Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo

Monografia 1 Série de Minimonografias Clínicas Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo Introdução A glicose é um combustível importante para diversas células e tecidos. Como a glicose é uma fonte vital de energia, os níveis de glicose sérica são controlados por diversos órgãos que regulam a sua entrada e remoção da glicose do sangue, como intestino, fígado, pâncreas, músculo esquelético, tecido adiposo e rins. Os níveis glicêmicos são regulados pelo corpo e mantidos entre 70 e 110 mg/dl. Essa regulação é facilitada pelos hormônios, sistema nervoso central e periférico e exigências metabólicas do corpo. Hormônios como insulina, glucagon e incretinas elevam ou reduzem os níveis da glicemia. Entre os tecidos envolvidos na captação da glicose - cérebro, músculo, trato gastrointestinal (GI), fígado, rim e tecido adiposo - o tecido muscular constitui o local mais importante para a captação periférica de glicose a partir de uma perspectiva quantitativa. O rim filtra a glicose circulante de maneira contínua, reabsorve a glicose filtrada e sintetiza a glicose no córtex renal (gliconeogênese). Dessa forma, a regulação da glicose é um processo que envolve diversos órgãos, e sua compreensão tem levado a uma melhor apreciação dos desarranjos fisiopatológicos que podem ser resultado de um desequilíbrio glicêmico, como diabetes. Esta monografia proporcionará um melhor entendimento sobre a multiplicidade de formas pelas quais a glicose é regulada no corpo. 2

Regulação Normal da Glicose A glicose é importante para o funcionamento normal do corpo e o organismo regula os níveis glicêmicos mantendo-os em uma faixa de 70 a 110 mg/dl. 1 Depois que um indivíduo faz uma refeição e os níveis glicêmicos se elevam, o corpo responde rapidamente, tentando reduzir as concentrações de glicose. 2 Em circunstâncias normais, os níveis glicêmicos raramente ultrapassam 140 mg/dl, mesmo após o indivíduo consumir alimentos que contenham uma quantidade grande de carboidratos. 2 Papel da Insulina e do Glucagon na Regulação da Glicose Pequenos grupos de tecidos endócrinos, chamados ilhotas de Langerhans no pâncreas, produzem hormônios que regulam o metabolismo da glicose e de outras substâncias. 3 As células mais importantes para o metabolismo da glicose e os hormônios por elas produzidos são os seguintes: y As células β produzem insulina em resposta a níveis altos de glicose no sangue. 3 A insulina acelera o transporte de glicose para as células, reduzindo os níveis glicêmicos no sangue. 3 A insulina também reduz a hiperglicemia por meio de diversos outros mecanismos, como acelerar a conversão da glicose em glicogênio por meio de um processo chamado glicogênese e ao promover a lipogênese. 3 y As células α produzem glucagon em resposta a níveis baixos de glicose no sangue. 3 Em seguida, o glucagon estimula o fígado a acelerar a conversão de glicogênio em glicose pela glicogenólise. 3 Ele também promove a formação de mais glicose a partir de ácido láctico e certos aminoácidos por meio da gliconeogênese. 3 Consequentemente, o fígado libera glicose no sangue mais rapidamente, elevando os níveis glicêmicos. 3 A Figura 1 ilustra como o glucagon e a insulina agem comparativamente para manter os níveis glicêmicos. Os níveis glicêmicos são regulados pelo corpo entre 70 e 110 mg/dl. Essa regulação é facilitada por hormônios secretados pelas ilhotas pancreáticas que contêm células α e β. Figura 1. Efeitos do Glucagon e da Insulina na Regulação dos Níveis Glicêmicos 1 Etapas para Reduzir a Glicemia Glicose sérica elevada Células β do pâncreas liberam insulina A glicose é transportada para músculos, gordura e células hepáticas 90 mg/dl Faixa normal da glicose sérica (70 a 110 mg/dl) Etapas para Aumentar a Glicemia Glicose sérica reduzida Células β do pâncreas liberam glucagon O fígado sintetiza mais glicose 3

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo Inúmeras células no corpo, incluindo aquelas presentes na gordura e nos músculos, contam com transportadores de glicose facilitadores (GLUTs) para transportar a glicose. Nas células da gordura e dos músculos, o GLUT4 é ativado pela insulina, deslocando as moléculas de GLUT4 para a superfície celular a fim de facilitar o transporte de glicose. Em oposição, as células no cérebro e no fígado utilizam um transportador de glicose diferente e, portanto, não precisam de insulina para o ingresso da glicose. O Papel das Incretinas na Regulação da Glicose A liberação de insulina e glucagon é em parte regulada pela ação de 2 hormônios chamados incretinas, que incluem 4,5 : y Peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1). y Polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), também conhecido como polipeptídeo inibitório gástrico. Após a ingestão de uma refeição, GLP-1 e GIP são produzidos pelas células intestinais e estimulam diversas ações que auxiliam na distribuição de glicose derivada de carboidratos. 5 y Tanto GLP-1 como GIP estimulam a secreção de insulina dependente de glicose por meio da ativação de receptores acoplados à proteína G nas células b pancreáticas. 6 y GLP-1 reduz a secreção de glucagon a partir de células α pancreáticas. 7 GLP-1 e GIP são hormônios dependentes da glicose presentes apenas quando os níveis glicêmicos se encontram acima dos níveis em jejum. 5 Esses hormônios (incretinas) são definidos por 2 características principais: 1) eles são liberados após a ingestão de nutrientes, especialmente carboidratos, e 2) as concentrações alcançadas após as refeições estimulam a secreção de insulina. 5 Quando os níveis séricos de glicose estão baixos, os níveis de GLP-1 e GIP também permanecem reduzidos e sua ação secretora de insulina é diminuída. 5 O Processo de Transporte de Glicose para as Células A glicose utiliza inúmeros mecanismos para entrar nas células. 3 Como a glicose não consegue se difundir facilmente pelas membranas celulares, ela entra em diversas células, exceto a membrana gastrointestinal e o epitélio dos túbulos renais e isso ocorre com o auxílio de moléculas de transportadores de glicose facilitadores (GLUT). 2,8 Inúmeras células no corpo, incluindo aquelas presentes na gordura e nos músculos, contam com 12 transportadores de glicose facilitadores diferentes (GLUT1 a 12) para transportar a glicose. 3,9 Um desses transportadores, GLUT4, é o principal transportador para o tecido adiposo, muscular e cardíaco. 9 A inclusão de GLUT4 nas membranas plasmáticas da maior parte das células é facilitada pela insulina, a qual eleva a taxa de difusão facilitada de glicose nas células. 3 O processo tem início quando a insulina ativa as moléculas GLUT4 nas células musculares e gordurosas ao se ligar a receptores de insulina sobre a superfície celular. 2 O receptor de insulina consiste em 4 subunidades: 2 subunidades α fora da célula e 2 subunidades β que se projetam através da membrana para dentro da célula. 2 O processo de transporte de glicose para as células envolve as etapas a seguir (Figura 2): 1. A insulina se liga às subunidades α. 2 2. As subunidades β se tornam autofosforiladas. 2 3. Isso ativa uma tirosina quinase, levando à fosforilação do substrato do receptor de insulina (IRS). 2,10 4. O IRS fosforilado se liga ao fosfatidilinositol (FI) 3-quinase, resultando na ativação do PI 3-quinase. 10 5. O PI 3-quinase ativado ativa GLUT4. 10 6. Moléculas GLUT4 se deslocam para a superfície celular e facilitam a captação da glicose. 5 4

Figura 2. Transporte de Glicose para as Células Ativado pela Insulina 2 Insulina α α Receptor de insulina Glicose β Membrana celular β Tirosina quinase Tirosina quinase Substratos do receptor de insulina (IRS) Fosforilação de enzimas Transporte de glicose Síntese de gordura Crescimento e expressão do gene Síntese de proteína Síntese de glicose Esta figura foi publicada em Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11ª Ed. Filadélfia, PA: Elsevier Inc.; 2006. Em oposição, as células no cérebro e no fígado utilizam diferentes transportadores de glicose facilitadores (GLUT1, 2, 3, 8) que estão sempre presentes na membrana celular; assim, a entrada de glicose pode ocorrer sem a presença de insulina. 3,9 Uma vez que a glicose entra na célula, ela é fosforilada pela glicoquinase no fígado e pela hexoquinase na maior parte das outras células. 2 Isso evita que a glicose saia da célula, salvo se houver enzimas fosfatase para remover o fosfato, como no caso de células hepáticas. 2 Após a fosforilação, a glicose pode ser utilizada na via glicolítica para produção de energia ou convertida em um composto de armazenamento (glicogênio ou gordura). 11 Captação, Uso, Armazenamento e Excreção da Glicose A regulação de glicose no corpo demanda as ações de captação, uso, armazenamento e excreção pelas células e tecidos dos músculos, fígado, pâncreas, gordura, cérebro e rim (Figura 3). 11,12 Quando a glicose não é imediatamente utilizada ela é armazenada, geralmente pelo fígado, na forma de glicogênio. 2 Ademais, quando os níveis séricos de glicose estão muito elevados, o rim desempenha uma função importante na excreção da glicose, resultando na presença de glicose na urina. 13,14 Esta seção fornecerá mais detalhes sobre as ações de vários desses tecidos. A captação de glicose ocorre em diversas células do corpo, incluindo músculo, gordura, cérebro, rim e trato GI. O tecido muscular, trato GI e fígado são responsáveis por ~75% a 80% da captação periférica de glicose, enquanto o rim desempenha um papel vital na excreção da glicose. 5

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo Figura 3. Distribuição da Glicose por Vários Tecidos Após uma Refeição Hipotética Contendo 100 g de Glicose 12 Intestino 100 g 15 g Cérebro 15 g Fígado 30 g Músculo 27 g Tecido Adiposo 5 g Rim 8 g Adaptação autorizada de Gerich JE. Diabetes Obes Metab. 200;2(6):345-350. y Músculo: nos tecidos periféricos, as células musculares são responsáveis pela maior parte (~75% a 80%) da captação de glicose. 11 Uma vez que a glicose entra nas células musculares, ela pode ser usada imediatamente como energia ou armazenada como glicogênio. 2 No músculo esquelético, a principal enzima que regula a produção de glicogênio é a glicogênio sintase. 5 A insulina ativa a glicogênio sintase ao utilizar 2 vias, resultando em desfosforilação. A primeira ativa as fosfatases que desfosforilam a enzima e a segunda inibe as quinases que causam a fosforilação. 5 Além disso, a via PI 3-quinase, a qual, conforme observado anteriormente, desempenha um papel na ativação de GLUT4, é uma via chave na ativação de insulina da glicogênio sintase. 5 y Fígado: o fígado não utiliza insulina para facilitar a captação de glicose. 11 No entanto, a insulina tem uma função chave na regulação da produção de glicose pelo fígado de forma que, quando as concentrações de insulina estão baixas, a produção de glicose aumenta, levando à hiperglicemia. 5 Outro efeito importante da insulina é fazer com que a maior parte da glicose absorvida após uma refeição seja armazenada quase que imediatamente no fígado na forma de glicogênio. 2 O mecanismo pelo qual a insulina provoca o armazenamento da glicose no fígado envolve diversos processos, que são resumidos na Tabela 1. Tabela 1. Mecanismos pelos Quais a Insulina Provoca o Armazenamento da Glicose no Fígado 2 A insulina ativa a fosforilase hepática, a principal enzima que leva à decomposição do glicogênio em glicose. Isso previne a decomposição do glicogênio armazenado. A insulina eleva a atividade da glicoquinase, que intensifica a captação de glicose do sangue pelo fígado. A glicoquinase fosforila a glicose, a qual, por sua vez, ajuda a evitar que a glicose seja dissipada para fora das células. A insulina eleva as atividades das enzimas que promovem a produção de glicogênio, tal como a glicogênio sintase hepática. 6

y Tecido adiposo: responsável somente por cerca de 5% da captação periférica da glicose. 11 No entanto, é o principal reservatório para armazenamento da glicose em excesso na forma de triglicérides. 2 A insulina possui diversos efeitos que promovem a síntese e o armazenamento de triglicérides, incluindo: Ativar a lipase lipoprotéica nas paredes capilares do tecido adiposo, que decompõe os triglicérides de volta em ácidos graxos e permite que sejam absorvidos nos adipócitos, onde são novamente convertidos em triglicérides e então armazenados. 2 Inibir a lipase sensível a hormônios dentro dos adipócitos, evitando que os triglicérides armazenados sejam hidrolisados em ácidos graxos e entrem no sangue circulante. 2 Promover o transporte da glicose para os adipócitos, onde é enfim usada para sintetizar o glicerol, que se combina a ácidos graxos para formar triglicérides. 2 y Rim: o rim humano está envolvido na homeostase da glicose por meio de 3 mecanismos principais: 1) liberação de glicose na circulação através da gliconeogênese, 2) captação de glicose da circulação para satisfazer suas necessidades energéticas, e 3) reabsorção da glicose ao nível do túbulo proximal. 8 Quando os níveis séricos de glicose estão muito altos (níveis excedendo ~180 mg/dl), o rim facilita a excreção de glicose na urina, em um processo chamado glicorese. 2,14 O rim é capaz de realizar esse processo por meio de ações de cotransportadores de sódio e glicose (SGLTs). 15 Aproximadamente 90% da glicose é reabsorvida no segmento S1, onde estão localizados SGLT2 e GLUT2; entretanto, cerca de 10% é reabsorvida no segmento S3, onde estão localizados SGLT1 e GLUT1. 12,16 Mais glicose pode ser excretada na urina se as concentrações na urina filtrada se tornarem altas, como pode ocorrer no diabetes, e excederem o limiar de reabsorção da glicose. 2 Hiperglicemia como Resultado do Desequilíbrio da Glicose O diabetes mellitus é caracterizado pela hiperglicemia resultante de defeitos na produção e/ou ação da insulina. 17 Há diversos fatores que contribuem para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, incluindo resistência à insulina, sua deficiência, produção elevada de glicose hepática e disfunção dos adipócitos. Resistência à Insulina A resistência à insulina ocorre quando os tecidos-alvo são menos sensíveis aos efeitos metabólicos da insulina. 2 Isso resulta em captação e utilização menos eficientes da glicose pela maioria das células do corpo, exceto o cérebro. Assim, as concentrações de glicose sérica aumentam, a utilização celular da glicose sérica diminui e o uso de gorduras e proteínas se eleva. 2 Em termos de captação de glicose por todo o corpo, o defeito na ação da insulina é mais visível em altas concentrações de insulina, tendo início na faixa fisiológica até a farmacológica, conforme demonstrado na Figura 4. 11,18 A causa exata da resistência à insulina não é clara, mas pode advir de defeitos nas vias de sinalização celular que são ativadas após a insulina se ligar aos receptores. 2 Outras teorias defendem que quase toda a resistência à insulina observada no diabetes tipo 2 é resultante da redução na síntese de glicogênio muscular estimulada pela insulina 10, ou até mesmo por menos receptores de insulina, especialmente no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo em indivíduos obesos. 2 As evidências sugerem também que uma elevação no ácido graxo livre (FFA) e o depósito de lipídios nas células podem elevar a resistência ao inibir o transporte de glicose facilitado pela insulina para diversos tecidos. O diabetes, caracterizado pela hiperglicemia, é associado a uma regulação inadequada da glicose. Há diversos fatores envolvidos no desenvolvimento de diabetes tipo 2, incluindo resistência à insulina, sua deficiência, produção elevada de glicose hepática e disfunção nos adipócitos. 7

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo Figura 4. Concentração Plasmática da Insulina e Captação da Glicose por Todo o Corpo 18 Controle Diabetes tipo 2 Captação Total da Glicose (mg/m² min) a a a P<0,01 Concentração de Insulina (μu/ml) Taxa média da distribuição total da glicose no organismo durante hiperinsulinemia graduada em indivíduos não obesos com diabetes tipo 2 e pacientes-controle semelhantes. ª P<0,01 versus indivíduos-controle Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. J Clin Invest. 1989;84(1):205-213. Direitos autorais de 1989 pela American Society for Clinical Investigation [Sociedade Norte-Americana de Investigação Clínica]. Reprodução autorizada pelo Copyright Clearance Center [Centro de Autorização para Direitos Autorais]. Estudos em humanos demonstraram que uma concentração alta de lipídios intracelulares inibe a fosforilação de tirosina estimulada por insulina do IRS-1 e a atividade de PI 3-quinase associada. 10,19 Ademais, estudos em ratos demonstraram que a infusão de metabólitos lipídicos, como diacilglicerol, ativa a proteína quinase C (PKC)-θ, que enfraquece a fosforilação de tirosina estimulada por insulina do IRS-1 (Figura 5). 10,20 Assim, há uma redução de 50% na estimulação por insulina da atividade de PI 3-quinase. 10,20 Acredita-se que o acúmulo de lipídios intracelulares no fígado ativa uma cascata de quinase serina que envolve a PKC-ε. 10,21 Isso provoca uma redução na fosforilação de tirosina do IRS-2, um mediador essencial da ação da insulina no fígado. 10 Dados recentes em camundongos sugerem firmemente que o diacilglicerol, um ativador conhecido de PKC-ε, é quem precipita esse processo. 10,22 Deficiência de Insulina A deficiência de insulina, que pode envolver fatores genéticos e ambientais, pode ser atribuída a 2 causas 11,23 : 8 y Massa reduzida de célula β y Defeitos na secreção da célula β Estudos demonstraram que a quantidade de células β no pâncreas é um determinante importante do total de insulina secretada. 11 A maior parte dos estudos, mas não todos, demonstraram uma redução modesta (20% a 40%) na massa de célula β em pacientes com diabetes tipo 2 de longo prazo. 11 A redução na massa de célula β pode ser decorrente da proliferação reduzida de novas células β ou elevação na apoptose da célula β; no entanto, não está claro qual desses fatores é o mais importante. 23 Diversas anormalidades perturbam o equilíbrio entre a neogênese e a apoptose das ilhotas. 11 Por outro lado, inúmeros dados demonstram que no momento do diagnóstico do diabetes tipo 2 cerca de 50% da função da célula β havia sido perdida, continuando a declinar ao longo do tempo. 23

Figura 5. Inibição Induzida por Lipídio do Transporte de Glicose Estimulado por Insulina para as Células Musculares (A) e Hepáticas (B) 10 A Insulina Glicose GLUT4 Fosforilação de serina de IRS-1 Fosforilação de tirosina de IRS-1 PI 3-quinase Diacilglicerol Cascata de quinase serina/treonina npkc Glicose plasmática Ácido graxo plasmático B Insulina Glicogênio sintase Fosforilação de tirosina de IRS-2 PI 3-quinase Cascata de quinase serina/treonina PKC-ε Gliconeogênese Diacilglicerol Reimpresso de Petersen KF, Shulman GI. Am J Med. 2006; 119(5 supl 1): 105-165. Com autorização da Elsevier. Ácido graxo plasmático Ademais, as análises do Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS) demonstraram que a perda progressiva na função da célula β foi relacionada a um controle glicêmico insatisfatório. 2,3 A análise apresentou o declínio por meio da avaliação da sensibilidade à insulina e a função da célula β. Por um período de 6 anos, houve um declínio constante de 4% ao ano na função da célula β que refletiu os níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) em elevação (Figura 6). 2,3 Figura 6. Declínio na Função da Célula β ao Longo de 6 Anos 24 Função da Célula β (%β) Sem Excesso de Peso Perda ~ 4% ao ano Excesso de Peso Convencional Sulfonilureia Metformina Anos a partir da Randomização Avaliação do Modelo de Homeostase Média (HOM) estima a função da célula β (%β) no decorrer dos 6 primeiros anos a partir do diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 em pacientes sem excesso de peso e pacientes com excesso de peso designados para, e permanecendo em, monoterapias convencionais (somente dieta) ou intensivas (sulfonilureia ou metformina [apenas indivíduos com excesso de peso]). Reimpresso de Holman RR. Metabolism. 2006;55(5 supl 1):52-55. Direitos autorais de 2006, com autorização da Association of Professors of Medicine [Associação de Professores de Medicina]. 9

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo A glicotoxicidade e a lipotoxicidade também estão envolvidas no comprometimento da secreção de insulina e na perda da massa de célula β (Tabela 2). Tabela 2. Hipóteses de Glicotoxicidade e Lipotoxicidade sobre o Comprometimento da Secreção de Insulina Hipótese Glicotoxicidade Descrição y Danos não fisiológicos e potencialmente irreversíveis na célula β causados pela exposição crônica a concentrações suprafisiológicas de glicose, juntamente com as reduções características na síntese e secreção de insulina causadas pela expressão reduzida do gene de insulina. 23 y Acredita-se que os altos níveis glicêmicos causem danos graduais e irreversíveis aos componentes celulares que produzem insulina e, consequentemente, ao conteúdo e secreção de insulina. 23 y Essa hipótese é corroborada pela observação de que o controle glicêmico melhorado obtido por quaisquer meios (como dieta, terapia com insulina, diversos agentes orais que reduzem a glicose) leva a uma intensificação da secreção de insulina. 11 y Estudos em animais demonstraram que uma elevação mínima na glicose pode provocar um comprometimento relevante na secreção de insulina se menos que o normal de células β estiverem presentes. 11,25 Lipotoxicidade y FFAs plasmáticos elevados comprometem a secreção de insulina. 13 y Demonstrou-se que a exposição a FFAs elevados claramente inibe a expressão de RNAm da insulina, diminui a liberação de insulina estimulada pela glicose e reduz o conteúdo de insulina nas ilhotas. 13 y Em modelos animais, demonstrou-se que os FFAs elevados são pró-apoptóticos em células β. 23 y É necessário hiperglicemia para que ocorra lipotoxicidade. 26 Em circunstâncias normais, a insulina auxilia na síntese de proteínas e ajuda a inibir a sua decomposição. 2 Na ausência de insulina, o metabolismo de proteínas pode ser comprometido. Por exemplo, quando a insulina não está disponível em quantidade suficiente 2 : y Praticamente todo o armazenamento de proteínas é interrompido; y A formação de proteínas a partir de aminoácidos diminui; y As proteínas são decompostas para gerar energia; y As concentrações séricas de aminoácidos se elevam, resultando na conversão desses aminoácidos em energia e na formação de mais glicose (gliconeogênese), o que exacerba ainda mais a hiperglicemia. O desperdício de proteína resultante pode levar à fraqueza extrema, bem como a um desarranjo nas funções orgânicas. 2 Produção Elevada de Glicose Hepática Um terceiro fator que contribui para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 é a produção elevada de glicose hepática, que é considerada relacionada à resistência à insulina e disfunção nas células α, podendo refletir um comprometimento da percepção da glicose. 11,27 10 A elevação na produção de glicose hepática em diabetes tipo 2, a principal anormalidade responsável pela glicose plasmática em jejum (FPG) elevada, está estritamente relacionada à gravidade da hiperglicemia em jejum. 11 Como a concentração plasmática de insulina em jejum no diabetes tipo 2 é de 2 a 4 vezes acima do normal, ela indica resistência à insulina no fígado, o que, por sua vez, resulta em produção excessiva de glicose hepática (Figura 7). 11,18

Figura 7. Resistência à Insulina e Produção de Glicose Hepática 18 Produção de Glicose Hepática (mg/m² min) a a a b b Controle Diabetes tipo 2 Concentração de Insulina Portal (μu/ml) Taxa média de produção de glicose hepática em estado basal e durante hiperinsulinemia graduada em indivíduos não obesos com diabetes tipo 2 e pacientes-controle semelhantes. ª P<0,01 versus indivíduos-controle; b P<0,05 versus indivíduos-controle. Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. J Clin Invest. 1989;84(1):205-213. Direitos autorais de 1989 pela American Society for Clinical Investigation. Reprodução autorizada pelo Copyright Clearance Center. Conforme ilustrado na Figura 7, a elevação da insulina a um nível mais alto (hiperinsulinemia compensatória) que a faixa fisiológica (~100 μu/ml) supera a resistência à insulina nesses indivíduos, que possuem hiperglicemia moderadamente grave em jejum. 11,18 Em pacientes com hiperglicemia em jejum mais grave, a capacidade de a mesma concentração plasmática de insulina suprimir a produção de glicose hepática é comprometida, o que indica que a resistência à insulina progride ao longo do tempo e o fígado precisa de altos níveis de insulina para suprimir a liberação de glicose. 18 Cerca de 90% da elevação da produção de glicose hepática se deve ao aumento na gliconeogênese. 11 Além da resistência à insulina, considera-se que outros fatores, incluindo hiperglucagonemia, sensibilidade intensificada ao glucagon, níveis circulantes elevados de moléculas precursoras da gliconeogênese e oxidação de FFA aumentada, contribuam para a gliconeogênese elevada. 11 O diabetes é caracterizado especialmente pelos níveis inadequados de glucagon no contexto de hiperglicemia e hiperinsulinemia existentes, o que normalmente suprime o glucagon. 28,29 Em circunstâncias normais, o corpo inibe a liberação de glucagon caso detecte que os níveis séricos de glicose estão se tornando muito altos. 3 Em pacientes com diabetes tipo 2, há uma supressão inadequada do glucagon em resposta à glicose. 28,29 Em diabetes tipo 2, a causa subjacente da hiperglucagonemia não é clara, mas tem sido atribuída a diversos fatores, incluindo secreção reduzida de GLP-1, massa e função da célula β reduzidas e resistência à insulina da célula α. 27 De maneira semelhante ao seu papel na hiperglicemia em jejum no diabetes tipo 2, acredita-se que a produção de glicose hepática excessiva também contribua para a hiperglicemia pós-prandial. 27 Os estudos sugerem que a supressão inadequada da produção de glicose, refletindo uma supressão imprópria dos níveis de glucagon e liberação comprometida da insulina, resulte em hiperglicemia pós-prandial. 27 11

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo Disfunção dos Adipócitos Um conjunto crescente de evidências continua a demonstrar que a disfunção no metabolismo de adipócitos e o excesso de depósitos no tecido adiposo visceral desempenham um papel no desenvolvimento do diabetes. A elevação da lipólise, que produz FFAs, é classificada da mesma forma que a resistência à insulina, sua insuficiência e elevação na produção de glicose hepática como um fator no desenvolvimento de diabetes tipo 2. 11,30 Mais da metade dos pacientes com diabetes são obesos e a incidência de diabetes cresce nitidamente com o aumento de peso. 31-33 Além do conteúdo total de gordura, o padrão de depósito de gordura na maioria dos pacientes diabéticos é anormal, com depósito excessivo nas células musculares, hepáticas e adipócitos viscerais. 30 Demonstrou-se que a gordura visceral elevada está relacionada especificamente à resistência à insulina, devido ao fato de essa gordura aumentar a lipólise, ou seja, os próprios adipócitos são resistentes à insulina, o que reduz sua capacidade de armazenar triglicérides e aumenta sua liberação de FFAs. 30 Consequentemente, os FFAs elevados são liberados diretamente na circulação portal, elevando a resistência à insulina hepática e sistêmica, com aumento da resistência à insulina de células musculares. 30 y FFAs, secreção de insulina e resistência à insulina: Em circunstâncias normais após a ingestão de alimentos, os FFAs plasmáticos são capturados pelas células β, onde estimulam a secreção de insulina. 30 De maneira semelhante, uma redução repentina nos FFAs plasmáticos resulta na inibição da secreção de insulina. 30 Ademais, em indivíduos não diabéticos, a insulina inibe a lipase enzimática sensível a hormônios nos adipócitos, evitando a decomposição de triglicérides em FFAs. 30 Em pacientes diabéticos, esse circuito de feedback é disfuncional: A capacidade da insulina de inibir a lipólise é comprometida, o que resulta em concentrações elevadas de FFA. 30 Estudos in vitro demonstram que a elevação crônica de FFAs (lipotoxicidade) compromete a função da célula β, o que reduz a secreção de insulina e leva à apoptose. 30 Nas células musculares, os níveis elevados de FFAs levam a um aumento nas concentrações de ácido graxo de cadeia longa CoA e diacilglicerol. 30 Esses compostos ativam PKC-θ. 30 Conforme observado anteriormente, isso resulta na inibição do transporte de glicose facilitado pela insulina para dentro das células musculares. 10 Nas células hepáticas, os FFAs elevados podem ser convertidos em triglicérides. Em excesso, estes se acumulam nas células hepáticas e produzem uma condição conhecida como esteatose, ou fígado gorduroso. 5 Clinicamente, a esteatose provoca hepatomegalia, podendo levar a consequências mais sérias, como cirrose. 5 y Produção de FFAs e glicose hepática: no fígado, os FFAs normalmente estimulam a produção de glicose hepática. 30 No diabetes tipo 2, os níveis elevados de FFAs resultam em altas taxas de enzimas limitadoras de velocidade envolvidas na gliconeogênese e na liberação de glicose a partir do hepatócito. 30 A ocorrência de oxidação elevada de FFA também fornece energia para a gliconeogênese. 30 Esses eventos acontecem igualmente no contexto de outros fatores que estimulam a produção de glicose hepática em pacientes com diabetes tipo 2, como a sensibilidade hepática elevada ao glucagon, níveis altos desse hormônio e captação elevada de precursores da gliconeogênese, conforme observado anteriormente. 30 y Adipócitos como um órgão endócrino: além de produzir FFAs, os adipócitos são órgãos endócrinos que geram uma ampla variedade de outros compostos (adipocinas) (Tabela 3). 30 12

Tabela 3. Função das Adipocinas na Fisiologia Normal e Achados em Diabetes Tipo 2 30 Adipocinas e sua Função Normal Achados em Diabetes Tipo 2 Adiponectina y Único fator conhecido secretado por adipócitos que eleva a sensibilidade tecidual à insulina. y Efeitos anti-inflamatórios que inibem diversas etapas no desenvolvimento da aterosclerose. Os níveis são notadamente reduzidos; a diminuição está relacionada ao grau de resistência à insulina. Resistina y Produz resistência à insulina hepática. y É um agente inflamatório potente. Níveis plasmáticos basais elevados. Angiotensinogênio y É um precursor da angiotensina II, um vasoconstritor potente envolvido no desenvolvimento da aterosclerose. Os níveis são elevados em modelos de obesidade em roedores. Inibidor 1 do ativador do plasminogênio y Inibe a enzima que ativa a cascata de fibrinólise. Os níveis são elevados, favorecendo a formação de trombos. Fator de necrose tumoral-α (TNF-α) y Produz resistência à insulina, estimula a lipólise, ativa as enzimas inflamatórias e inibe a função de IRS-1, impossibilitando, deste modo, a sinalização da insulina. Os níveis são elevados em indivíduos obesos e pessoas com diabetes tipo 2, apesar de a relação com a resistência à insulina ser fraca. Interleucina 6 (IL-6) y Uma citocina inflamatória também envolvida na resistência muscular à insulina e na apoptose da célula β. Os níveis são elevados e relacionados à gravidade da intolerância à glicose. Leptina y Um supressor de apetite que também possui propriedades proinflamatórias. Sem efeito sobre o metabolismo da glicose em obesos e indivíduos com diabetes tipo 2. Adipsina e proteína estimulante da acilação y Eleva o depósito de lipídios nos adipócitos. Os níveis são elevados em obesos e indivíduos com diabetes tipo 2. 13

Entendendo a Regulação da Glicose no Corpo Resumo Em suma, a glicose é um combustível importante para diversas células e tecidos. Os níveis de glicose sérica são controlados pelo intestino, fígado, pâncreas, músculo esquelético, tecido adiposo e rins. Os níveis glicêmicos são regulados pelo corpo dentro de uma janela de 70 a 110 mg/dl. Essa regulação é facilitada pelas células pancreáticas α e β e seus respectivos hormônios, glucagon e insulina, que o fazem ao atuarem de formas opostas um ao outro. Ademais, os níveis de glicose sérica são regulados pelos hormônios incretínicos, mais especificamente pelo peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), que são liberados em resposta a níveis elevados de glicose no sangue. GLP-1 e GIP atuam nas células β para estimular a secreção de insulina e o primeiro também age sobre as células α para reduzir a secreção de glucagon e ajudar a diminuir os níveis glicêmicos. Inúmeras células no corpo, incluindo aquelas presentes na gordura e nos músculos, contam com GLUT4 para transportar glicose. Nas células de gordura e músculo, o GLUT4 é ativado pela insulina, deslocando as moléculas de GLUT4 para a superfície celular a fim de facilitar o transporte de glicose. Em oposição, as células no cérebro e no fígado utilizam um transportador de glicose diferente e, portanto, não precisam de insulina para o ingresso da glicose. Entre os tecidos envolvidos na captação da glicose - tecido adiposo, músculo, cérebro e trato GI -, o tecido muscular constitui o local mais importante para a captação periférica de glicose. No entanto, o processo de reabsorção de glicose ocorre por meio dos SGLTs, auxiliados por GLUTs, no rim. Em condições como o diabetes, que é caracterizado pela hiperglicemia, há um desequilíbrio na regulação da glicose. Há diversos fatores envolvidos no desenvolvimento de diabetes tipo 2, incluindo resistência à insulina, sua deficiência, produção elevada de glicose hepática e disfunção nos adipócitos. Desta maneira, a regulação da glicose é um processo desempenhado por múltiplos órgãos. Esta monografia forneceu uma compreensão maior da regulação da glicose em estados diabéticos e não diabéticos. 14

Referências 01. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, eds. Harrison s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2008:2275-2310. 02. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc.; 2006. 03. Tortora GJ, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed. New York, NY: Wiley; 2003. 04. Drucker DJ, Nauck M. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705. 05. Porte D, Sherwin RS, Baron A. Ellenberg & Rifkin s Diabetes Mellitus. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2003. 06. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3(3):153-165. 07. Ahren B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 08. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. J Intern Med. 2007;261(1):32-43. 09. Uldry M, Thorens B. Pflügers Arch Eur J Physiol. 2004;447(5):480-489. 10. Petersen KF, Shulman GI. Am J Med. 2006;119(5 suppl 1):10S-16S. 11. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835. 12. Gerich JE. Diabetes Obes Metab. 2000;2(6):345-350. 13. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795. 14. Benedict SR, Osterberg E, Neuwirth I. J Biol Chem. 1918;34(1):217-262. 15. Katsuno K, Fujimori Y, Takemura Y, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):323-330. 16. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 17. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S55-S60. 18. Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. J Clin Invest. 1989;84(1):205-213. 19. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. J Clin Invest. 1999;103(2):253-259. 20. Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, et al. Diabetes. 1999;48(6):1270-1274. 21. Samuel VT, Liu Z-X, Qu X, et al. J Biol Chem. 2004;279(31):32345-32353. 22. Neschen S, Morino K, Hammond LE, et al. Cell Metab. 2005;2(1):55-65. 23. Wajchenberg BL. Endocr Rev. 2007;28(2):187-218. 24. Holman RR. Metabolism. 2006;55(5 suppl 1):S2-S5. 25. Leahy JL, Bonner-Weir S, Weir GC. J Clin Invest. 1988;81(5):1407-1414. 26. Poitout V, Robertson RP. Endocrinology. 2002;143(2):339-342. 27. Dunning BE, Gerich JE. Endocr Rev. 2007;28(3):253-283. 28. Aronoff SL, Bennett PH, Unger RH. J Clin Endocrinol Metab. 1977;44(5):968-972. 29. Ohneda A, Watanabe K, Horigome K, Sakai T, Kai Y, Oikawa S. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(3):504-510. 30. Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):463-478. 31. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Arch Intern Med. 2000;160(7):898-904. 32. National Institutes of Health. http://www.nih.gov/about/researchresultsforthepublic/type2diabetes.pdf. Updated June 2008. Accessed January 31, 2011. 33. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. JAMA. 2004;291(3):335-342. 15

2011 Bristol-Myers Squibb Todos os direitos reservados MEUS11UBPI01903 03/11 1157307