RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

TILCIN NETILMICINA ATRAL COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DAS SUBSTÂNCIAS ACTIVAS Tilcin 15mg/1,5ml Solução Injectável Fórmula por ampola: Netilmicina (sob a forma de sulfato) 15mg Tilcin 150mg/1,5ml Solução Injectável Fórmula por ampola: Netilmicina (sob a forma de sulfato) 150mg FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO Tilcin 15mg/1,5ml Solução Injectável Ampola de vidro branco tipo I, de 2ml, contendo 1,5ml de Solução Injectável de netilmicina a 15mg/1,5ml, inserida em caixa de cartão. Embalagens de 1 dose e de 3 doses. Tilcin 150mg/1,5ml Solução Injectável Ampola de vidro branco tipo I, de 2ml, contendo 1,5ml de Solução Injectável de netilmicina a 150mg/1,5ml, inserida em caixa de cartão. Embalagens de 1, 3 e de 100 doses. CATEGORIA FARMACOTERAPÊUTICA Antibacterianos - Aminoglicosídeos RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios Atral, S.A. Rua da Estação, n.º 42 Vala do Carregado 2600-726 Castanheira do Ribatejo Portugal Tel.: 263 856 800 Fax: 263 855 020

e-mail: info@atralcipan.pt INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Infecções do tracto respiratório inferior, causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo), serratia spp e staphylococcus aureus. Infecções do tracto urinário complicadas, causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo), serratia spp e staphylococcus aureus. Infecções da pele e tecidos moles (incluindo infecções em queimaduras), causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo), serratia spp e staphylococcus aureus. Infecções intra-abdominais (incluindo peritonite e abcesso intra-abdominal), causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonsa aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo) e staphylococcus aureus. Septicémia causada por escherichia coli, klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis e serratia spp. Infecções do tracto biliar, infecções em doentes com fibrose quística, endocardite, otites médias e otites externas, infecções osteo-articulares, infecções ginecológicas e infecções do sistema nervoso central (incluindo meningite e ventriculite). Pode ser ainda administrado como profilaxia de endocardites e em situações de cirurgia. CONTRA-INDICAÇÕES Tilcin está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade conhecida à netilmicina ou em qualquer situação de reacção conhecida a outro aminoglicosídeo

EFEITOS INDESEJÁVEIS Nefrotoxicidade Têm sido referidos alguns efeitos adversos a nível renal, como um aumento da creatinina sérica, alteração da frequência e quantidade de urina excretada, a presença de cilindros, células ou proteínas na urina, elevação do azoto da ureia sérica (BUN), diminuição da clearance da creatinina. Em regra, as alterações a nível renal são suaves e reversíveis após o tratamento. A nefrotoxicidade pode manifestar-se igualmente por perda de apetite, naúseas, vómitos e polidipsia. Neurotoxicidade Ocorre, fundamentalmente, a nível dos ramos auditivo e vestibular do oitavo par craniano. Os sintomas incluem tonturas, vertigem, acufenos, nistagmo, formigueiro, convulsões, contracções musculares e perda de audição. A ototoxicidade, que ocorre sobretudo em doentes com doença renal pré-existente, em tratamento prolongado ou dose superior à recomendada, é geralmente irreversível. A nível coclear verificam-se, inicialmente, pequenas alterações nos testes audiométricos (frequências mais altas). A disfunção vestibular manifesta-se, geralmente, por nistagmo, vertigem, desequilíbrio, náuseas, vómitos e síndroma de Menière agudo. Raramente, foi descrito bloqueio neuromuscular, que é acompanhado de paralisia muscular aguda e apneia. Efeitos pouco frequentes: níveis aumentados de transminases séricas (SGOT e SGPT), fosfatase alcalina ou bilirrubina, eosinofilia, trombocitose, tempo de protmbina prolongado, febre e reacções de sensibilidade que incluem rash, prurido, vermelhidão da face e edema. Efeitos raros: anemia, leucopenia, trombocitopenia, reacção leucémia, glóbulos brancos circulante imaturos, hipercaliémia ou hipocalémia, hipomagnesémia, hipocalcémia, vómitos, diarreia, palpitações, hipotensão, cefaleia, desorientação, cisão enevoada ou parestesias. A tolerância local à injecção ou infusão de netilmicina é, usualmente, excelente. Em casos pontuais pode surgir dor severa, induração ou hematomas. Após administração subcutânea verificou-se um caso de necrose cutânea. Por essa razão, esta via é desaconselhada.

INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS Aminoglicosídeos e capreomicina Risco acrescido de oto e nefrotoxicidade e de bloqueio neuromuscular. No caso da associação de aminoglicosídeos pode ocorrer uma diminuição do uptake bacteriano de um deles. Outros fármacos nefro e ototóxicos Risco acrescido de toxicidade. Fármacos com actividade bloqueadora neuromuscular O bloqueio neuromuscular do aminoglicosídeo pode ser suficiente para provocar depressão respiratória severa em pacientes a tomar anestésico gerais ou opióides. Antimiasténicos Pode ocorrer uma diminuição do efeito do antimiasténico pelo que a dose deste deve ser ajustada em caso de terapia concomitante com fármacos que causam bloqueio neuromuscular. Antibióticos beta-lactâmicos Em pacientes com insuficiência renal verificou-se inactivação de aminoglicosídeos quando administrados em simultâneo com antibióticos beta-lactâmicos. Diuréticos potentes Para além de ototóxicos, podem aumentar a toxicidade da netilmicina por aumentar as concentrações séricas e tecidulares desta. Indometacina, intravenosa No recém nascido a associação resulta num decréscimo da clearance renal dos aminoglicosídeos, elevando-se as concentrações plasmáticas, t 1/2 bem como o risco de toxicidade. Assim, nestes casos, a dose de netilmicina deve ser ajustada aos níveis séricos e aos sinais de toxicidade. Metoxifluorano ou polimixinas, parentérico Potencial aumento da nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular com a associação simultâneo ou sequencial. Deve tomar-se precaução com a associação durante uma cirurgia ou no período pós operatório. Toxina botulínica Aumento dos efeitos da toxina Curarisantes Potencialização do efeito dos curares.

PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Tilcin deve ser administrado com precaução a pacientes com miastenia gravis, Parkinson e outra condições caracterizadas por fraqueza muscular e ainda em portadores de doença coclear ou vestibular. Devido ao risco de toxicidade, especialmente com concentrações plasmáticas elevadas, recomenda-se a monitorização sérica de forma a evitar máximos superiores a 16 g/ml e mínimos superiores a 4 g/ml. Por vezes, os limites 12 e 2 g/ml são recomendados. A monitorização é particularmente importante nos recém nascidos, idosos (inclusive se a função renal não está alterada), situações de terapia prolongada ou dose elevada, insuficientes renais, quando a clearance está aumentada (queimadura, fibrose quística), quando há suspeita de toxicidade ou de não resposta à terapêutica e em infecções em que a vida é colocada em risco. O pico deve ser determinado 30 minutos após o final de uma infusão de 30 minutos, para permitir a distribuição de fármaco, e o mínimo imediatamente antes da próxima administração. A função renal e o oitavo nervo craniano deve ser monitorizados, especialmente no caso de insuficiência renal conhecida, quer no início quer durante a terapia. A determinação de taxa de filtração glomerular pode ser realizada ao determinar-se a taxa de clearance da creatinina ou, forma mais prática, ao estimar-se a clearance da creatinina através de nomogramas e equações. Deve pesquisar-se a presença de cilindros ou células na urina, uma eventual excreção aumentada proteínas bem como uma diminuição da densidade específica. A creatinina sérica e o azoto da ureia sanguínea devem ser determinadas regularmente. Quanto possível, devem realizar-se audiogramas, especialmente em doentes de risco. A dosagem deve ser ajustada, ou descontinuada, sempre que haja evidência de toxicidade auditiva e vestibular induzida pela netilmicina (tonturas, vertigem, acufenos, nistagmo ou perda de audição). Da mesma forma, em caso de nefrotoxicidade a dosagem deve ser ajustada. A função hepática ou auditiva diminuída, bacterémia, febre e, possivelmente, a exposição a ruídos elevados têm sido referidos como factores de risco de otoxicidade. Uma depleção de volume ou hipotensão, doença hepática, insuficiência renal e o sexo feminino são factores de risco adicionais para nefrotoxicidade. Neste pacientes, deve avaliar-se com regulariedade a função renal e auditiva.

Devido às elevadas concentrações observadas na urina e restante sistema urinário, os doentes devem estar bem hidratados de forma a prevenir ou minimizar a irritação química dos túbulos renais. As concentrações séricas de netilmicina no estado febril podem ser inferiores devido a um menor t 1/2. Contudo, as concentrações sobem a par do decréscimo de temperatura razão pela qual, em regra, o ajuste posológico não é necessário. Os doentes anémicos também podem apresentar t 1/2 inferiores. Deve ser tida uma precaução especial em recém nascidos e prematuros devido à capacidade renal imatura destes pacientes que pode resultar numa semi-vida de eliminação prolongada e consequente toxicidade. De igual forma, os pacientes idosos requerem um cuidado especial devendo monitorizar-se a função real. A dose deverá ser função da idade, decréscimo da função renal e, eventualmente, peso reduzido. A perda de audição pode ocorrer mesmo sem que a função renal esteja afectada. Quando a associação entre a netilmicina e um antibiótico beta-lactãmico é necessária, a administração não deve ser feita no mesmo local ou, em caso de infusão, na mesma bolsa. Tilcin contém metabissulfito de sódio podendo desencadear reacções do tipo alérgico, incluindo sintomas anafilácticos e broncoespasmo em doentes susceptíveis, especialmente em doentes com história de asma ou alergia. Tilcin 150mg/1,5ml contém álcool benzílico. Está, por essa razão, contra-indicado em crianças com idade inferior a 3 anos. EFEITOS EM GRÁVIDAS, LACTENTES, CRIANÇAS, IDOSOS E DOENTES COM PATOLOGIAS ESPECIAIS A netilmicina atravessa a placenta tendo sido detectada no sangue umbilical bem como no líquido amniótico. Assim, devido à existência de um potencial risco para o feto, o risco-benefício da utilização de netilmicina durante a gravidez deve ser cuidadosamente avaliado e considerado apenas em situações de risco de vida quando não existem outros fármacos eficazes disponíveis. Se bem que em pequenas quantidades a netilmicina distribui-se ao leite materno. Por essa razão deve ser administrada com precaução em mulheres em período de amamentação.

EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS Em geral, Tilcin não interfere com a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, em caso de neurotoxicidade, esta capacidade pode estar alterada. EXCIPIENTES Tilcin 15mg/1,5ml Solução Injectável Cloreto de sódio Metabissulfito de sódio Sulfito de sódio Ácido sulfúrico Água para injectáveis Tilcin 150mg/1,5ml Solução Injectável Metabissulfito de sódio Sulfito de sódio Ededato de sódio Álcool benzílico Ácido sulfúrico Água para injectáveis POSOLOGIA USUAL Posologia A dose usual de Tilcin para o adulto e crianças com idade superior a 12 anos, com função renal normal, é de 4 a 6mg/Kg por dia, em doses igualmente divididas, 2 ou 3 vezes, ou seja, de 12 em 12 ou de 8 em 8 horas, respectivamente. No controlo de infecções muito graves, a dose poderá ser aumentada até 7,5mg/Kg/dia. A dose poderá ser reduzida para 6mg/Kg/dia assim que se obtiver uma melhoria, que ocorre geralmente em 48 horas. No caso do recém nascidos e até 6 semanas de idade a dose usual é de 4 a 6,5mg/Kg/dia, administrados em doses de 2,0 a 3,25mg/Kg todas as 12 horas. A criança de 6 semanas até 12 anos são recomendadas doses de 5,5 a 8 mg/kg/dia, administradas em doses de 1,8 a 2,7 mg/kg, todas as 8 horas, ou de 2,7 a 4,0mg/Kg/dia, todas as 12 horas. Em geral, o tratamento tem duração entre 7 a 14 dias.

Contudo, a dosagem deve ser ajustada a cada caso em particular, preferencialmente de acordo com as concentrações plasmáticas de netilmicina, o que é particularmente importante quando a idade, a insuficiência renal (sobretudo quando a função é variável) e a dose ou a duração do tratamento podem predispor a ototoxicidade ou quando há risco de se administrarem doses sub-terapêuticas. Insuficiente renal Recomenda-se uma dose de carga inicial de 1,3 a 3,25 mg/kg. Conhecendo a creatinina sérica, doses posteriores, de 1,3 a 2,2 mg/kg, podem ser administradas em intervalos calculados multiplicando a creatinina sérica em estado estacionário (mg/dl) por 8. Alternativamente, pode calcular-se uma nova dose dividindo-se a dose recomendada para um doente normo-renal pela creatinina sérica (mg/ml). A administração pode ser feita uma vez ao dia ou em doses divididas, de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas, sem que cada doses individual exceda 3,25 mg/kg. Conhecida a clearance da creatinina, ou estimada*, a nova dose pode ser calculada multiplicando a dose recomendada para um doente normo-renal pela razão entre a clearance da creatinina do doente insuficiente renal e a clearance da creatinina normal. Novamente, a administração pode ser feita uma vez ao dia ou em doses divididas, de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas, sem que cada dose individual exceda 3,25mg/Kg. (140-idade)* peso * Clcr =, no caso de doentes do sexo masculino. 72*Crsérica (mg/dl) A clearance em doentes do sexo feminino é obtido multiplicando o valor anterior por 0,85. Hemodiálise No final de cada sessão, deve ser administrar-se uma doses suplementa de 2mg/Kg no caso dos adultos e de 2 a 2,5mg/Kg no caso de crianças de idade superior a 6 semanas. Omissão de dose No caso de ocorrer a omissão de uma dose esta deve ser administrada logo que possível, a menos que a próxima dose esteja breve. Nessa situação, esquecer a dose omitida e prosseguir com o esquema normal. Nunca duplicar a dose.

MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO Tilcin é administrado por via intramuscular ou endovenosa. No segundo caso, pode recorrer-se a uma injecção IV lenta, de 2 a 5 minutos, ou a uma perfusão, diluindo a dose em 50 a 200ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5%, com duração de 30 minutos a 2 horas. Nas crianças, o volume de diluição deverá ser escolhido de acordo com as necessidades de hidratação do doente. MEDIDAS A ADOPTAR EM CASO DE SOBREDOSAGEM E/OU INTOXICAÇÃO A netilmicina é removida por hemodiálise. Cerca de 63% de uma dose de 2mg/kg IM foi removida durante uma sessão de diálise de 8 horas iniciada 12 horas após a administração. A eliminação também pode ser feita por diálise peritonial se bem que a taxa de remoção seja inferior. O tratamento com anticolinérgicos ou sais de cálcio bem como uma assistência respiratória mecânica, podem ser úteis em caso de bloqueio neuromuscular. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar a temperatura inferior a 25ºC, em lugar seco e ao abrigo da luz. Não utilize Tilcin após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. Comunique ao seu médico ou farmacêutico qualquer efeito indesejável que não conste deste folheto.