UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA HOSPITAL UNIVERSITÁRIO WALTER CANTÍDIO SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA E DIABETES AMBULATÓRIO DE NEUROENDOCRINOLOGIA Acromegalia - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Fortaleza
1 1. Introdução 1.1.Conceito A acromegalia é uma doença crônica decorrente da excessiva produção de hormônio do crescimento que ocasiona o crescimento somático exagerado. Quando a doença se inicia antes do fechamento das epífises dos ossos longos, acompanha-se de alta estatura e recebe o nome de gigantismo. Os adenomas hipofisários produtores de GH são responsáveis por mais de 95% dos casos de acromegalia e a maioria destes é grande à época do diagnóstico macroadenomas (70 a 80% dos casos). Adenomas mistos, produtores de GH e PRL ocorrem em 15% dos casos. A hipersecreção de GH produz a aparência típica de acromegalia, com aspecto facial grosseiro pelo aumento da região frontal, da mandíbula, da boca, língua e nariz, e aumento das mãos e dos pés na maioria dos pacientes. 1.2. Classificação: CID 10: E22.0 1.3. Manifestações clínicas: Aspecto facial grosseiro: aumento da região frontal, da mandíbula, da boca, língua e nariz. Aumento das mãos e dos pés na maioria dos pacientes. Outros sinais comuns: a. Sudorese excessiva, por provável aumento das glândulas sudoríparas ou hipermetabolismo. b. Síndrome do túnel do carpo, resultado da compressão do nervo mediano por hipertrofia do tecido fibrocartilaginoso do punho. c. Artrite degenerativa por excessivo crescimento ósseo e alargamento das articulações. d. Hipertensão, provável efeito de retenção de sal do GH. e. Intolerância à glicose ou diabetes mellitus, refletindo a propriedade de antagonismo à insulina pelo GH. f. Hipercalciúria, por provável estimulação da 1,25-dihidroxivitamina D3 pelo GH. g. Galactorréia, devido ao efeito intrínseco lactogênico do GH ou a presença de adenoma misto produtor de GH e de prolactina.
2 h. O aumento da mortalidade na acromegalia decorre de doenças cerebrovascular, cardiovascular e pulmonar. Parece haver, também, aumento na incidência de pólipos e câncer no colon deste pacientes. 1.4. Etiologia: 1.4.1. Hipofisária: Adenoma densamente granulado (acidófilo). Adenoma esparsamente granulado (cromófobo). Adenoma misto produtor de GH e PRL. Adenoma mamossomatotrófico. Adenoma acidófilo da célula mãe. Adenoma pluri-hormonal. Hiperplasia somatotrófica. Carcinoma produtor de GH. 1.4.2. Tumor hipofisário ectópico: Esfenóide ou seio parafaríngeo 1.4.3. Tumor extra hipofisário Carcinoma de pâncreas, pulmão, ovário e mamas. 1.4.4. Excesso de secreção de GHRH Eutópica: Harmatoma hipotalâmico, ganglioneuroma. Ectópica: Carcinóide, brônquico, trato gastrointestinal e pâncreas, indeterminado. 1.4.5. Excesso de secreção ou ação de fatores de crescimento: Acromegaloidismo. 1.4.6. Associado a síndromes hereditárias: NEM-1, Complexo de Carney, McCune Albright e acromegalia familiar.
3 2. Diagnóstico: 2.1. Critérios de diagnóstico: Dosagens basais de GH e de IGF-1: GH < 0,4 ng/ml (método de dosagem com 2 anticorpo) e IGF-I normal para idade e sexo na ausência de doenças intercorrentes (desnutrição, insuficiência hepática ou diabetes mellitus descompensado) afasta o diagnóstico de acromegalia.* Teste de Tolerância à glicose (TTGO): considerado padrão ouro para o diagnóstico de acromegalia. Utiliza-se 75g de dextrose, dosando-se GH durante duas horas, em intervalos de 30 minutos. Pode mostrar as seguintes respostas : a. Resposta paradoxal aumento do GH com aumento da glicemia. b. Não supressão do GH com aumento da glicemia (permanecem elevados). c. Declínio parcial, mas não a níveis < que 1µg/L**, se ensaios mais sensíveis (IRMA). d. Resposta diabética ou intolerante à glicose. ** Consenso de Cortina (Itália). O cut off do nadir de GH após TTGO, deverá ser diminuído, no futuro próximo devido ao crescente refinamento dos ensaios de GH (consenso de 2000 e carta de Giustina e Melmed em 2003) Indivíduos normais podem exibir escape de GH após 120 minutos do teste. Depressão, insuficiência renal, insuficiência hepática podem alterar a resposta do GH não supressão em pacientes sem acromegalia. Pacientes com diagnóstico já estabelecido de diabetes mellitus, não precisam fazer o TTGO, bastam cinco dosagens de GH, no mesmo dia, concomitantes com glicemia, no período de 8-13h. (adaptação do perfil de secreção de GH). Importante: saber qual o método utilizado na dosagem de GH. IGFBP3 sérico, GH urinário, e Testes de Estímulo com LHRH e TRH: não fornecem auxílio adicional para o diagnóstico de acromegalia e aumentam os custos, e no últimos exames aumentam o risco de apoplexia. Dosagem de GHRH: Restrita aos casos de acromegalia suspeita de tumor ectópica produtor de GHRH. Não disponível no nosso Serviço. Diagnóstico por Imagem: a. Ressonância Nuclear Magnética (RNM) da sela. b. Tomografia Computadorizada (TC) da sela. Diagnóstico Histopatológico: a. hematoxilina e eosina; b. Imunohistoquímica.
3. Avaliação Pré-Tratamento: Dosagens basais de prolactina, T4 livre, TSH, cortisol. Investigação oftalmológica. Avaliação complementar dos órgãos e sistemas. Colonoscopia e ecografias. Radiografia do calcâneo. Radiografia crânio AP e Perfil. Investigação de NEM-1 e outras associações. Medida anelar. Testes farmacológicos de estímulo devem ser evitados em macroadenomas, pelo risco de apoplexia. 4 Suspeita clínica de acromegalia Dosar GH basal e IGF -1 GH basal < 0,4 µ/l + IGF -1 normal para idade e sexo GH nadir 0,4 µ/l e/ou IGF-1 aumentado para idade e sexo Diagnóstico excluído Solicitar TTGO - 75g de glicose e dosar GH de 30 em 30 minutos por duas horas GH nadir 1 µ/l GH nadir >1 µ/l Diagnóstico improvável Acromegalia Fluxograma para abordagem laboratorial da acromegalia, de acordo com recomendações de dois workshops internacionais. Adaptado de Giustina e col. Criteria for cure of acromegaly a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85-526.
4. Tratamento: 4.1. Cirurgia: 4.1.1. Vias de acesso: 4.1.1.1. Transesfenoidal (TTS) é o tratamento primário de escolha, até o presente, para acromegalia. Trans-labial: a. vantagens: melhor visibilidade. b. desvantagens: mais invasiva; Injúria dentes e boca Trans-nasal: a. vantagens: menos desconforto; menos invasivo. b. desvantagens: visibilidade limitada; pior controle homeostase. 4.1.1.2. Craniotomia é muito raramente indicada. 4.1.1.3.Extirpação cirúrgica dos tumores extra-hipofisários (conforme sua localização). 5 4.1.2. Avaliação e controle: Avaliação da função hipofisária. Dosagens de IGF-1 e TTGO*: após 2-3 meses da cirurgia. Se utilização de octreotide pré-operatória, os níveis de IGF-1 devem ser avaliados > 3 meses. RNM ou TC: 3-6 meses após a cirurgia. 30% dos pacientes podem ter valores discordantes, nestes casos deve se considerar o IGF-1 e os sinais de atividade da acromegalia. (15). * Normal neuroregulação de secreção de GH: < 0,3 µg/l ensaio com duplo sítio com anticorpos monoclonais. Consenso Alemanha, abr/2003. 4.1.3. Complicações: DI transitório ou permanente Fístula liquórica Sinusite Dano visual Meningite Hipopituitarismo
6 4.2. Medicamentos: atualmente representa a segunda opção de tratamento, após a ressecção cirúrgica do adenoma hipofisário. Pode ser usado como primeira opção em casos selecionados. 4.2.1. Octreotide 4.2.1.1.Apresentação - Sandostatin, ampolas de 100mcg para uso subcutâneo-formulação de curta duração, Sandostatin Lar, ampolas com 10, 20 e 30mg para uso IM formulação de longa duração. 4.2.1.2. Mecanismo de ação: Análogo da somatostatina (A-SMS) - exerce sua ação através de ligação aos receptores específicos (SSTR) 2 e 5. Alguns somatotropinomas podem não expressar qualquer subtipo de receptor de somatostatina por expressar receptores mutantes, levando à resistência à terapia com A- SMS. Reduz o GH e o IGF-1 e tem efeito de redução tumoral. É considerado medicamento de alto custo (excepcional). 4.2.1.3. Dose: Iniciar com octreotide via subcutânea 100mcg de 8/8horas por 3 dias. Avaliar tolerância. Continuar com octreotide depot (Sandostatin Lar ), 20mg a cada 28 dias. Alternar sítios de aplicação entre os glúteos direito e esquerdo. Ver esquema de avaliação e controle. 4.2.1.4. Avaliação e controle: Clínica: Diminuição de sudorese Regressão das partes moles (medida anelar) Melhora da síndrome do Túnel do carpo Laboratorial: Dosar GH e IGF-1* a cada três meses. a. Se GH < 1 µg/l e IGF-1 normal, diminuir o Sandostatin LAR para 10 mg a cada 28 dias. b. Se GH 2,5 µg/l e IGF-1 normal sintomas controlados continuar com Sandostatin LAR 20mg. c. Se GH > 2,5µg/l sintomas não controlados aumentar a dose do Sandostatin LAR para 30 mg a cada 28 dias. Dosar GH e IGF-1 após três meses.
* 30% dos pacientes podem ter valores discordantes de GH e IGF-1, nestes casos, fazer TTGO. Valores discordantes de IGF-I e GH: A terapia pode ser indicada com base nos sintomas clínicos e presença de co-morbidades. Monitorizar glicemia no início da terapia e a cada seis meses. Imagem: Ecografia vias biliares: antes do tratamento e após seis meses. Não é necessária ecografia abdominal de rotina, só se sintomas. RNM do tumor: seis meses após início terapia medicamentosa. Estudo recente mostrou redução do tumor em 54% dos pacientes, após seis meses de octreotide. 7 4.2.1.5. Efeitos colaterais: Reações mais freqüentes: GI: diarréia, cólicas abdominais, descontrole fecal, Cefaléia Tontura Piora da tolerância à glicose Dor local aplicação Bradicardia sinusal Queda de cabelos Colelitíase. Reações mais raras: Hepatite aguda sem colestase Hiperbilirrubinemia com elevação de gamagt náuseas, flatulência A presença de litíase biliar antes da terapia não contra-indica o uso do octreotide. Pacientes com insulinoma: pode aumentar e prolongar a duração da hipoglicemia. Pacientes com Diabetes mellitus, que requerem terapia com insulina, pode ter redução da necessidade desta após a introdução do octreotide. Anotar qualquer reação mesmo que aparentemente não tenha relação com o tratamento. Comunicar em ficha apropriada os possíveis e prováveis efeitos colaterais. Existem outros análogos da somatostatina: lanreotide; SOM230, mas o octreotide é único análogo distribuído pala Secretária de Saúde do Estado do Ceará (SSC).
8 4.2.2. Cabergolina 4.2.2.1. Apresentação: Dostinex - comprimido de 0,5 mg. 4.2.2.2. Mecanismo de ação: agonista dopaminérgico de ação prolongada, com ligação mais específica ao receptor D2. É a melhor droga de sua classe para somatotropinomas. Sua meia vida prolongada permite administração oral 1 a 2 vezes por semana. Deve ser usada, de preferência, como terapia adjuvante ao octreotide em tumores que secretam unicamente GH. Pode ser útil, sobretudo, nos tumores com hipersecreção concomitante de prolactina. 4.2.2.3. Dose: 0,5 a 3,0 mg/ semana (usar por ex. segundas e quintas-feiras). Iniciar com baixas doses, durante a refeição noturna. 4.2.2.4. Avaliação e controle: ver esquema controle. 4.2.2.5. Efeitos colaterais: Náuseas Constipação intestinal Boca seca Obstrução nasal Tontura ortostática Câimbras Cefaléia Psicose 4.2.3. Bromoergocriptina 4.2.3.1. Apresentação: Parlodel - comprimidos de 2,5mg, Parlodel SRO - cápsulas de 2,5 e 5,0mg e Bagren 2,5mg). 4.2.3.2. Mecanismo de ação: primeiro agonista dopaminérgico a ser usado na terapia da acromegalia, com resultados insatisfatórios. Pode ser usado em tumores mistos GH/Prl. 4.2.3.3. Doses: Iniciar com doses baixas de 1,25mg junto com a refeição noturna e aumentar a cada três a quatro dias até dose que controle a prolactina (15 a 30mg/dia). Fracionar as doses em duas a três tomadas. 4.2.3.4. Efeitos colaterais: Os mesmos da Cabergolina, só que mais intensos. Fenômeno de Raynaud. Ergotismo agudo e crônico (muito raro e relacionado a suscetibilidade aos alcalóides do ergot e a doenças graves).
4.2.4. Pegvisomant 4.2.4.1. Apresentação: Somavert, 10mg, 15mg, 20mg para aplicação subcutânea diária. 4.2.4.2. Mecanismo de ação: Antagonista receptor de GH. É uma nova droga que tem sua ação anti-secretória independente da expressão de receptores de somatostatina ou de dopamina. O pegvisomant é um análogo mutado da molécula do GH que difere do GH 22kDa por alterações em dois sítios de ligação. Bloqueia a ação pós receptor do GH e, consequentemente, a produção de IGF-1. O GH tem se elevado por falta do feedback negativo e existe receio de crescimento tumoral. Melhora a resistência à insulina. Não disponível pela Secretaria de Saúde do Estado do Ceará. 9 4.2.5.Tempo de tratamento medicamentoso: Antes de iniciar a terapia medicamentosa preencher o termo de consentimento informado; Explicar e colher assinatura do paciente ou responsável. O tratamento deve ser mantido até obtenção da cura da doença, definida como redução dos níveis de GH abaixo de 1ng/ml após TTGO. Remissão: GH abaixo de 1ng/ml após TTGO e IGF-1 normal para idade Serviço de Endocrinologia do HUWC: Pacientes com um ano de cirurgia e/ou Radioterapia - suspender o medicamento por oito semanas para fazer TTGO. E naqueles pacientes controlados com dose mínima de octreotide. 4.3. Radioterapia: Terceira linha de tratamento da acromegalia, quando as terapias cirúrgica e medicamentosa não são suficientes. Monoterapia: demora em se atingir a normalização dos níveis de GH (até 10 anos). 4.3.1. Radioterapia convencional 4.3.1.1. Dose: 160 a 180 cgy, 4 a 5 vezes por semana, ao longo de 5 a 6 semanas, totalizando 45 a 50Gy. 4.3.1.2. Efeitos Adversos: Hipopituitarismo Dano cerebral (atrofia, gliose e radionecrose) Perda visual Tumores cerebrais
4.3.2. Radiocirurgia: Única sessão e com alta precisão - dose elevada de irradiação ionizante. Pode ser empregada através de Gamma Knife ou com acelerador linear. Landot suíça: Radioterapia convencional X Radiocirurgia : normalização do IGF-I em 50% dos casos, nos dois métodos. Radioterapia: 7 anos. Radiocirurgia: 1,4 anos. 10
11 Adenoma hipofisário secretor de GH Enfoque interdiciplinar Pacientes selecionados Cirurgia Doença não controlada Análogo de Somatostatina (A- SMS) Dosar IGF-1 e TTGO-: 2-3 meses após cirurgia. Se A-SMS antes da cirurgia, IGF-1 > 3 meses RNM: 3-6 meses após cirurgia Dosar IGF-1 e GH a cada 3 meses Controlada* Não Controlada Não Controlada Histopatológico A-SMS Controlada Co-secretor prolactina A-SMS Cabergolina Manter A- SMS* ou Não controlada Radioterapia Re-operação A-SMS Não controlada Algorítmo para o tratamento da acromegalia (adaptado de S.Melmed et al. Consensus Guidelines for Acromegaly Manegement. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87(9):p.4055). Doença controlada: GH<2,5ng/ml e IGF-1 normal. * Reavaliar a cada 6 meses nos 2-3 anos iniciais, depois a cada ano.
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Termo de Consentimento Informado - Acromegalia 15 Eu...(nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos octreotida, Ianreotida, bromocriptina e cabergolina para o tratamento da acromegalia. Estou ciente de que este medicamento tem suas normas de controle, como o comparecimento, nos dias certos, para a aplicação injetável pela enfermeira responsável, e avaliação médica trimestral, bem como realização de exames dentro do protocolo clínico e de pesquisas médicas. Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico...(nome do médico que prescreve). Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis. Assim, declaro que: Fui claramente informado (a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios: melhora da sintomatologia; redução das complicações. Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos: medicamentos classificados na gestação como categoria B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos: risco para o bebê muito improvável). contra-indicações: - octreotida e lanreotida: colelitíase sintomática e de hipersensibilidade a octreotida ou lanreotida ou a qualquer componente da fórmula (alergia grave); - bromocriptina: pressão alta não-controlada, distúrbios de pressão dia gravidez, hipersensibilidade a qualquer alcalóide da ergot ou componentes da fórmula, doenças do coração (isquemia) e doença vascular periférica, em distúrbios psíquicos graves, para menores de 15 anos; - cabergolina: pressão alta não-controlada, hipersensibílidade à cabergolina e derivados da ergot ou qualquer componente da fórmula: risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais: - octreotida e lanreotida: muito freqüentes: colelitíase por pedras de colesterol em até 30% dos pacientes, embora a maioria seja assintomática: freqüentes: náuseas, vômitos, dores de
16 estômago e abdominais, diarréia, prisão de ventre, má absorção de gorduras e gases podem ocorrer e são dependentes da dose: tais efeitos costumam desaparecer espontaneamente em 10 a 14 dias de uso; menos freqüentes: alterações dos batimentos do coração, inchaço, cansaço, dor de cabeça, tonturas, vertigens, perda do apetite, depressão, hipotireoidismo, saída de leite pela mamilo (galactorréia), amarelão, hepatite, dor no local de administração; raros: alteração dos níveis de glicose no sangue, inflamação no pâncreas, dor no peito, aumento da pressão arterial, ansiedade, febre, queda de cabelo, vermelhidão da pele, tromboflebite, paralisia facial, tremor, ardência ocular, desconforto na garganta, secreção nasal e encurtamento da respiração. - bromocriptina: freqüentes: náuseas, vômitos, dor de cabeça. tontura, cansaço, transtornos digestivos, secura da boca, perda de apetite, congestão nasal; menos freqüentes: alterações dos batimentos de coração, queda de cabelo, psicose, alucinação, insônia, pesadelos. - cabergolina: freqüentes: dor de cabeça, tontura e náuseas; menos freqüentes: fraqueza, cansaço, desmaios, sintomas gripais, mal estar, inchaço nos olhos e pernas, calorões, pressão baixa, palpitação, vertigem, depressão, sonolência, ansiedade, insônia. dificuldade de concentração, nervosismo, espinhas, coceiras, dor no peito, alterações do cicio menstrual, prisão de ventre. dores abdominais. azia. dor de estômago, vômitos, boca seca, diarréia, gases, irritação na garganta, dor de dente, perda de apetite, dores no corpo, alteração da visão. Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias. Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde e o Hospital; Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento para fins de pesquisa desde que assegurado o anonimato. Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento informado. Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico. 0 meu tratamento constará dos seguintes medicamentos: octreotida lanreotida bromocriptina cabergolina Observações: 1. O preenchimento completo deste Termo e a sua respectiva assinatura, são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente. 17 Paciente: Data de nascimento R.G do paciente CPF: Sexo: ( ) Feminino ( ) masculino Idade do paciente Endereço: Cidade CEP: Telefone: Responsável legal/cpf ou ID: Assinatura do responsável Médico Responsável: Cremec: CPF: Especialidade: Lotação: Assinatura e carimbo do Médico / / Data