Consenso sobre INFECÇÃO HPV E LESÕES INTRAEPITELIAIS DO COLO, VAGINA E VULVA

Consenso sobre INFECÇÃO HPV E LESÕES INTRAEPITELIAIS DO COLO, VAGINA E VULVA 2011

Cascais, 19 e 20 de Março de 2010 Organização sociedade Portuguesa de Ginecologia secção Portuguesa de e Patologia Cervico-Vulvovaginal Coordenação e Redacção José Alberto Fonseca Moutinho S.P.C.P.C.V. Participantes Amália Pacheco, Amélia Pedro, Anabela Colaço, Andrea Pereira, boaventura Alves, Celeste Castelão, Conceição saldanha, elisa Paredes, eugénia Cruz, Fátima Peralta, Gabriel borges silva, Helena nascimento, Isabel oliveira, João saraiva, José Cabral, Maria Joaquina branco, rita sousa, Teresa Fraga, Teresa Paula, Teresa rebelo, Virgínia Monteiro, Vítor Caeiro, Vítor neto, Vítor rodrigues, Zélia Gomes.

ÍnDICe Índice de Abreviaturas...06 Introdução...08 PARTE 1 Infecção por HPV e Neoplasia Intraepitelial do Colo do Útero A. Prevenção Primária e secundária...13 b. Diagnóstico...15 C. Métodos para avaliação de uma citologia alterada...15 1. repetição da citologia...15 2. Teste de Hr-HPV...15 3....16 4. biópsia...16 5. estudo do endocolo...16 D. Actuação perante uma citologia alterada...17 1. Insatisfatório / Inflamatório / Alterações celulares reactivas...17 2. AsC-Us...18 3. AsC-H...21 4. LsIL...21 5. HsIL...22 6. AGC...23 7. Células endometriais...26 e. Conduta perante uma citologia alterada em condições especiais...27 1. Adolescentes...27 2. Pós-histerectomia Total...27 3. Gravidez...27 4. Pós-menopausa...27 5. Imunossupressão...27 F. Conduta perante um teste de Hr-HPV positivo e citologia sem alterações...28 G. Tratamento da neoplasia intraepitelial...29 1. Tratamentos destrutivos...29 2. Métodos excisionais...30 H. Atitudes terapêuticas na neoplasia intraepitelial...30 1. Condiloma / CIn1...30 2. CIn2 e CIn3...32 3. Adenocarcinoma in-situ...33 I. Atitudes terapêuticas na neoplasia intraepitelial em situações especiais...35 1. Gravidez...35 2. Adolescentes...35 3. Mulheres Imunodeprimidas ou HIV positivas...37 J. seguimento após o tratamento das neoplasias intraepiteliais...37 K. Conduta de seguimento após a terapêutica das neoplasias intraepiteliais 1. Condiloma / CIn 1...37 2. CIn2 3 CIn 3...37 3. Adenocarcinoma in-situ...38 L. Detecção de HPV de alto risco (Hr-HPV)...38 M. Técnicas para a estratificação do risco da neoplasia intraepitelial...38 n. Considerações finais...39 PARTE 2 Infecção por HPV e Neoplasia Intraepitelial da Vulva e da Vagina A. Condilomas...43 b. neoplasia intraepitelial da vulva...45 C. neoplasia intraepitelial da vagina...49 PARTE 3 Formação e Qualidade A. Introdução...53 b. estudo citológico...53 C. Teste de HPV...58 D....58 e. Unidades de colposcopia...62 F. estudo Anatomo-Patológico...63 bibliografia...66 ÍNDICE 4 5

ÍnDICe De AbreVIATUrAs AsC-Us...Células pavimentosas atípicas de significado indeterminado AsC-Us+...Citologia com AsC-Us ou mais grave AsC-H...Células pavimentosas atípicas sem excluir lesão intraepitelial de alto grau Hr-HPV...HPV de alto risco Hr-HPV+...Teste de HPV de alto risco positivo Hr-HPV-...Teste de HPV de alto risco negativo JeC...Junção escamo-colunar do colo do útero ÌNDICE DE ABREVIATURAS AGC...Células glandulares atípicas AGC-nos...Células glandulares atípicas não especificadas Ce-IVD...Comunidade europeia-diagnóstico In-Vitro CIn 1...neoplasia intraepitelial do colo do útero de grau 1 CIn 2...neoplasia intraepitelial do colo do útero de grau 2 CIn 2+...neoplasia intraepitelial do colo do útero de grau 2 ou mais grave CIn 3...neoplasia intraepitelial do colo do útero de grau 3 CIn 3+...neoplasia intraepitelial do colo do útero de grau 3 ou mais grave FIGo...Classificação da Federação Internacional de Ginecologia e obstetrícia HC2...Captura Híbrida 2 HIV...Vírus da Imunodeficiência Adquirida HsIL...Lesão pavimentosa de alto grau HPV...Papilomavírus humano LsIL...Lesão pavimentosa de baixo grau PnV...Plano nacional de Vacinação rna...ácido ribonucleico TnM...Classificação TnM ZT...Zona de transformação do colo do útero ZTA...Zona de transformação atípica do colo do útero ZTT...Zona de transformação típica do colo do útero VaIn...neoplasia intraepitelial da vagina VaIn 1...neoplasia intraepitelial da vagina, grau 1 VaIn 2...neoplasia intraepitelial da vagina, grau 2 VaIn 3...neoplasia intraepitelial da vagina, grau 3 VIn...neoplasia intraepitelial vulvar VIn 1...neoplasia intraepitelial vulvar, grau 1 VIn 2...neoplasia intraepitelial vulvar, grau 2 VIn 3...neiplasia intraepitelial vulvar, grau 3 WHo...organização Mundial de saúde 6 7

InTroDUÇÃo Mais do que 5 anos se passaram desde o Consenso sobre Patologia Cervico-vulvo-vaginal (PCVV), promovido, em 2004, sob os auspícios da sociedade Portuguesa de Ginecologia. neste lapso de tempo, a evolução dos conhecimentos médicos em patologia pré-maligna do aparelho genital inferior da Mulher trouxe ideias novas, modificou a prática clínica e estimulou a organização das instituições. Mais do que uma actualização pontual do anterior Consenso sobre PCVV, impunha-se um exercício de reflexão. Consenso sobre Infecção HPV e lesões intraepiteliais do colo, vagina e vulva A difusão da utilização da citologia em meio líquido com possibilidade de detecção reflexa do DnA do HPV de alto risco e, posteriormente, a utilização dos dois métodos em simultâneo, com considerável ganho de sensibilidade, veio permitir alargar a periodicidade do rastreio, mas também levantou questões adicionais, até então inexistentes. 9

o reconhecimento que as terapêuticas das neoplasias intraepiteliais do colo do útero podem ter consequências negativas na saúde reprodutiva da Mulher, conduziu à elaboração de critérios mais prudentes para a sua aplicação, especialmente em mulheres mais jovens. A observação que, nas adolescentes, o risco oncológico das neoplasias intraepiteliais do colo do útero é muito reduzido e que o seu próprio comportamento biológico tem um carácter mais benigno, influenciou consideravelmente o seu manuseamento. Também na esfera dos conceitos, a evolução foi significativa. Foi reconhecido que o intuito de eliminar por completo o Cancro do Colo do Útero conduz ao aumento injustificado da morbilidade com benefícios marginais. Uma redução progressiva e sustentada da incidência do Cancro do Colo do Útero à custa da sensibilização e educação das populações, da implementação universal da vacinação profilática contra o HPV e da qualidade dos cuidados médicos assistenciais é hoje considerada a praxis a implementar. A impossibilidade de qualquer consenso prever todas as situações clínicas possíveis tem sido um conceito muito valorizado. o médico, na área da colposcopia, tem de estar cada vez mais cientificamente habilitado para resolver situações pouco usuais. A necessidade de investir na formação médica em colposcopia é uma realidade que não pode ser ignorada. em vários países, especialmente de língua inglesa, os cursos teórico-práticos em patologia cervico-vulvo-vaginal já são uma prática corrente, assim como a creditação dos profissionais e as auditorias às Unidades de. A variabilidade diagnóstica inter e intra-observador na citologia, colposcopia e histologia, tem sido apontada como factor a considerar na decisão terapêutica. A especialização em citologia e anatomo-patologia ginecológica tem tido uma implementação crescente. A discussão dos casos clínicos discordantes, com a participação de todos os médicos intervenientes, assim como a discussão dos insucessos, passaram a ser, hoje, apanágio de boa prática médica em. o objectivo do actual consenso foi definir princípios que contribuam para melhorar a prática médica em patologia pré-maligna cervico-vulvo-vaginal e implementar o seu conhecimento e utilização nas Unidades de nacionais. representantes de 25 Unidades de de todo o país, tiveram parte activa na elaboração deste Consenso. Um epidemiologista e dois anatomo-patologistas, integraram, também o grupo. A todos os participantes foi pedido, individualmente, que sugerissem modificações ao Consenso de 2004. Com base nas respostas obtidas, foi elaborado um texto provisório que foi, então, enviado a cada elemento do grupo, para apreciação individual. nos dias 19 e 20 de Março, em reunião plenária, foi elaborado o texto definitivo. no dia 12 de novembro de 2010 foi apresentado o texto do consenso em reunião científica da sociedade Portuguesa de Ginecologia Limitaram-se os conceitos teóricos e salientaram-se as orientações de carácter prático. Foi dedicado um capítulo à formação e à qualidade, aspectos ainda pouco valorizados entre nós, como mensagem e compromisso para um futuro que, esperamos, seja breve. estamos convictos que o actual consenso vai constituir um instrumento de trabalho de grande utilidade para todos aqueles que estão envolvidos no rastreio, diagnóstico, tratamento e vigilância destas patologias. InTroDUÇÃo 10 11

A. PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA A redução da incidência e da mortalidade por Cancro do Colo do Útero só será possível através de adopção de medidas de prevenção primária e secundária. são consideradas medidas de Prevenção Primária: 1. Informação e sensibilização das populações para os factores de risco associados ao Cancro do Colo do Útero; 2. Vacinação profilática contra o HPV, administrada universalmente e Consenso sobre Infecção HPV e lesões intraepiteliais do colo, vagina e vulva PArTe 1 InFeCÇÃo Por HPV e neoplasia InTrAePITeLIAL DO COLO DO ÚTERO de forma gratuita no Plano nacional de Vacinação (PnV); 3. recomendação da vacinação profilática contra o HPV fora do PnV. A medida de Prevenção Secundária é o rastreio do Cancro do Colo do Útero. são considerados dois tipos de rastreio: 1. organizado, com base populacional; 2. oportunista (termo utilizado a nível internacional para, por oposição a organizado, designar um acto que é realizado no âmbito de uma consulta e sem periodicidade definida, não tendo qualquer conotação depreciativa, porque também tem tido impacto na redução da incidência e da mortalidade). Apesar de não existirem estudos randomizados que comprovem a eficácia do rastreio do Cancro do Colo do Útero, os estudos epidemiológicos têm demonstrado que o rastreio citológico, a intervalos de 3 a 5 anos, se tem acompanhado de uma redução de cerca de 80% na mortalidade por Cancro do Colo do Útero (1-2-3). o rastreio organizado deve ser incentivado e desenvolvido em detrimento do rastreio oportunístico por ser: 1. Mais abrangente 2. Mais equitativo 3. Mais económico 4. Permitir controlo de qualidade padronizada INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO 12 Consenso 13 sobre in-

o Rastreio Oportunista faz parte dos cuidados personalizados de saúde. nesse contexto, a decisão da data de início do rastreio é uma decisão ponderada caso a caso, em que a principal preocupação deve ser a de não prejudicar quem procura cuidados de saúde (4). o cancro do colo do útero é uma raridade antes dos 21 anos e nos 3 primeiros anos do início do coito (5-6), pelo que o início do rastreio antes dos 21 anos e nos primeiros 3 anos de actividade sexual deve ser desencorajado. embora o risco de vir a desenvolver cancro do colo do útero após os 65 anos, em mulheres com 3 citologias negativas, seja muito reduzido (7), o aumento da esperança de vida impede o estabelecimento de uma idade limite para o fim do rastreio oportunista. Podem ser utilizados como método de rastreio a citologia convencional, a citologia em meio líquido e o teste de HPV. A periodicidade do rastreio depende da sensibilidade do método que for utilizado. A associação da citologia em meio líquido com o teste de Hr-HPV, permite melhorar a sensibilidade do rastreio, embora encareça o método. Ainda não está esclarecido o seu benefício na redução da mortalidade por Cancro do Colo do Útero (8). o Rastreio Organizado deve ser considerado uma medida de saúde Pública e abranger toda a população nacional. A sua finalidade é reduzir a mortalidade por Cancro do Colo do Útero. o rastreio organizado é tanto mais eficaz quanto maior a percentagem de população abrangida, que deve ser sempre superior a 70%. segundo as guidelines europeias (9), deve ser iniciado entre os 25 e os 30 anos e terminar aos 65, com uma perioricidade de 3 a 5 anos. o teste de HPV de alto risco tem maior sensibilidade para detectar as lesões de CIn 2-3, mas é menos específico quando usado individualmente (10-11). segundo a orientação da eu em vigor, o rastreio organizado deve continuar a recorrer à citologia como teste preferencial do rastreio (9). Rastreio do Cancro do Colo do Útero em situações especiais (12) : Mulheres submetidas à vacinação profilática contra o HPV: não sofre alteração; Mulheres HIV positivas ou com imunodeficiência: citologia anual; Mulheres grávidas: citologia após o parto, se citologia normal nos últimos 5 anos. B. DIAGNÓSTICO excepto os condilomas acuminados, as lesões associadas à infecção pelo HPV (neoplasia intraepitelial e carcinoma microinvasivo do colo do útero) não têm tradução clínica macroscópica. o método inicial standard para o rastreio destas lesões é o estudo citológico. o diagnóstico da infecção pelo HPV é sugerido no estudo histológico, mas o seu diagnóstico é efectuado por meios moleculares. o diagnóstico da neoplasia intraepitelial é histológico. C. MÉTODOS PARA AVALIAÇÃO DE UMA CITOLOGIA ALTERADA Constituem métodos de avaliação das alterações citológicas: 1. Repetição da Citologia Deve ser evitada num espaço <3 meses para permitir a completa regeneração das células (13). na suspeita de infecção ou inflamação, deve ser efectuada terapêutica antimicrobiana. na atrofia genital pode ser considerada a estrogenioterapia (13). o método de colheita deve ser a escova cervical, não sendo aconselhada a espátula de madeira ou plástico. 2. Teste de HR-HPV está desaconselhada a sua utilização em idades inferiores a 25 anos. É preferencial no estudo de citologia AsC-Us. Tem interesse em mulheres na pós-menopausa com citologia LsIL. É útil na orientação pós-colposcópica nas mulheres referenciadas por citologia AGC ou AsC-H (14-15-16-17). INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO 14 15

3. Deve ser tido em consideração que, segundo a meta-análise efectuada por Mitchell e colaboradores, a sensibilidade e a especificidade da colposcopia em detectar lesões de CIn2 + foi estimada em 96% e 48%, respectivamente (18). A Curetagem do endocolo está contraindicada em mulheres grávidas (13-23). A escova endocervical deve ser preferida à curetagem endocervical por ser menos traumatizante para a doente e apresentar menos falsos negativos (24). 4. Biópsia Tem que ser sempre orientada por colposcopia e dirigida a todas as lesões suspeitas. Deve ser levado em linha de conta que a sensibilidade de uma única biópsia dirigida por colposcopia para detectar CIn2+, pode ser tão baixa quanto 57%, mesmo quando a colposcopia é satisfatória (19). Deve haver a preocupação de biópsia múltiplas (20) e dos fragmentos conterem sempre epitélio e estroma (13). A Pinça de biópsia adequada deve ser preferida quando: a. Lesão completamente visível b. Lesão acessível a pinça de biópsias c. suspeita de Carcinoma A Conização deve ser utilizada quando: a. Lesão não completamente visível b. Lesão extensa c. suspeita de Carcinoma microinvasivo 5. Estudo do endocolo o estudo do endocolo pode ser efectuado por curetagem endocervical, por escova endocervical, por microcolpohisteroscopia ou por conização, e nas seguintes situações (23) : a. suspeita citológica ou colposcópica de lesão glandular b. insatisfatória c. Avaliação do canal cervical após conização D. ACTUAÇÃO PERANTE UMA CITOLOGIA ALTERADA Todos os casos de citologia alterada devem ser referenciados a médico com experiência em colposcopia ou a unidades de referência em patologia cervical, públicas ou privadas (25-26-27). A prática de see and treat deve ser evitada porque aumenta a morbilidade, sem benefício de diagnóstico (28). Deve ser compreendido pelos clínicos e pelas utentes, que uma citologia negativa e uma colposcopia satisfatória com ZTT, não asseguram por completo a inexistência de uma neoplasia intraepitelial ou de um carcinoma invasivo do colo do útero (29). 1. INSATISFATÓRIO/INFLAMAÇÃO/ALTERAÇÕES CELULARES REACTIVAS em geral, os motivos que levam à classificação do esfregaço citológico em insatisfatório para avaliação estão relacionados com a deficiente colheita, enquanto a presença de inflamação ou de alterações celulares reactivas tendem a estar relacionadas com a presença de patologias cervico-vaginais. Face a um resultado citológico considerado insatisfatório, o esfregaço citológico deve ser repetido ao fim de 3 meses, tendo em atenção os motivos pelos quais foi considerado insatisfatório. Caso se mantenha o mesmo resultado, é de suspeitar de dificuldade técnica na colheita (septo vaginal, estenose do orifício externo, etc.), pelo que será prudente a referenciação a uma Unidade de Patologia Cervical. A presença de um resultado citológico de alterações celulares reactivas associadas a inflamação, geralmente, traduz uma alteração sem carácter oncológico, mas pode estar associada à presença de lesões de neoplasia intraepitelial ou de carcinoma invasivo. INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO 16 17

As alterações citológicas e colposcópicas tendem a ser mais marcadas nas lesões associadas ao HPV16 do que nas associadas a outros tipos de HPV, e discretas nas lesões relacionadas com o HPV 18 (30). em mulheres com resultado citológico repetido de alterações celulares reactivas associadas a inflamação, o risco de carcinoma invasivo subjacente foi estimado em <1%, em 20,9% para as CIn1 e em 6,9% para lesões de CIn2 e CIn3, pelo que se justifica a orientação para colposcopia (31). Positivo Citologia: ASC-US HR-HPV Negativo 2. ASC-US Células Pavimentosas Atípicas de Significado Indeterminado nos programas organizados de rastreio constituiu o diagnóstico citológico mais frequente, correspondendo a cerca de 4% de todos os esfregaços (32). em meta-análise foi determinada uma prevalência de CIn2+ de 10% e de CIn3+ de 6%, em doentes com o diagnóstico citológico de AsC-Us (17). segundo o estudo de Melnikow e colaboradores (33) a probabilidade de ser diagnosticado um Carcinoma invasivo nos 6 e 24 meses após um AsC-Us foi de 0,06% e 0,25% respectivamente. está recomendada a avaliação diagnóstica. Podem ser consideradas três opções: HR-HPV (Reflexo) Citologia: ASC-US Repete Citologia (6 meses) CIN Conização Insatisfatória Estudo Endocervical Negativo ZTT Repete Citologia (6 e 12 meses) ou Repete citologia com HR-HPV (12 meses) Ambos Negativos Rastreio (Oportunista/Organizado) Rastreio (Oportunista/Organizado) Negativa ZTA Biópsia CIN INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO A repetição da citologia aos 6 meses deve ser considerada, apenas, na falta de disponibilidade de colposcopia imediata (14). Algoritmo do Consenso A relação custo/benefício favorece a detecção do Hr-HPV (34), pelo que, sempre que possível, esta deve ser a opção preferida. 18 19

Citologia: ASC-US 3. ASC-H Células Pavimentosas Atípicas Sem Excluir Lesão Intraepitelial de Alto Grau. A prevalência de lesões de CIn2+ nas mulheres com este diagnóstico citológico ronda os 50%, pelo que está indicada a realização de colposcopia (35). o teste de HPV não está aconselhado (13). Insatisfatória ZTT ZTA Citologia: ASC-H Estudo Endocervical CIN Negativo Repete Citologia (6 e 12 meses) ou Repete citologia com HR-HPV (12 meses) Ambos Negativos Rastreio (Oportunista/Organizado) Algoritmo do Consenso Citologia: ASC-US Repete Citologia (6 meses) Opção 1 Minor Major Opção 2 Biópsia Negativa CIN Insatisfatória Estudo Endocervical CIN Negativo ZTT Repete Citologia (6 e 12 meses) ou Repete citologia com HR-HPV (12 meses) Ambos Negativos Rastreio (Oportunista/Organizado) Algoritmo do Consenso Negativa ZTA Biópsia CIN INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO Negativa Repete Citologia (12 meses) Negativa Rastreio (Oportunista/Organizado) ASC-US+ Algoritmo do Consenso 4. LSIL Lesão Pavimentosa Intraepitelial de Baixo Grau A prevalência de CIn 2+ em mulheres com LsIL no estudo ALTs foi de 27,6%, pelo que a exploração diagnóstica é obrigatória (36). o teste de Hr-HPV não está recomendado, porque 85% das doentes com diagnóstico citológico de LsIL apresentam teste positivo para o Hr-HPV (37), no entanto é uma opção nas mulheres pós-menopáusicas (38). está recomendada a colposcopia imediata em todos os casos (39). 20 21

Citologia: LSIL Citologia: HSIL Insatisfatória ZTT ZTA Opção 1 ZTT ZTA minor ZTA major Opção 1 Insatisfatória Estudo Endocervical CIN Negativo Repete Citologia (6 e 12 meses) ou Repete citologia com HR-HPV (12 meses) Ambos Negativos Rastreio (Oportunista/Organizado) Algoritmo do Consenso Negativa Biópsia 5. HSIL Lesão Pavimentosa Intraepitelial de Alto Grau CIN em apenas uma pequena percentagem, cerca de 0,5%, dos esfregaços citológicos é feito o diagnóstico de HsIL (40). Das doentes com o diagnóstico citológico de HsIL, 70 a 75% têm lesões histológicas de CIn 2 e CIn 3 e em 1 a 4% carcinoma invasivo (40-41). estas doentes devem ser submetidas de imediato a colposcopia. está desaconselhada a repetição da citologia e do teste do Hr-HPV (13). Revisão Citologia Opção 2 Repete: Citologia 6. AGC Células Glandulares Atípicas A presença de células glandulares atípicas é um diagnóstico citológico raro, ocorrendo em cerca de 0,2% de todos os esfregaços (33). existem 3 tipos de diagnóstico citológico, que condicionam diferentes atitudes (42) : Biópsia* 1. Células glandulares atípicas: endocervicais, endometriais, não especificadas (AGC-nos) Conização** * satisfatória com ZTA major e biópsia < CIN2: - Revisão do estudo citológico e histológico ou - Repartição do estudo citológico e da colposcopia ** Obrigatória na suspeita de microinvasão 2. Células glandulares atípicas que favorecem neoplasia 3. Adenocarcinoma in situ endocervical / Adenocarcinoma estes diagnósticos citológicos estão associados a lesões pavimentosas e glandulares de alto grau em 38% dos casos (43), pelo que merecem avaliação diagnóstica imediata por colposcopia, estudo do endocolo e eventual estudo da cavidade endometrial. A avaliação do endométrio está recomendada em mulheres com 35 anos ou em mulheres com <35 anos em que haja suspeita de patologia endometrial. Também deve ser excluída patologia anexial (44). Opção 2 Estudo Endocervical INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO 22 23

em todos os casos, o estudo diagnóstico inicial deve ser a colposcopia com estudo do endocolo (13). o teste de Hr-HPV pode ser considerado em todos os casos de AGC. A positividade do teste tem um alto valor preditivo positivo e em 20% dos casos está associado a lesões de CIn3 ou a carcinoma invasivo (45). Insatisfatória Estudo Endocervical ou Conização CIN Negativo Citologia: AGC Células endocervicais - NOS Positivo ZTT* HR-HPV Negativo Repete Citologia (6 e 12 meses) ou Repete citologia com HR-HPV (12 meses) Ambos Negativos ZTA Biópsia Negativa CIN Ecografia Ginecológica* e Estudo do Endométrio** Insatisfatória Estudo Endocervical CIN Negativo Citologia: AGC Células Endometriais atípicas ZTT Repete Citologia (6 e 12 meses) ou Repete citologia com HR-HPV (12 meses) Ambos Negativos e Ecografia normal e Endométrio normal Rastreio (Oportunista/Organizado) Negativa ZTA Biópsia CIN INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO Rastreio (Oportunista/Organizado) Algoritmo do Consenso Algoritmo do Consenso * A Ecografia transvaginal deve ser o método preferido ** A histeroscopia deve ser o método preferido * Estudo no Endométrio: - Mulheres com idade 35 anos - Suspeita de Patologia Endometrial 24 25

Citologia: Favorecem Neoplasia Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma endocervical em mulheres pós-menopáusicas, a presença de células endometriais normais no esfregaço citológico está associada a patologia endometrial em cerca de 7% dos casos (44-47), pelo que se justifica avaliação por ecografia ginecológica e estudo da cavidade endometrial. E. CONDUTA PERANTE UMA CITOLOGIA ALTERADA EM SITUAÇÕES ESPECIAIS 1. ADOLESCENTES ( 21 anos) Ausência de Sinais de Invasão Conização com Estudo do Colo restante Sem D. Invasiva Algoritmo do Consenso Sem Invasão Sinais de Invasão Biópsia D. Invasiva Tratamento 7. CÉLULAS ENDOMETRIAIS A presença de células endometriais normais surge em 0,5-1,8% dos esfregaços citológicos de mulheres com idade 40 anos (46). em mulheres pré-menopáusicas e assintomáticas, a presença de células endometriais normais raramente está associada a processos patológicos (44). nestes casos, não se justifica o estudo da cavidade endometrial, nem tão pouco a repetição da citologia, dado que a descamação daquelas células endometriais se faz de forma intermitente. É desaconselhada a detecção de Hr-HPV no estudo das citologias AsC-Us e LsIL. se tiver sido efectuada, o resultado não deve influenciar a atitude terapêutica (12-18). 2. PÓS-HISTERECTOMIA TOTAL Cerca de 1,8% das mulheres submetidas a histerectomia por patologia benigna têm uma citologia da cúpula vaginal alterada, mas apenas 0,12% têm o diagnóstico histológico de neoplasia intraepitelial da vagina (48). As mulheres submetidas a histerectomia total por patologia benigna não devem ser submetidas a citologia de rastreio. 3. GRAVIDEZ o estudo das citologias AsC-Us e LsIL pode ser protelado para depois da 8ª semana após o parto. As citologias AsC-H; HsIL e AGC devem ser avaliadas por colposcopia para exclusão de malignidade (13). na ausência de sinais de malignidade, as grávidas com citologia HsIL, AsC-H e AGC devem ser vigiadas com colposcopia cada 3 meses (13). está contra-indicada a curetagem endocervical. 4. PÓS-MENOPAUSA A aplicação tópica de estrogénio local nas duas semanas anteriores à realização da colposcopia, melhora a acuidade diagnóstica do método (13). 5. IMUNOSSUPRESSÃO A conduta diagnóstica não sofre modificação. INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO 26 27

F. CONDUTA PERANTE UM TESTE DE HR-HPV POSITIVO E CITOLOGIA SEM ALTERAÇÕES Com a possibilidade de se efectuar em simultâneo o estudo citológico e a detecção do Hr-HPV, como métodos de rastreio do Cancro do Colo do Útero, é previsível que o resultado de positividade para o Hr-HPV e de negatividade para o estudo citológico se torne frequente. G. TRATAMENTO DA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL A finalidade da terapêutica da neoplasia intraepitelial do colo do útero (CIn) é interromper a progressão da doença para cancro invasivo. A decisão de tratar e a escolha dos tratamentos deve ser baseada na história natural das lesões (52), na segurança do diagnóstico citológico e histológico (53) e na disponibilidade do seguimento. Um teste negativo para o Hr-HPV comporta um risco negligenciável para o diagnóstico de lesões de CIn 2+ (49). Pelo contrário, um teste de Hr-HPV positivo, mesmo com citologia negativa, aumenta significativamente o risco de CIn 2+ subjacente, pelo que merece investigação (49). A colposcopia imediata acompanha-se de muitos falsos-positivos (18-39). A infecção pelo HPV nas adolescentes é muito frequente e tende a ocorrer logo após o início da actividade sexual (50-51-104). Antes dos 21 anos, qualquer resultado do teste de Hr-HPV deve ser ignorado para fins de conduta terapêutica (12). <21 Anos 21 a 29 Anos Repete Citologia e HR-HPV (12 meses) HR-HPV Positivo Citologia Negativa HPV 16 e HPV 18 30 Anos Opção 1 Opção 2 os tratamentos podem ser destrutivos ou excisionais. em ambos os casos, deve ser pretendida a remoção/destruição da totalidade da Zona de Transformação (ZT). 1. MÉTODOS DESTRUTIVOS Diatermocoagulação: usa ponta em forma de bola, cuja capacidade de destruição em profundidade não ultrapassa os 2-3 mm, pelo que deve ser evitado. Vaporização LASER CO2: usado sob visualização colposcópica, com profundidade de destruição dependente da técnica utilizada pelo operador. Pela sua precisão deve ser o método preferido. Criocoagulação (crioterapia): usa sonda que aplicada directamente sobre a ZT efectua a sua destruição por congelação a uma profundidade de 3-4 mm. Critérios de Selecção para a utilização dos Métodos destrutivos (54) : o estudo citológico não deve reportar células glandulares atípicas A ZT deve ser completamente visível ao exame colposcópico INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO Ambos negativos Qualquer Positivo Ambos negativos À colposcopia não deve haver sinais que levantem suspeita de doença invasiva não deve existir discrepância citologia e/ou colposcopia e/ou Não valorizar Repete Citologia e HR-HPV (12 meses) biópsia (histologia) Deve existir sempre um diagnóstico histológico (preferível mais do que uma biópsia) Ambos negativos Rastreio (Oportunista/Organizado) Possibilidade de follow-up 28 29

2. MÉTODOS EXCISIONAIS CONIZAÇÃO com várias opções técnicas, tem como objectivo a excisão de fragmento de colo em forma de cone, em peça única, incluindo toda a lesão; a altura do cone deve ter em conta as características da JeC e a expressão da lesão no canal (22) : Conização a frio : usa a lâmina de bisturi. Tem maior risco de hemorragia, mas obtém, geralmente, um cone de maior altura. A efectuar sob anestesia geral. não tem efeitos flogísticos. Conização com ansa diatérmica: técnica económica e fácil de implementar, com a vantagem de poder ser efectuada em ambulatório, sob anestesia local. Tem como limitações as lesões mais extensas ou com maior expressão no canal cervical. De todas, é a que tem maiores efeitos flogísticos. Conização com agulha diatérmica: com as mesmas vantagens da ansa diatérmica, mas mais versátil, permitindo excisão em peça única das lesões mais extensas ou mais altas no canal. Conização com LASER CO2: método mais dispendioso, com maior curva de aprendizagem, mas com efeitos flogísticos mínimos na peça operatória. Tem como vantagem permitir o controle da excisão da peça operatória, quer em profundidade quer em largura. H. ATITUDES TERAPÊUTICAS NA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL (Diagnóstico histológico) 1. Condiloma / CIN 1 (Nota: considera-se como condiloma todas as alterações histológicas associadas à infecção por HPV, sem displasia) no planeamento da atitude terapêutica da neoplasia intaepitelial grau I deve ser considerada a alta taxa de regressão espontânea da doença (55-56), a sua grande variabilidade diagnóstica entre observadores (57), assim como o idêntico risco de progressão para CIn 2+, no espaço de 2 anos, entre doentes tratadas e não tratadas (37). Com o uso dos métodos excisionais para o tratamento das CIn1 têmse reportado lesões de CIn 2+ na peça operatória entre 18 a 55% (58-59-60), pelo que o tratamento excisional deve ser preferido quando (52) : Idade superior a 35 anos Discordância entre citologia/colposcopia/biópsia Lesões extensas Lesão central Persistência >2 anos Doença recorrente Impossibilidade de seguimento na concordância citologia/colposcopia/biópisa, a vigilância clínica regular deve ser o método terapêutico preferencial (18). Pode ser efectuada por citologia e colposcopia, a cada 6 meses, durante 2 anos, ou por citologia e teste de HPV, aos 12 meses. no caso de agravamento, a lesão deve ser tratada com método excisional. no caso de persistência, pode ser considerada a possibilidade de tratamento excisional (44). Vigilância* * Preferencial Terapêutica: Condiloma/CIN1 Tratamento Destrutivo - Idade <35 Anos - Concordância Citologia/ /Biópsia - Lesão pequena - Localização periférica - Não recorrente/persistente - Possibilidade de seguimento Insatisfatória Conização INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO 30 31

são desaconselhadas as seguintes atitudes para o tratamento das CIn 1 (54) : a. Destruição química da ZT (Podofilino, Ácido tricloroacético, etc.); b. Histerectomia total como tratamento primário; c. Tratamentos em grávidas e adolescentes. 2. CIN 2 e CIN 3 numa revisão de 6 estudos (61), que incluíram 423 mulheres com CIn2 e CIn3 comprovada por biópsia, ficou demonstrada uma taxa de progressão de 20% (0-53%), uma taxa de persistência das lesões de 50% (15-96%) e uma taxa de regressão de 29% (4-67%), pelo que está aconselhado o seu tratamento. o método terapêutico a preferir deve ser a conização (mesmo com colposcopia satisfatória), que tem a vantagem de confirmar o dia - gnós tico, excluir doença invasiva oculta e permitir a avaliação do estado das margens cirúrgicas (54-62-63). Terapêutica CIN2 e CIN3 Conização Insatisfatória insatisfatória após a conização estão associadas à utilização de suturas hemostáticas (64), pelo que devem ser evitadas. baixo peso à nascença e prematuridade são complicações obstétricas associadas à realização da conização (65). Após a conização, existe risco acrescido de doença residual no colo restante, quando a margem apical do cone está afectada por CIn3 (66-67). no entanto, a indicação para reconização não tem a ver apenas com a positividade das margens, mas sobretudo com a possibilidade de recorrência. sendo assim, tem indicação para reconização apenas a presença de CIn 2 e CIn3 na margem apical nas doentes em que (54) : 1. Insatisfatória 2. Citologia considerada não satisfatória para avaliação 3. Idade superior a 50 anos 4. Há evidência de lesão glandular no cone em estudo recente, a positividade para o Hr-HPV após o tratamento foi o factor mais importante para prever a persistência e a recorrência das lesões de CIn2 e CIn 3 no colo restante, seguido da lesão na margem apical do cone (68), pelo que pode ser considerado o teste do Hr-HPV nestes casos. Pode ser considerada a histerectomia total em mulheres que não desejam preservar a fertilidade, sem sinais sugestivos de invasão e na impossibilidade técnica de realizar a reconização. A histerectomia total está contra-indicada como tratamento inicial da CIn2-3. A conização prévia é obrigatória, mesmo nas mulheres com indicação para histerectomia por outra patologia benigna. INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO o sucesso terapêutico da conização só é conseguido quando as margens são negativas para lesão de alto grau. só é possível avaliar todas as margens em peça única (54). As complicações graves associadas à realização da conização são pouco frequentes (54). A estenose do canal cervical e a colposcopia 3. Adenocarcinoma in-situ o diagnóstico de adenocarcinoma in situ deve ser sempre efectuado em peça de conização (69). se considerada terapêutica conservadora, deve ser preferido método de conização com efeitos flogísticos mínimos ou ausentes (70-71). 32 33

o estudo do endocolo restante constitui um importante factor preditivo de doença residual (72), pelo que deve ser sempre efectuado. o tratamento preferencial do adenocarcinoma in situ do colo do útero deve ser a histerectomia total, dado o elevado risco da presença de adenocarcinoma in situ no colo restante, mesmo com margens negativas (70-73). Diagnóstico por biópsia Conização com Estudo do endocolo restante Seguimento Terapêutica: Adenocarcinoma in situ Margens negativas Sim Sem D. Residual Margens positivas Reconização* Com D. Residual Diagnóstico em Conização Preservação de Fertilidade Não Histerectomia total** I. ATITUDES TERAPÊUTICAS NA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL EM SITUAÇÕES ESPECIAIS 1. GRAVIDEZ o risco de progressão das lesões de CIn 3 para cancro é muito baixo nas grávidas e a taxa de regressão é elevada 36% para as lesões de CIn1 e 48 a 70% para as lesões de CIn2 e CIn3 (74-75). nas lesões de CIn 2 e CIn 3, está aconselhada a vigilância colposcópica em cada trimestre da gravidez e a repetição do estudo citológico + colposcopia às 8 semanas após o parto (69). 2. ADOLESCENTES As lesões de CIn1 são frequentes nas adolescentes (50) e têm alta taxa de regressão, especialmente nos 2 primeiros anos após o dia gnóstico (76-77). As lesões de CIn2 nas adolescentes também são, muitas vezes, regressivas, pelo que a atitude expectante deve ser privilegiada (69). As lesões de CIn3 têm uma frequência e um comportamento biológico semelhantes às lesões encontradas nas mulheres mais velhas (78), mas dada a raridade do Carcinoma invasivo naqueles grupos etários, é aceitável a vigilância periódica (69). Terapêutica: Condiloma/CIN1 ADOLESCENTES Citologia (12 meses) INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO * Se possível ** Tratamento preferencial Negativa ASC-US/LSIL > LSIL Citologia (24 meses) Citologia (24 meses) Considera-se lesão na margem: lesões de adenocarcinoma in situ ou escamosas de alto grau nas margens apical e lateral ou no endocolo restante. Negativa ASC-US + Rastreio (Oportunista/Organizado) 34 35

Terapêutica: CIN2 ADOLESCENTES 3. MULHERES IMUNODEPRIMIDAS OU HIV POSITIVAS não altera a conduta terapêutica (18). Insatisfatória J. SEGUIMENTO APÓS O TRATAMENTO DAS NEOPLASIAS INTRAEPITELIAIS Citologia com (6;12;18;24 meses) Aos 24 meses: Citologia e Ambas Negativas Rastreio (Oportunista/Organizado) Citologia com (6;12;18;24 meses) Agravamento Persistência Terapêutica: CIN3 ADOLESCENTES Conização Insatisfatória no planeamento do seguimento das doentes tratadas de neoplasia intraepitelial do colo do útero, deve ser levado em consideração: 1. Doentes com 40 anos ou mais à data do diagnóstico têm risco mais elevado de recorrência ou persistência da doença. 2. As doentes com imunossupressão ou HIV positivas têm risco acrescido de recorrência ou persistência da doença. 3. A maior parte das recorrência são diagnosticadas nos primeiros dois anos após a terapêutica K. CONDUTA DE SEGUIMENTO APÓS A TERAPÊUTICA DAS NEOPLASIAS INTRAEPITELIAIS 1. Condiloma / CIN 1: estudo Citológico aos 6 (após tratamento destrutivo ou excisional), 12 e 24 meses. se negativos, volta ao rastreio (18). em mulheres com idade >30 anos, o estudo citológico e Hr-HPV negativo aos 12 meses comporta risco negligenciável de neoplasia intraepitelial (79). neste caso, podem ser orientadas para o rastreio. não está esclarecido se a colposcopia em conjunção com o estudo citológico aumenta a acuidade para o diagnóstico das recidivas (80-81), pelo que o uso da colposcopia deve ser opcional. INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO Regressão: Citologia e Persistência 2. CIN 2 e CIN 3 o seguimento das doentes tratadas por CIn 2 e CIn 3 deve ser prolongado, no mínimo, durante dez anos. Citologia cada 12 meses Conização estudo citológico + colposcopia aos 6, 12, 18 e 24 meses e depois citologia anual. Pode ser efectuado o teste de HPV aos 12 meses, porque se negativo dispensa o follow-up aos 18 meses (82). 36 37

3. Adenocarcinoma in situ (69) : a. Histerectomia: estudo citológico da cúpula vaginal aos 6 e 12 meses e, depois, anual. b. Conização: estudo citológico + colposcopia + Hr-HPV aos 6 e 12 meses e, depois, citologia anual. c. Ponderar histerectomia após fertilidade. L. DETECÇÃO DE HPV DE ALTO RISCO (HR-HPV) o método até agora utilizado na prática clínica para a detecção dos Hr-HPV tem sido a Captura Híbrida 2. recentemente, foram estabelecidas as regras que permitem validar novos testes, sendo utilizado como gold standard a captura híbrida. os testes recomendados para este objectivo devem ter 14 tipos de vírus (12 tipos de HPV de alto risco: 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 35, 39, 51, 56, 59, um HPV de provável risco o 68 e um do grupo possivelmente de alto risco o HPV 66). Até este ano, para se obter a identificação do HPV16 e do HPV18 era necessário o recurso a testes de genotipagem com capacidade de detecção de múltiplos vírus, entre os quais os de baixo risco, sem interesse para a prática clínica. está a ser introduzida uma nova gama de testes que permitem a identificação de 14 vírus de alto risco e que, em simultâneo, fazem a genotipagem parcial, detectando o HPV 16 e o HPV 18 e que aguardam validação (83). M. TÉCNICAS PARA A ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO DA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL Tem-se assistido ao desenvolvimento de novas técnicas para a estratificação do risco da neoplasia intraepitelial do colo do útero, de entre as quais se destaca a genotipagem viral (84), a detecção por imunohistoquímica da expressão da proteína p16 (85), a pesquisa do rna mensageiro do HPV de alto risco (86) e a elaboração de scores de risco de progressão (87). estas técnicas, apesar de promissoras, ainda não se encontram validadas para uso na prática clínica, pelo que não devem ser utilizadas para o diagnóstico, decisão terapêutica e vigilância das doentes, excepto quando integradas em estudos científicos. 38 N. CONSIDERAÇÕES FINAIS As alterações que têm vindo a ser introduzidas nos algoritmos ao longo destes anos estão, obviamente, relacionadas com um melhor conhecimento da doença e da relação entre a infecção e o cancro. são disso exemplos o diferente modo de actuação nas adolescentes e a indicação de colposcopia em citologias normais quando é identificado o HPV 16. o aumento da complexidade dos testes para diagnóstico vai dificultar, num futuro mais ou menos próximo, o desenho de algoritmos com base em alterações morfológicas, citológicas ou histológicas. Hoje, ainda é fácil perceber que nos algoritmos propostos pelas diferentes organizações nacionais e Internacionais, quando se propõe um determinado seguimento com base num teste de HPV-Hr, que o teste de referência é a Captura Híbrida 2. na europa, é possível ter acesso a testes de HPV, desde que tenham marcação Ce e IVD. É fundamental que nos relatórios esteja identificado de forma inequívoca qual o teste que foi utilizado, que painel de vírus está incluído e saber qual a sensibilidade e especificidade do método que se está a utilizar. Um resultado negativo da Captura Híbrida nada tem a ver com o resultado negativo do PreTect HPV-Proofer (nucleosens HPV) (88). os objectivos destes dois testes são completamente distintos. É de prever que no futuro surjam tabelas em vez de algoritmos, em que, introduzidas as informações disponíveis, a que não será alheia a história clínica, seja possível obter a percentagem de risco de evolução para CIn2 ou 3. Terá, também, de haver uma decisão de qual o cut-off que separará o grupo de mulheres a vigiar (o tempo ainda continua a ser o grande marcador de prognóstico) daquelas a quem o bom senso manda actuar. Castle et al (89) sugeriram uma vigilância aos 2-3 anos para as mulheres com risco de desenvolver CIn2 ou 3 inferior a 2%; vigilância anual para o risco entre 2 e 10%. A bibliografia está plena de informações que vão neste sentido e, quiçá, mesmo no momento actual, essas informações podem ser úteis, nomeadamente nos cuidados individuais de saúde, para que haja coerência nas nossas atitudes. 39 INFECÇÃO POR HPV E NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DO COLO DO ÚTERO