ESTUDO DA ASSOCIAÇÃO DA NALBUFINA COM ACEPROMAZINA OU MIDAZOLAM, EM CÃES

ARS VETERINARIA, 17(2):93-97, 2001. 93 ESTUDO DA ASSOCIAÇÃO DA NALBUFINA COM ACEPROMAZINA OU MIDAZOLAM, EM CÃES (STUDY OF THE ASSOCIATION NALBUPHINE WITH ACEPROMAZINE OR MIDAZOLAN, IN DOGS) C. A. A. VALADÃO 1, P. E. ALMEIDA 2, N. OLESKOVICZ 3 RESUMO Avaliou-se o emprego da nalbufina intravenosa (IV) como tranqüilizante para cães. Foram utilizados 12 cães, machos e fêmeas, com peso entre sete e 18 kg, divididos nos grupos G1 (n=7) e G2 (n=5). Um cateter de polietileno foi introduzido cirurgicamente na artéria femural, conectando-o a um transdutor para a mensuração da pressão arterial. Avaliaramse os parâmetros basais (T0): freqüência cardíaca (FC), freqüência respiratória (FR), pulso (P), temperatura retal (TR), pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM). Na seqüência aplicou-se acepromazina 0,1 mg/kg/iv nos animais do G1, e midazolam 0,05 mg/kg/iv nos animais do G2. Decorridos cinco minutos, administrou-se nalbufina 1 mg/ kg/iv em ambos os grupos. Mensuraram-se os mesmos parâmetros, além da presença de analgesia, através do pinçamento interdigital, com pinça de Allis protegida com borracha, no intuito de provocar dor de intensidade moderada a aguda, aos 5 (T5), 10 (T10), 20 (T20), 30 (T30), 40 (T40), 50 (T50), 60 (T60) e 70 (T70) minutos após T0, bem como o comportamento dos animais (excitação e sedação). Os dados coletados foram submetidos à análise estatística pelo teste de Tukey (p 0,05). A administração da acepromazina produziu sedação associada a uma queda significativa da PAM de T10 até T70. A temperatura retal diminui de T20 a T70, e observou-se também uma queda significativa da FR em T70. No G2 ocorreu excitação em todos os animais a partir de T5. A FR foi mais elevada em G2 nos períodos de T10 a T40 e em T70. Concluiu-se que a nalbufina não alterou os efeitos depressores circulatórios da acepromazina, não diminuiu a excitação induzida pelo midazolam e tampouco produziu analgesia. PALAVRAS-CHAVE: Nalbufina, acepromazina, midazolam, cães. SUMMARY It was studied the combination of nalbuphine with acepromazine or midazolan in dogs. Twelve dogs, males and females, weighing from seven to 18 kg were dividided in group 1 (n= 7) and group 2 (n=5). A catheter was introduced into the femoral right artery under local anesthesia. The base line (T0) systolic, diastolic and mean arterial blood pressure (MABP), heart (HR) and respiratory rates (RR), and rectal temperature (RT) were measured. Acepromazine 0,1 mg/kg or midazolam 0,05 mg/kg were administred intravenously (IV), respectively in the G1 and G2. The same parameters were measured five minutes later, and 1 mg/kg of nalbuphine (IV) was injected in the dogs of both groups. Five minutes later the parameters were recorded again (T10), and the podal reflex and then every ten minutes (T20 - T70). Acepromazine induced sedation and reduced the MABP until the end of the study (T70). Temperature reduced from the T30 - T70. Midazolam injection produced excitement in all dogs of G2 five minutes later and nalbuphine did not atennuate this effect. Loss of interdigital reflex was not observed in any group. MABP was lower in animals of G1, when compared to G2 from 1 Prof. Adj. de Anestesiologia Veterinária do DCCV/Unesp/Jaboticabal/SP. Via de Acesso Paulo D. Castellane, s/n, 14884-900 - Jaboticabal, SP. <valadao@fcav.unesp.br> 2 Bolsista do PIBIC/ CNPq, FCAV/ Unesp/ Jaboticabal/ SP 3 Aluno de Mestrado em Cirurgia Veterinária FCAV/Unesp/Jaboticabal/SP

94 ARS VETERINARIA, 17(2):93-97, 2001. T10 to T70. Respiratory rate increased in dogs of G2. Nalbuphine neither modified hypotension produced by acepromazinen nor excitement produced by midazolam. KEY-WORDS: Nalbuphine, acepromazine, midazolam, dogs. INTRODUÇÃO O controle da dor em animais tem sido um desafio dentro da anestesiologia veterinária, devido à inabilidade dos pacientes em verbalizar esse tipo de sensação (KUCHINGA & RIEDESEL, 1994). A complexidade de sinais manifestados em resposta à agressão cirúrgica ou mesmo ao trauma, muitas vezes, é mascarada pela administração de substâncias neurolépticas, hipnóticas ou miorrelaxantes comprovadamente destituídas de ação analgésica. A injeção parenteral de opióides mostra-se eficaz; no entanto, essas substâncias têm vida média relativamente curta, e, geralmente, são necessárias doses repetidas para manter a analgesia, aumentando o risco do aparecimento de efeitos colaterais. O cloridrato de nalbufina vem sendo empregado em associações anestésicas em diferentes espécies (BRUNSON et al., 1987; O HAIR et al., 1988; MOLINARI et al., 1990). Apesar da nalbufina ser classificada como um agonista- antagonista, existem alguns relatos demonstrando sua baixa atividade nos receptores mu (VIVIAN et al., 1999). Estudos realizados em pombos com beta-funaltrexamine (betafna), uma substância mu opióide antagonista, demonstraram que os efeitos da nalbufina foram antagonizados por uma dose de betafna de 5 mg/kg, enquanto para o butorfanol a menor dose necessária para antagonizar seu efeito foi de 10 mg/kg (MORGAN & PICKER, 1998). Este grupo de opióides não produz sedação eficiente em animais saudáveis, sendo esta mais pronunciada em animais já deprimidos, em que uma sedação adicional pode ser conseguida pela associação de agonistas- antagonistas com baixas doses de acepromazina (PADDLEFORD, 1999). A combinação de um opióide e um agente tranqüilizante pode ser usada para induzir um estado de profunda sedação, neuroleptoanalgesia, podendo ser usada inclusive como agente indutor de anestesia geral (McKELVEY & HOLLINGSHEAD, 2000). MANOCHA et al. (1998) estudaram o efeito anticonvulsivante da nalbufina em ratos e concluíram que esses efeitos são evocados por estimulação de receptores mu, kappa e delta, e que os mesmos podem ser bloqueados pelo uso da naloxona. A morfina é aceita como um eficiente meio de controle da dor pós-operatória, entretanto há o desenvolvimento de alguns efeitos adversos como náusea, vômito e prurido. Em um estudo comparativo demonstrouse que a nalbufina bem como a naloxona podem ser utilizadas para prevenir os efeitos adversos relatados para a morfina via epidural, sem entretanto atenuarem o efeito analgésico da morfina injetada por essa via (WANG et al., 1998). Uma baixa dose de nalbufina reverte a depressão respiratória, mas não altera a analgesia produzida pela administração intra-espinhal de morfina (PAQUERON et al., 1997). Estudos realizados em humanos compararam a anestesia intravenosa total com nalbufina e buprenorfina, e observou-se que não houve diferenças na pressão sangüínea, mas a freqüência cardíaca foi significativamente menor no grupo tratado com buprenorfina, bem como a bradicardia intra-operatória (FC < 60 bat/min) ocorreu com maior freqüência neste grupo. A recuperação foi rápida e comparável em ambos os grupos, assim como a qualidade da analgesia (KHAN et al., 1997). A coadministração de nalbufina ou naloxona com morfina bloqueou o desenvolvimento de tolerância e dependência da morfina; entretanto, diferentemente da naloxona, a nalbufina não atenuou o efeito antinociceptivo da morfina (LEE et al., 1997). A analgesia por opióides promove a supressão seletiva da dor severa e persistente, muito embora não suprima a sensação dolorosa aguda (TADDESE et al., 1995). A nalbufina produz analgesia comparada à da morfina no tocante ao tempo de início da ação analgésica e maior duração, deprimindo a respiração tanto quanto a morfina, porém a readministração não produz depressão respiratória adicional (MOLINARI et al., 1990). Segundo SAWYER et al. (1988), este opióide não altera a PAM e tem efeito benéfico, tanto no fluxo sangüíneo, quanto na circulação periférica. Este estudo objetivou comparar os efeitos comportamentais, respiratórios e circulatórios da associação nalbufina- acepromazina, um neuroléptico do grupo das fenotiazinas, com os efeitos da combinação nalbufina-midazolam, um benzodiazepínico com propriedades hipnóticas, em cães. MATERIAL E MÉTODOS Foram utilizados 12 cães, machos e fêmeas, com idade variável e peso entre sete e 18 kg, divididos em G1

ARS VETERINARIA, 17(2):93-97, 2001. 95 (n = 7) e G2 (n = 5). Um cateter de polietileno de 3,2 cm x 0,8 mm foi introduzido cirurgicamente na artéria femural após bloqueio anestésico local com 1 ml de lidocaína a 2% (Xylestesin - Cristália, SP). Subseqüentemente, o cateter foi conectado a um transdutor para a mensuração da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), média (PAM) e pulso (P) (Digimax 5000-Digicare, RJ). Em seguida, realizou-se a mensuração dos parâmetros basais (T0): freqüência cardíaca (FC), freqüência respiratória (FR) e temperatura retal (TR). Na seqüência aplicou-se acepromazina 1% (Acepram-Univet, SP) 0,1 mg/kg/iv nos animais do G1 e midazolam (Dormonid-Roche, RJ) 0,05 mg/kg/iv nos animais do G2. Decorridos cinco minutos, administrou-se nalbufina (Nubain-Rhodia, SP) 1 mg / kg / IV em ambos os grupos, mensurando-se os parâmetros aos 5 (T5), 10 (T10), 20 (T20), 30 (T30), 40 (T40), 50 (T50), 60 (T60) e 70 (T70) minutos após T0. No decorrer deste procedimento, avaliou-se a presença de analgesia em ambos os grupos, através do pinçamento interdigital com auxílio de uma pinça de Allis protegida com borracha, produzindo dor de intensidade moderada a aguda. Paralelamente, observou-se o comportamento dos animais (excitação e sedação) por todo o período do ensaio. Os dados coletados foram submetidos à análise estatística pelo teste de Tukey (p 0,05). RESULTADOS A administração da acepromazina produziu sedação associada a queda significativa da PAM de T10 até T70, a temperatura retal sofreu queda de T30 a T70, e a FR foi menor em T70. No G2 ocorreu alteração comportamental caracterizada por agitação e ganidos em todos os animais no T5, que se manteve mesmo depois da administração da nalbufina. A FR foi mais elevada em G2 nos períodos de T10 a T40 e em T70 (Tabela 1). Não foi observada analgesia em nenhum momento em ambos os grupos. DISCUSSÃO Diferentes ensaios anestesiológicos recentes apontam para associações neurolepto-analgésicas sempre com o objetivo de prover sedação e/ou narcose superiores àquelas obtidas quando do uso isolado de uma substância. Desta forma, a acepromazina foi escolhida por induzir tranqüilização potente, porém existem limitações para o uso de doses maiores deste em neuroléptico por seus efeitos hipotensores e retardo na recuperação (HALL & CLARK, 1983). No entanto em pequenas doses, associada Tabela 1 - Variações médias da freqüência cardíaca (FC), freqüência respiratória (FR), temperatura retal (TR) e pressão arterial média (PAM) após a administração de acepromazina 0,1 mg/kg/iv (G1) ou midazolam 0,05 mg/kg/iv (G2) associados à nalbufina 1 mg/kg/iv, em cães, observados por um período de setenta minutos (T0 a T70). Estão representadas as médias ± desvio padrão. Tempo FC (bat./min.) FR (mov./min.) Temperatura ( C) PAM (mm Hg) G rupo 1 G rupo 2 G rupo 1 G rupo 2 G rupo 1 G rupo 2 G rupo 1 G rupo 2 T0 98± 27 94± 21 27± 13 38± 21 39± 0.5 38.6± 0.4 101± 23 110± 21 T5 92± 35 101± 15 23± 6 66± 52 3 9± 0.4 38.2± 0.4 88± 17 103± 27 T10 82± 20 90± 22 22± 14 76± 58 38.6± 0.5 38.1± 0.3 74± 8* 97± 20 T20 84± 25 83± 32 17± 9 82± 70 38.4± 0.5 37.7± 0.6 72± 3*# 97± 22 T30 85± 24 94± 74 17± 8 87± 70 38.1± 0.5* 37.5± 0.6 73± 12* 96± 21 T40 89± 28 64± 11 18± 7 76± 69 37.9± 0.4* 37.4± 0.7 70± 8*# 98± 19 T50 84± 23 77± 42 14± 5 61± 58 37.8± 0.4* 37.3± 0.5 75± 7*# 98± 20 T60 83± 21 94± 71 14± 4 56± 65 37.7± 0.3* 37.4± 0.5 73± 7*# 103± 24 T70 86± 20 76± 26 11± 3* 76± 70 37.7± 0.3* 37.4± 0.5 73± 12*# 99± 21 *- Significativamente diferente de T0, teste de Tukey (p 0,05). #- Significativamente diferente de G2, teste de Tukey (p 0,05).

96 ARS VETERINARIA, 17(2):93-97, 2001. a opióides, neuroleptoanalgesia, produz efeitos colaterais menores. Os derivados fenotiazínicos de uma maneira geral agem bloqueando os receptores dopamínicos, produzem hipotensão, deprimem o centro da termorregulação e não possuem ação analgésica (PADDLEFORD, 1999). Assim, simultaneamente à potente sedação registrada após à injeção da acepromazina, os cães apresentaram redução da PAM, mediada pelo bloqueio alfa-adrenérgicoperiférico (THURMON et al., 1996), mesmo após a injeção da nalbufina, o que talvez possa inviabilizar o uso desta associação em pacientes com problemas circulatórios. A alteração da freqüência respiratória presente em alguns animais pode ser decorrente da agitação dos mesmos no período prévio à mensuração dos valores basais, fazendo com que houvesse uma variação maior desses valores, mascarando a real alteração provocada pelos fármacos em questão. O midazolam, por apresentar propriedades hipnóticas e miorrelaxantes, tem sido utilizado com freqüência como agente indutor ou como adjuvante na medicação pré-anestésica (MOUTINHO, 1986; MASSONE et al., 1990). Esse benzodiazepínico tem sido preconizado em associação com a cetamina para prevenir os efeitos catalépticos do agente dissociativo (HELLYER et al., 1991; JACOBSON & HARTSFIELD, 1992). Quando usado em doses clínicas, tem mínimos efeitos sobre o sistema cardiorrespiratório, porém pode causar maior depressão respiratória que o diazepam. Após a administração de benzodiazepínicos, excitação paradoxal e agressão têm sido reportadas em cães e gatos (PADDLEFORD, 1999). Com base nestes dados se poderia justificar a agitação e ganidos observados durante o transcorrer do experimento com esse fármaco. O midazolam não altera a freqüência cardíaca e a temperatura retal, elevando discretamente a freqüência respiratória nos primeiros 15 minutos (MASSONE, 1994). Segundo PADDLEFORD (1999), a nalbufina é um opióide agonista - antagonista, agonista dos receptores kappa e antagonista dos receptores mu, sendo efetiva para o controle de dor suave a moderada. Por sua vez, a associação da nalbufina não produziu efeito analgésico adicional, em resposta a estimulação aguda, mesmo em associação com acepromazina, diferentemente do demonstrado pela associação deste neuroléptico com outros opióides (SAWYER et al., 1992). Concluiu-se que a aplicação de nalbufina não alterou os efeitos hipotensores da acepromazina, a agitação e os ganidos induzidos pelo midazolam, bem como não auferiu analgesia em nenhum dos casos, portanto deverá ser repensado o uso clínico dessas associações, em cães. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BRUNSON, D. B., DUM, M. S., MAJORS, L. J. Comparative analgesia of xylazine, xylazine/morfine, xlazine/butorphanol, and xylazine/nalbufine in the horse, using dental dolorimetry. American Journal of Veternarinary Research, v.48, n.7, p.1.087-91, 1987. HALL, L. W., CLARKE, K. W. Veterinary Anaesthesia. London, Bailliere Tindall. 1983, p. 307. HELLYER, P. W., FREEMAN, L. C., HUBBELL, J. A. Induction of anesthesia with diazepam-ketamine in Greyhounds. Veterinary Surgery, v.20, n.2, p. 143-7, 1991. JACOBSON, J. D., HARSTFIELD, S. M. Cardiorespiratory effects of the intravenous administration of ketamine-midazolam in dogs. Veterinary Surgery, v.21, n.1, p. 133-6, 1992. KHAN, F. A., ZAIDI, A., KAMAL, R. S. Comparison of nalbuphine and buprenorphine in total intravenous anaesthesia. Anaesthesia, v. 52, n. 11, p. 1.095-101, 1997. KUCHINGA, G. D., RIEDESEL, D. H. Management of acute postoperative pain in dogs and cats. Iowa State Veterinarian, v.56, n.2, p.71-6, 1994. LEE, S. C., WANG, J. J., HO, S. T., TAO, P. L. Nalbuphine coadministered with morphine prevents tolerance and dependence. Anesthesia and Analgesia, v. 84, n. 4, p. 810-5, 1997. MANOCHA, A., SHARMA, K. K., MEDIRATTA, P. K. Anticonvulsant effect of nalbuphine on maximal electroshock seizure in mice. Indian Journal of Pharmacology, v. 30, n. 5, p. 306-10, 1998. MASSONE, F., LUNA, S. P. L., CASTRO, G. B. DE, THOMASSIAN, A., GANDULFI, W., NICOLETTI, J. L. DE M., HUSSNI, C. A., GAIDO, S. R., AGUIAR, A. J. DE A. Use of glyceryl guaiacolate alone or combined with levomepromazine and benzodiazepinics in castrations of stalions. Brazilian Journal of Veterinary Research and Animal Science, v.27, n.2, p.221-32, 1990. MASSONE, F. Anestesiologia Veterinária. 2. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1994, p. 252. McKELVEY, D., HOLLINGSHEAD, K. W. Small Animal Anesthesia e Analgesia. 2. ed. St. Louis, Missouri, Mosby, 2000, p. 334. MOLINARI, C. E., BELÁ, M., GONZÁLEZ, F., SCHIAFFI, A. El clorhidrato de nalbufina. Su utilizacion en la anestesia general de los caninos. Veterinaria Argentina, v.7, n.67, p.456-63, 1990. MORGAN, D., PICKER, M. J. The mu opioid irreversible antagonist beta-funaltrexamine differentiates the discriminative stimulus effects of opioids with high and low efficacy at the mu opioid receptor.

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