (3) A insulina é uma proteína sintetizada nas células dos ilhéus pancreáticos e, de forma oposta ao caso da glicagina, a sua síntese e secreção estão estimuladas quando a glicemia aumenta. A sua acção é hipoglicemiante porque promove a acumulação de glicogénio no fígado e no músculo, inibe a gliconeogénese hepática e estimula a oxidação de glicose em vários tecidos. 12- Durante o jejum, estimuladas pela hipoglicemia as células dos ilhéus pancreáticos libertam glicagina. A ligação da glicagina aos seus receptores hepáticos induz a activação da cíclase do adenilato que leva ao aumento da concentração de AMP cíclico no citoplasma do hepatócito. O AMP cíclico activa a PKA que é uma cínase capaz de catalisar a fosforilação de muitas proteínas (ver equação 16). Dentre estas são de destacar a cínase da fosforílase, a síntase do glicogénio, a fosfátase- 1 de proteínas e o inibidor-1 (é uma proteína inibidora da fosfátase 1). A fosforilação destas proteínas leva à estimulação da glicogenólise e à inibição da glicogénese; assim, a glicagina estimula a degradação do glicogénio e a libertação de glicose no fígado. enzima.alvo + ATP enzima.alvo-p + ADP (16) A acção da PKA promove a fosforilação da cínase da fosforílase; a forma fosforilada é a forma activa (forma a) e, por isso, esta fosforilação activa a cínase da fosforílase. A actividade catalítica da cínase da fosforílase leva à fosforilação da fosforílase do glicogénio e da síntase do glicogénio e, consequentemente, à activação da fosforílase e à inactivação da síntase. A fosfátase-1 de proteínas catalisa a hidrólise dos resíduos fosfato ligados nestas três enzimas: cínase da fosforílase, fosforílase do glicogénio e síntase do glicogénio (ver equações 17, 14 e 15). Estas desfosforilações têm efeitos que promovem a acumulação de glicogénio: activação da síntese de glicogénio e inactivação da sua fosforólise. Contudo, a PKA ao catalisar a fosforilação da fosfátase-1 de proteínas inactiva-a. Para esta inactivação também contribui a fosforilação do inibidor-1 (por acção da mesma PKA) que fosforilado funciona como inibidor da fosfátase-1 de proteínas. Assim, da activação da PKA pelo AMP cíclico resultam a activação da cínase da fosforílase, da fosforílase do glicogénio e do inibidor-1 assim como a inactivação da síntase do glicogénio e da fosfátase-1 de proteínas. Esquematizando o que se passa no fígado em resposta a situações de hipoglicemia: glicemia glicagina AMPc PKA (1) e (2) (1) fosforilação activadora da cínase da fosforílase e do inibidor-1 (que inibe a fosfátase-1 de proteínas) (2) fosforilação inactivadora da síntase do glicogénio e da fosfátase-1 de proteínas cínase da fosforílase a + H 2 O cínase da fosforílase b ( desfosforilada ) + Pi (17) 13- Quando a glicemia é elevada, a estimulação da glicogénese e a inibição da glicogenólise levam à acumulação de glicogénio no fígado. No fígado, os efeitos da glicemia elevada no metabolismo do glicogénio hepático devem-se, em grande parte, a acções directas da própria glicose e da glicose-6- fosfato que se forma por acção da cínase da glicose (ver equação 1). No fígado, os transportadores de glicose (GLUT2) são muito activos permitindo que exista equilíbrio entre as concentrações de glicose no sangue da veia porta e dentro dos hepatócitos: quando a glicemia aumenta durante a absorção de glicose também aumenta a concentração de glicose nos hepatócitos. Quando a glicemia está baixa, a forma fosforilada da fosforílase do glicogénio hepática (fosforílase a) está ligada à fosfátase-1 de proteínas; esta ligação é não covalente e a fosforílase a inibe a actividade da fosfátase. A subida de concentração de glicose dentro do hepatócito vai provocar a desfosforilação da fosforílase a (que passa a b) o que, simultaneamente, provoca inactivação da fosforílase e desinibição da fosfátase-1 de proteínas. O mecanismo de inactivação da fosforílase do glicogénio (passagem da forma a à forma b) envolve a ligação da glicose a um sítio alostérico desta enzima, modificando a sua conformação de tal forma que os resíduos de fosfato a ela ligados ficam acessíveis à acção hidrolítica da fosfátase-1 (ver
equação 15). A fosforílase do glicogénio b assim originada não tem acção inibidora na fosfátase-1 de proteínas permitindo que esta passe a actuar também nas outras proteínas alvo. Uma outra das proteínas alvo da fosfátase-1 de proteínas é o inibidor 1 que, na forma desfosforilada, deixa de actuar como inibidor (ver equação 18). As outras proteínas alvo são a cínase da fosforílase do glicogénio (que passa de a a b) e a síntase do glicogénio que passa de b a a (ver equações 17 e 14). Assim, a glicose, activando processos de desfosforilação catalisados pela fosfátase-1 de proteínas, vai inibir a glicogenólise e promover a glicogénese. inibidor 1 a + H 2 O inibidor 1 b ( desfosforilado ) + Pi (18) 14- Pelo menos no fígado, a concentração intracelular de glicose-6-fosfato aumenta quando a actividade da hexocínase IV é estimulada pela glicose e pela insulina [7]. No caso do fígado, são efeitos da insulina induzir a síntese da cínase da glicose (ver equação 1) e inibir a síntese de glicose-6-fosfátase (ver equação 10) o que, via aumento da concentração da glicose-6-fosfato, estimula a síntase do glicogénio. Estas acções da insulina são de instalação lenta porque envolvem a indução e a inibição de genes. A glicose-6-fosfato para além de ser um activador alostérico da síntase do glicogénio também tem um efeito semelhante ao descrito para o caso da glicose na fosforílase do glicogénio. A ligação da glicose- 6-fosfato à síntase do glicogénio no estado fosforilado torna esta enzima um melhor substrato para a acção da fosfátase-1 de proteínas. Ou seja, a glicose-6-fosfato estimula a síntase do glicogénio por dois mecanismos: activação alostérica directa (já referida no ponto 10) e facilitadora da acção activadora da fostátase-1 [7]. Ao contrário do que acontece no músculo onde as acções activadoras da insulina na glicogénese e inibidoras da glicogenólise são claras e inequívocas as acções da insulina no metabolismo hepático do glicogénio poderão ser menos relevantes que as acções directas da glicose e da glicose-6-fosfato [4]. No entanto, quer no fígado, quer no músculo, um mecanismo pelo qual a insulina favorece a actividade da síntase do glicogénio é a sua acção inactivadora na cínase-3 da síntase do glicogénio (ver equação 12). A cínase-3 da síntase do glicogénio é uma das enzimas que participam (quer no fígado, quer no músculo) na fosforilação (e consequente inactivação) da síntase de glicogénio. Ao diminuir a actividade desta enzima a insulina favorece a síntese de glicogénio. 15- Para além do efeito inactivador na cínase 3 da síntase do glicogénio, nos músculos, a insulina, ao ligarse ao seu receptor na membrana sarcoplasmática, desencadeia cascatas de activações enzímicas que desembocam na activação da fosfátase-1 de proteínas. Curiosamente, quer a activação da fosfátase-1 de proteínas quer a inactivação da cínase-3 da síntase do glicogénio resultam da acção de cínases cuja actividade aumenta quando a insulina se liga ao seu receptor (ver equações 19 e 20). Ao contrário do que acontece com a fosforilação da fosfátase-1 de proteínas catalisada pela PKA que leva à sua inactivação, a fosforilação catalisada pela cínase dependente da insulina ocorre num resíduo aminoacídico distinto e leva à activação da fosfátase-1 de proteínas. Esta activação vai provocar um conjunto de desfosforilações (síntase do glicogénio, fosforílase do glicogénio, inibidor 1 e cínase da fosforílase; ver equações 14, 15, 17 e 18) que promovem a glicogénese e travam a glicogenólise. No caso do músculo, uma outra acção da insulina é mobilizar transportadores de glicose para a membrana sarcoplasmática (GLUT4) o que acelera a entrada de glicose para dentro das fibras musculares permitindo a acumulação de glicogénio e a formação de glicose-6-fosfato. A glicose-6- fosfato é activador alostérico da síntase de glicogénio e também inibidor da fosforílase muscular. A estimulação pela insulina da entrada de glicose para dentro das fibras musculares fornece a estas o substrato para a síntese de glicose-6-fosfato (via acção catalítica da hexocínase II) que é, simultaneamente, precursor do glicogénio, activador da síntase e inibidor da fosforílase. fosfátase-1 de proteínas (inactiva) + ATP fosfátase-1 de proteínas (activa) + ADP (19) cínase-3 da síntase do glicogénio (activa) + ATP cínase-3 da síntase do glicogénio (inactiva) + ADP (20) 16- A glicogenólise muscular é estimulada durante o trabalho muscular mas, preparando este trabalho, pode também ter lugar por acção da adrenalina, uma hormona produzida na medula da glândula supra-renal em resposta a situações de stress. Os receptores adrenérgicos quando estimulados pela adrenalina levam a uma cascata de reacções semelhante à discutida para o caso da acção da glicagina no fígado. A estimulação dos receptores adrenérgicos levam à activação da PKA que catalisa fosforilações activadoras da cínase da fosforílase e do inibidor 1 assim como fosforilações inactivadoras da síntase do Página 5 de 6
glicogénio e da fostátase-1 de proteínas. No músculo (e também no fígado) a estimulação dos receptores adrenérgicos levam à estimulação da glicogenólise mas, no caso do músculo, a glicogenólise não leva à formação de glicose. No músculo, mesmo a glicose que se forma por acção da enzima desramificante (ver equação 11) não é vertida no plasma mas sim imediatamente fosforilada pela hexocínase II. Como já referido, os glicogénios hepático e muscular têm papéis distintos: enquanto o glicogénio hepático serve para manter a glicemia fornecendo glicose aos outros órgãos o glicogénio muscular serve para fornecer combustível à própria célula. No fígado, a glicagina promove a glicogenólise (e a gliconeogénese) e inibe a glicólise e a glicogénese; no músculo, a adrenalina promove a glicogenólise e a glicólise e inibe a glicogénese (não existindo gliconeogénese). Por acção independente da insulina, o exercício físico também promove a mobilização para a membrana sarcoplasmática de GLUT 4 e, consequente, a entrada de glicose mas não há, normalmente, hipoglicemia durante o exercício físico. Durante o exercício físico a glicogenólise hepática aumenta permitindo que o músculo oxide o glicogénio acumulado no fígado [8]. Actualmente pensa-se que a estimulação da glicogenólise hepática durante o exercício físico é causada pela diminuição da concentração de insulina e aumento da de glicagina provocados pelo exercício e não pela estimulação adrenérgica no fígado [9]. 17- Na origem da contracção muscular está um estímulo nervoso que induz aumento na concentração citosólica do ião cálcio. Este aumento leva à contracção muscular mas também à estimulação directa da cínase da fosforílase muscular com a consequente estimulação da glicogenólise e inibição da glicogénese. O trabalho muscular leva (via cínase do adenilato) ao aumento do AMP; o AMP é um activador alostérico da fosforílase do glicogénio muscular podendo estimular a forma desfosforilada da fosforílase muscular que é activa na sua presença. 1. Roden, M., Petersen, K. F. & Shulman, G. I. (2001) Nuclear magnetic resonance studies of hepatic glucose metabolism in humans, Recent Prog Horm Res. 56, 219-37. 2. Taylor, R., Magnusson, I., Rothman, D. L., Cline, G. W., Caumo, A., Cobelli, C. & Shulman, G. I. (1996) Direct assessment of liver glycogen storage by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy and regulation of glucose homeostasis after a mixed meal in normal subjects, J Clin Invest. 97, 126-32. 3. Frayn, K. N. (2010) Metabolic regulation. A human perspective., 3rd edn, John Willey And Sons, Oxford. 4. Roach, P. J. (2002) Glycogen and its metabolism, Curr Mol Med. 2, 101-20. 5. Niewoehner, C. B. & Nuttall, F. Q. (1995) Glycogen concentration and regulation of synthase activity in rat liver in vivo, Arch Biochem Biophys. 318, 271-8. 6. Jensen, J., Jebens, E., Brennesvik, E. O., Ruzzin, J., Soos, M. A., Engebretsen, E. M., O'Rahilly, S. & Whitehead, J. P. (2006) Muscle glycogen inharmoniously regulates glycogen synthase activity, glucose uptake, and proximal insulin signaling, Am J Physiol Endocrinol Metab. 290, E154-E162. 7. Ferrer, J. C., Favre, C., Gomis, R. R., Fernandez-Novell, J. M., Garcia-Rocha, M., de la Iglesia, N., Cid, E. & Guinovart, J. J. (2003) Control of glycogen deposition, FEBS Lett. 546, 127-32. 8. Petersen, K. F., Price, T. B. & Bergeron, R. (2004) Regulation of net hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis during exercise: impact of type 1 diabetes, J Clin Endocrinol Metab. 89, 4656-64. 9. Coker, R. H., Krishna, M. G., Lacy, D. B., Bracy, D. P. & Wasserman, D. H. (1997) Role of hepatic alpha- and betaadrenergic receptor stimulation on hepatic glucose production during heavy exercise, Am J Physiol. 273, E831-8. Página 6 de 6