Impacto da displasia broncopulmonar na função pulmonar de crianças em idade escolar

Impacto da displasia broncopulmonar na função pulmonar de crianças em idade escolar Impact of the bronchopulmonary dysplasia in pulmonary function of school-age children Artigo completo Laura Alves Cabral Marcelo Velloso RESUMO O aumento da sobrevida de recém nascidos prematuros de baixo peso levou ao aumento concomitante das sequelas da prematuridade, principalmente no sistema respiratório, sendo a displasia broncopulmonar (DBP) uma das principais causas de morbimortalidade tardia em crianças. Este estudo consistiu de uma revisão crítica da literatura com objetivo de verificar o impacto da broncodisplasia pulmonar na função pulmonar de crianças, em idade escolar. Foi realizada uma busca nas bases de dados Medline, Lilacs e Scielo e selecionados sete artigos para análise, segundo critérios pré-estabelecidos. Os estudos encontrados utilizaram técnicas distintas para avaliarem a função pulmonar das crianças, sendo a espirometria a técnica mais prevalente em todos eles. Na maioria dos estudos selecionados, as medidas da função pulmonar das crianças com DBP revelaram valores inferiores aos previstos e menores quando comparados aos grupos controles. Uma vez que a DBP gera impacto sobre a função pulmonar da criança em idade escolar, deve-se pensar em ações planejadas e executadas pelos profissionais de saúde de forma a intervir especificamente de acordo com a clínica das mesmas, tanto para o desenvolvimento da prevenção de co-morbidades associadas, quanto para o tratamento da DBP. 85 PALAVRAS-CHAVE Displasia broncopulmonar; Função pulmonar; Crianças em idade escolar ABSTRACT The increasing of survival of low-weight preterm infants leaded the parallel increasing prematurity of sequeles due mainly the respiratory system of immaturity of which a dysplasia bronchopulmonary (DBP) is principal morbimortality of cause late in children. This study consisted of a critical review of the literature whose objective was to check the impact of the dysplasia bronchopulmonary on pulmonary function in school-children. The search was performed in following databases: Medline, Lilacs and Scielo and seven studies were selected. The selected studies used differents techniques to assess a pulmonary function in children including a spirometry like more prevalent in every studies. The results demonstrated that the majority of the studies presented pulmonary function of measures in these childrens with values lower that its predicted and its controls groups of values. If a DBP gives impact about a pulmonary function in school-children so must to think on planned and performed actions by health of profcssionals with specifics interventions and of same with clinic condition these childrens to development prevent of co-morbidities and treatment strategies of DBP. KEY WORDS Bronchopulmonary dysplasia; Pulmonary function; School-age children

86 Os avanços na Medicina, nos cuidados intensivos neonatais, o uso do surfactante exógeno e do corticóide pré-natal, têm levado ao aumento da sobrevida de recém-nascidos pré-termo (RNPT) e de baixo peso (BANCALARI, 2001; JOBE e IKEGAMI, 2000). Dados da OMS de 2004 mostram que o número de RNPT e de baixo peso atingiu 20 milhões no mundo, isso representou 15,5% do total dos recém-nascidos vivos, sendo que a América Latina foi responsável por 1,2% (WARDLAW et al., 2004). Nesse mesmo período, no Brasil, segundo dados do DataSUS, a porcentagem de RNPT com baixo peso foi de 62,37% do total de recém-nascidos vivos (DATA SUS, 2004). Com o aumento da sobrevida de prematuros de baixo peso, houve um aumento concomitante das sequelas da prematuridade devido à imaturidade, principalmente do sistema respiratório, sendo a displasia broncopulmonar (DBP) umas das principais causas de morbimortalidade tardia (HACK et al., 1996), causa primária de doença pulmonar e terceira maior causa de doença pulmonar crônica (DPC) (ABRAMS, 2001). A DBP ou DPC foi definida inicialmente por Northway et at em 1967, como alterações clínicas, radiológicas e patológicas observadas em bebês com média de idade gestacional e peso ao nascimento de 32 semanas e 2.200g, respectivamente, que tiveram síndrome do desconforto respiratório (SDR), tratados por um período igual ou maior do que 28 dias com ventilação mecânica e com altos níveis de fração inspirada de oxigênio. Essas alterações incluíam metaplasia de vias aéreas, enfisema e fibrose pulmonar. Bancalari et al., em 1979, apresentou em um estudo a importância de considerar a associação de fatores pré e pós-natais na prematuridade, e como isto poderia alterar a definição da DBP. Em 1988, Shennan et al. definiram a DBP como a necessidade de oxigênio em bebês com idade pósconceptual de 36 semanas, nascidos com idade gestacional igual ou menor que 32 semanas e peso ao nascimento igual ou menor que 1.500g, sendo esta definição na época o melhor preditor para desfechos pulmonares anormais na infância. Jobe e Bancalari, em 2000, definiram a DBP baseada na gravidade da doença. Um consenso realizado em 2005 pelo Instituto Nacional de Saúde, nos Estados Unidos, reuniu pesquisadores que propuseram a validação da definição de DBP baseada na gravidade. Desta forma, (EHRENKRANZ et al., 2005) a definição da DBP foi descrita como uma doença presente em bebês nascidos com idade gestacional igual ou inferior a 32 semanas, com necessidade de oxigênio com fração inspirada maior que 21% por pelo menos 28 dias, em idade pós-conceptual de 36 semanas e/ou de alta para casa. A DBP foi classificada em leve, moderada e grave de acordo com a fração inspirada de oxigênio e suporte ventilatório (JOBE e BANCALARI, 2001). Essa definição vem sendo estudada e pesquisas demonstram forte correlação entre a gravidade da DBP e a função pulmonar de bebês nascidos prematuros (BANDARI e PANITCH, 2006). Apesar do consenso e da nova definição da DBP baseada na gravidade, esta foi questionada por não considerar aspectos fisiológicos importantes, como a saturação periférica de oxigênio (SpO 2 ), que se apresenta alterada em bebês com DBP (WALSH et al., 2004). Walsh et al., 2004, definiram e validaram o nível de SpO 2 alterado para se considerar presença de DBP, considerando falha neste processo uma diminuição da SpO 2 entre 80% a 88% por cinco minutos consecutivos ou menor que 80% por 15 segundos, com o nível de normalidade entre 88% a 92%. Essa definição apresentou correlação com morbidade pulmonar e com utilização de serviços de saúde por esses bebês. Além disso, houve uma diminuição da incidência da DBP, pois somente com a definição baseada na gravidade sem considerar os níveis de SpO 2, os valores podem ser super-estimados (WALSH et al., 2004). Os pesquisadores têm demonstrado em vários estudos que há alterações distintas encontradas em dois tipos de DBP: a DBP clássica e a nova DBP (AMBAVALANAN e CARLO, 2004; BHANDARI e BHANDARI, 2003; BHANDARI e PANITCH, 2006; BLAND, 2005; COALSON, 2003; EBER e ZACH, 2001). A primeira foi observada em bebês com idade gestacional de 32 semanas e peso ao nascimento de 2.200g, tratados com ventilação mecânica agressiva e altos níveis de fração inspirada de oxigênio (FiO 2 ), tendo ventilação mecânica, prematuridade e presença de síndrome do desconforto respiratório agudo como fatores de risco conhecidos, como visto por Nortway et al. 1967. Os achados clínico-patológicos e radiológicos eram edema intersticial e alveolar, inflamação persistente, fibrose e alterações em vias aéreas periféri-

cas, com hiperinsuflação, hipertrofia da musculatura lisa dos vasos e doença hipertensiva pulmonar. A segunda foi observada em bebês com idade gestacional menor que 32 semanas (entre 24 e 28 semanas) e peso ao nascimento menor que 1.500g, tratados com ventilação mecânica menos agressiva, uso de surfactante exógeno pós-natal e corticóide prénatal (BANCALARI, 2001), com fatores de risco relacionados ao baixo peso, idade gestacional, ventilação mecânica, presença de síndrome do desconforto respiratório agudo, patência de canal arterial (PCA), infecção materna (corioamnionite) e fatores genéticos (BANCALARI, 2001; CUNHA et al., 2003; GONZAGA et al., 2007; JOBE, 2003; KALLAPUR e JOBE, 2006; MELLO et al., 2006; ROCHA et al., 2006; SPEER, 2003; TAPIA et al., 2006). Os achados clínico-patológicos e radiológicos são de insuflação pulmonar uniforme, menos fibrose, ausência de metaplasia epitelial e de hipertrofia da musculatura lisa dos vasos, e vias aéreas distais pequenas, em menor número e alargadas com diminuição da alveolização e alterações da vascularização pulmonar (BANCALARI, 2001). Os estudos mostram que, de acordo com a população estudada, a prevalência da DBP encontra-se entre 20% a 40 % (GRUPO COLABORATIVO NEOCO- SUR, 2002; FANAROFF et al., 2003; JOBE e BANCA- LARI, 2001; MANKTELOW et al.,,2001). Estudos na América do Sul (TAPIA et al., 2006) e no Brasil (CUNHA et al., 2003; GONZAGA et al., 2007), baseados na definição da gravidade da doença, apresentam prevalência de 24,4% e 55,4%, respectivamente. Com uma prevalência relativamente significativa, a DBP gera morbidades com importante impacto na condição de saúde e prognóstico dos bebês, como aumento nas reospitalizações, intolerância ao exercício, aumento no risco de asma, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva e danos neurodesenvolvimentais sendo a maioria persistente na infância e na fase adulta (BHANDARI e PANITCH, 2006; STENMARK e AB- MAN, 2005;TURNER et al., 2005). Uma vez que a DBP apresenta prevalência significativa entre bebês e crianças nascidas prematuras, e que leva a morbidades importantes principalmente sobre o sistema respiratório, esta revisão têm como objetivo verificar o impacto da broncodisplasia pulmonar na função pulmonar de crianças, em idade escolar. Para verificar o impacto da displasia broncopulmonar no desenvolvimento e função pulmonar de crianças, foram realizadas buscas nas bases de dados Medline, Scielo e Lilacs. As palavras-chave utilizadas nas buscas foram: displasia broncopulmonar, crianças e função pulmonar. Os critérios de inclusão dos estudos encontrados pelas buscas nas bases de dados foram: ter sido publicado entre os anos de 2003 e 2008; estarem publicados nos idiomas português, inglês ou espanhol; ser do tipo prospectivo; apresentar amostra constituída por crianças com diagnóstico de displasia broncopulmonar em faixa etária entre seis e 10 anos de idade, nascidas prematuras e com baixo peso; apresentar um ou mais desfechos relacionados à função pulmonar. O processo de seleção dos estudos encontrados pela estratégia de busca, considerando os critérios de inclusão pré-estabelecidos, foi realizado em três etapas distintas. Na primeira etapa, foi realizada a leitura dos títulos dos estudos encontrados pelas estratégias de busca, e aqueles que claramente não se adequavam a qualquer um dos critérios de inclusão pré-estabelecidos foram excluídos. Na segunda etapa, foi realizada a leitura dos resumos dos estudos selecionados na primeira etapa e, da mesma forma, foram excluídos aqueles que claramente não se adequavam a qualquer um dos critérios de inclusão pré-estabelecidos. Na terceira etapa, todos os estudos que não foram excluídos nas etapas anteriores foram lidos na íntegra para que fossem selecionados aqueles a serem incluídos nesta revisão. A partir das buscas realizadas nas bases de dados, foi encontrado um total de 71 estudos, sendo que desses, sete foram selecionados para inclusão nesta revisão segundo os critérios pré-estabelecidos. Os estudos encontrados apresentam número de amostra que variou de 18 a 625 crianças (TAB.1) sendo todas nascidas com peso menor que 2.000g e idade gestacional entre 26 e 33 semanas. Com relação ao critério diagnóstico de DBP, dois artigos (BARALDI et al., 2005; FILLIPPONE et al., 2003) utilizaram apenas o de Nortway (NORTHWAY et al., 1967), quatro (DOYLE, 2006; KORHONEN et al., 2004; KULASEKARAN et al., 2007; PALTA et al., 2007) o critério diagnóstico de BDP de Shennan et al. 1988, sendo que desses, dois (KORHONEN et al., 2004; KULA- SEKARAN et al., 2007) associaram o critério de Nortway 87

88 et al. 1967. Apenas um artigo utilizou o critério de Bancalari (ABREU et al., 2007;EHRENKRANZ et al., 2005). Isso revela que o diagnóstico da DBP é na maioria clínico (BANCALARI et al., 1979; SHENNAN et al., 1988). Todos os estudos utilizaram questionários para avaliar a condição de saúde das crianças que foram submetidas aos testes de função pulmonar (ABREU et al., 2007; BARALDI et al., 2005; DOYLE, 2006; FILLIPPONE et al., 2003; HULASEKARAN et al., 2007; KORHONEN et al., 2004; PALTA et al., 2007). A literatura mostra a importância do uso desses questionários para se ter uma base racional do desenvolvimento, avaliação funcional e tratamento de crianças com DBP (BARALDI e FILLIPPONE, 2007; STOCKS et al., 2007). Nenhum dos estudos utilizou questionários validados, apesar da importância da validação dos mesmos (NARANG et al., 2006). Apesar da importância do uso do surfactante exógeno na neonatologia (BANCALARI, 2001), poucos estudos investigaram esse item nos questionários aplicados, e demonstraram que o fato dessas crianças terem feito ou não o uso do mesmo não interferiu nos resultados das medidas de função pulmonar (DOYLE, 2006; PALTA et al., 2007; BARALDI et al.,2005). Isso mostra que, apesar do uso do surfactante ter aumentado a sobrevida dos RNPT e permitido a aplicação de ventilação mecânica menos agressiva aos mesmos (BANCALARI, 2001), ele não altera o desenvolvimento pulmonar destes bebês, porque com a interrupção do desenvolvimento pulmonar normal (na fase canalicular), esses bebês apresentarão alterações estruturais inerentes do padrão de crescimento e função pulmonar de vias aéreas distais e da microvasculatura (BOURBON et al., 2005; STENMARK e ABMAN, 2005; THÉBAUD e ABMAN, 2007). Um estudo recente mostrou a relevância da escolha de grupos controle de crianças nascidas prematuras e sem a doença, e grupo de crianças nascidas a termo saudáveis em estudos longitudinais de avaliação de função pulmonar (NARANG et al., 2006). Na presente revisão, somente um estudo não utilizou grupo controle (FILLIPPONE et al., 2006) e nos demais apenas um (KULASEKARAN et al., 2007) não utilizou grupo controle de crianças nascidas a termo. Um achado interessante foi que um dos artigos utilizou um grupo controle de crianças nascidas a termos com asma (BARALDI et al., 2005). Isso pode ser considerado um aspecto metodológico importante, pois a literatura apresenta dados de crianças com DBP que são tratadas como asmáticos e frequentemente fazem uso de corticóide inalatório, broncodilatadores e outras medicações sem evidência científica desse tratamento na DBP (ALLEN et al., 2003; BARALDI e FILLIPPONE, 2007; NARANG et al., 2006; PANTALITSCHKA e PETS, 2006; VRIJLANDT et al., 2005; WALSH et al., 2006). Todos os estudos encontrados nesta revisão utilizaram medidas de fluxos e volumes pulmonares obtidos pela espirometria (ABREU et al., 2007; BARALDI et al., 2005; DOYLE, 2006; FILLIPPONE et al., 2003; HULASEKARAN et al., 2007; KORHONEN et al., 2004; PALTA et al., 2007). Porém, essas medidas são poucos sensíveis para avaliar as crianças com DBP que apresentam, na realidade, limitação ao fluxo aéreo (alteração de componentes elásticos e de via aérea periférica) e obstrução parcialmente reversível com broncodilatador (BARALDI e FILLIPPONE, 2007; NA- RANG et al., 2006). Dois estudos avaliaram a fração exalada de óxido nítrico (BARALDI et al., 2005; FILLIPPONE et al., 2003). Contudo, a fração exalada de óxido nítrico é uma medida utilizada para avaliar processo inflamatório que é característico, por exemplo, da asma, e não da DBP (BARALDI e FILLIPPONE, 2007). A capacidade de difusão de monóxido de carbono demonstra a efetividade das trocas gasosas (BHAN- DARI e BHANDARI, 2003; NARANG et al., 2006), que se encontra comprometida em crianças com DBP com repercussões na capacidade ventilatória das mesmas (BHANDARI e PANITCH, 2003; EBER e ZA- CH, 2001; JOBE e BANCALARI, 2001; STENMARK e ABMAN, 2005). Porém, dos estudos analisados, apenas dois utilizaram essa medida (KORHONEN et al., 2004; KULASEKARAN et al., 2007). A aptidão cardiorrespiratória é um desfecho que demonstra a tolerância ao exercício e o broncoespasmo induzido pelo exercício, na avaliação da função pulmonar de crianças com DBP (HÜLSKAMP et al., 2005), devido à hiperreatividade das vias aéreas e intolerância ao exercício apresentada pelas mesmas e já pesquisadas na literatura (BHANDARI e PANITCH, 2006; EBER e ZACH, 2001; EHRENKRANZ et al., 2005; STENMA- RK e ABMAN, 2005). Entretanto, aqueles desfechos

são pouco avaliados em estudos com essas crianças (HÜLSKAMP et al., 2005), representado pelos resultados da busca desta revisão, em que somente um estudo utilizou essa medida para avaliar função pulmonar de crianças com DBP (ABREU et al., 2007). Nenhum dos estudos avaliou medidas da mecânica pulmonar, e um avaliou aspectos vasculares da DBP nessas crianças (ABREU et al., 2007) apesar de estudos recentes demonstrarem que bebês com DBP apresentam aumento de resistência de vias aéreas, diminuição da complacência pulmonar, alterações nos vasos pulmonares e na membrana alveólo-capilar com possibilidade de persistência ao longo da vida (AMBALAVA- NAN e CARLO, 2004; BHANDARI e PANITCH, 2006; STENMARK e ABMAN, 2005; TURNER et al., 2005). Apesar da alveolização ser um fenômeno predominantemente pós-natal (BOURBON et al., 2005), essa é dependente da angiogênese pulmonar, que ocorre no período canalicular (TURNER et al., 2005), e se encontra fortemente comprometida em bebês que nascem antes ou durante esse período e desenvolvem DBP (AMBALAVANAN e CARLO, 2004; TURNER et al., 2005; STENMARK e ABMAN, 2005). Portanto, torna-se importante avaliar medidas de função pulmonar relacionadas à mecânica pulmonar e aos aspectos vasculares relacionados à DBP em crianças maiores. O confronto destes dados com a literatura revela que diversas medidas e instrumentos com diferentes técnicas são utilizados para avaliar função pulmonar de crianças com DBP (STOCKS, 2004), e que nenhuma delas isoladamente identifica alterações pertinentes com a clínica dessas crianças (STOCKS et al., 2007; HÜLSKAMP et al., 2005). Com relação aos resultados obtidos nos estudos analisados, cinco artigos apresentaram a maioria dos dados de medidas de função pulmonar do grupo de crianças com DBP menores com relação ao previsto e aos grupos controle (BARALDI et al., 2005; DOYLE, 2006; FILLIPPONE et al., 2003; KORHONEN et al., 2004; PALTA et al., 2007), e dois não encontraram diferença estatisticamente significativa entre os grupos, exceto na taxa de troca gasosa (ABREU et al., 2007) e no FEF 25-75% (KULASEKARAN et al., 2007). Além disso, dois estudos apresentaram valores de FEF 25-75% muito menores do que os demais grupos, o que revela o padrão de acometimento de vias aéreas periféricas presente na nova DBP (BANCALARI, 2001; FILLIPPONE et al.,2003; KULASEKARAN et al., 2007). A literatura é controversa com relação a estes resultados, pois alguns estudos mostram que essas crianças apresentam nos primeiros anos de vida multiplicação alveolar e processo de remodelamento até a idade escolar, o que pode repercutir, na clínica, em melhora da função pulmonar (EBER e ZACH, 2001;TUR- NER et al., 2005). Outros estudos já relatam que esta normalização da função pulmonar ocorre junto com anormalidades de vias aéreas periféricas e aprisionamento aéreo persistentes, com ou sem diminuição da capacidade de exercício, da reserva respiratória e das demais medidas de função pulmonar, apesar de não haver diferença estatisticamente significativa ao comparar com controles sem DBP (BHANDARI e BHAN- DARI, 2006; BHANDARI e PANITCH, 2006; DOYLE, 2006; FILLIPPONE et al., 2003; PALTA et al., 2007). Três estudos selecionados utilizaram follow-up das crianças avaliadas dos primeiros anos de vida até a idade escolar (DOYLE, 2006; FILLIPPONE et al., 2003; PALTA et al., 2007), e esses observaram que mesmo com a normalização da função pulmonar nos primeiros anos de vida, ao serem reavaliados na idade escolar, os valores das medidas delas se apresentaram menores que o previsto (FILLIPPONE et al., 2003) e menores que o grupo controle (DOYLE, 2006; PALTA et al., 2007). Isso revela que o acompanhamento destas crianças é extremamente importante para se avaliar o impacto da doença durante a infância e das co-morbidades associadas à mesma (BHANDARI e PANITCH, 2006; STEN- MARK e ABMAN, 2005; TURNER et al., 2005). Diante dos resultados desta revisão, a DBP gera impacto na função pulmonar de crianças com DBP, em idade escolar, e por isso deve haver um planejamento pelos profissionais de saúde de intervenções específicas e de acordo com a clínica dessas crianças, tanto para o desenvolvimento da prevenção de co-morbidades quanto para o tratamento da DBP. Porém, há a necessidade de mais estudos com questionários validados para medir a condição de saúde dessas crianças, com grupo controle adequado, com instrumentos de avaliação que contemplem cada item relevante na função pulmonar desses indivíduos e com estudos longitudinais com follow-up dos primeiros anos de vida até a idade escolar. 89

90 REFERÊNCIAS ABRAMS, Steven A. Chronic Pulmonary insufficiency in children and its effects on growth and development. American Society for Nutritional Sciences, v. 131, p. 938S-941S, 2001. ABREU, Lilian R. et al. Avaliação da aptidão cardiorrespiratória de crianças com displasia broncopulmonar. Revista Brasileira de Fisioterapia, v. 11, n. 2, p. 105-111, mar./abr. 2007 ALLEN, J. et al. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. American Journal of Critical Care in Medicine, v. 168, p. 356-396, 2003. AMBALAVANAN, Namasivayam; CARLO, Waldemar A. Bronchopulmonary dysplasia: new insights. Clinics in Perinatology, v. 31, p. 613-628, 2004. BANCALARI, E. et al. Bronchopulmonary dysplasia: clinical presentation. Journal of Pediatric, v. 85, p. 819-823, 1979. BANCALARI, E. Changes in the pathogenesis and prevention of chronic lung disease of prematurity. American Journal of Perinatology, v. 18, p. 1-9, 2001. BLAND, Richard D. Neonatal chronic lung disease in the post-surfactant era. Biology of the Neonate, v. 88, p. 181-191, 2005. BOURBON, Jacques et al. Control mechanisms of lung alveolar development and their disorders in bronchopulmonary dysplasia. Pediatric Research, v. 57, n. 5, 2005. COALSON, Jacqueline J. Pathology of new bronchopulmonary dysplasia. Seminars in Neonatology, v. 8, p. 73-81, 2003. CUNHA, G.S.; MEZZACAPA, Filho F.; RIBEIRO, J.D. Fatores maternos e neonatais na incidência da displasia broncopulmonar em recém-nascidos de muito baixo peso. Jornal de Pediatria, v. 79, p. 550-556, 2003. DATASUS. Prevalência de recém-nascidos pré-termo de baixo peso em 2004. Disponível em: <www.datasus.gov.br>. Acesso em 9 jun. 2008. DOYLE, Lex W. and the Victorian Infant Collaborative Study Group. Respiratory function at age 8-9 years in extremely low birthweight/very preterm children born in Victoria in 1991-1992. Pediatric Pulmonology, v. 41, p. 570-576, jan. 2006. BARALDI, Eugênio et al. Low exhaled nitric oxide in school-age children with bronchopulmonary dysplasia and airflow limitation. American Journal of Respiratory Critical Care in Medicine, v. 171, p. 68-72, 2005. BARALDI, Eugênio; FILLIPPONE, Marco. Chronic lung disease after premature birth. The New England Journal of Medicine, v. 357, n. 19, p. 1946-55, nov. 2007. BHANDARI, Anita; BHANDARI, Vineet. Pathogenesis, pathology and pathophysiology of pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia in premature infants. Frontiers of Bioscience, v. 1, n. 8, p. 370-80, 2003. BHANDARI, Anita; PANITCH, Howard B. Pulmonary outcomes in bronchopulmonary dysplasia. Seminars in Perinatology, v. 30, p. 219-226, 2006. EBER,E.; ZACH, M.S. Long term sequelae of bronchopulmonary dysplasia (chronic lung disease of infancy). Thorax, v. 56, p. 317-323, 2001. EHRENKRANZ, Richard A. et al. Validation of the National Institutes of Health consensus of definition of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics, v. 116, n. 6, p. 1353-1360, 2005. FANAROFF, A.A.; HACK, M.; WALSH, M.C. The NI- CHD neonatal research network: changes in practice and outcomes during the first 15 years. Seminars in Perinatology, v. 27, p. 281-287, 2003. FILLIPPONE, Marco et al. Flow limitation in infants with bronchopulmonary dysplasia and respiratory function at school age. The Lancet, v. 361, n. 1, p. 753-754, mar. 2003.

GONZAGA, Ana D. et al. Tempo de ventilação mecânica e desenvolvimento de displasia broncopulmonar. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 53, n. 91, p. 64-67, 2007. GRUPO COLABORATIVO NEOCOSUR. Very low birth weight infants outcome in 11 South-American NICU s. Hournal of Perinatology, v. 22, p. 2-7, 2002. HACK, M.; FRIEDMAN, H.; FANAROFF,A.A. Outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatrics, v. 98, p. 931-937, 1996. HÜLSKAMP, Georg; PILLOW, J. Jane; STOCKS, Janet. Lung function testing in acute neonatal respiratory disorders and chronic lung disease of infancy: a review series. Pediatric Pulmonology, v. 40, p. 467-470, 2005. JOBE, A.H. Antenatal factors and the development of bronchopulmonary dysplasia. Seminars in Neonatology, v. 8, p. 9-17, 2003. MELLO, Rosane R. et al. Neonatal risk factors for respiratory morbidity during the first year of life among premature infants. São Paulo Medical Journal, v. 124, n. 2, p. 77-84, 2006. NARANG, Indra et al. Airway function measurements and the long-term follow-up of survivors of preterm birth with and without chronic lung disease. Pediatric Pulmonology, v. 41, p. 497-508, 2006. NORTHWAY, W.H. Jr., ROSAN, R.C.; PORTER, D.Y. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. New England Journal of Medicine,v. 276, p. 357-368, 1967. PALTA, Mari et al. Pulmonary testing using peak flow meters of very low birth weight children born in the perisurfactant era and school controls at age 10 years. Pediatric pulmonology, v. 42, p. 819-828, mai. 2007. JOBE, A.H.; BANCALARI, E. Bronchopulmonary dysplasia. American Review of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 163, p. 1723-1729, 2001. JOBE, A.H.; IKEGAMI, M. Lung development and function in preterm infants in the surfactant treatment era. Annual Reviews of Physiology, v. 62, p. 825-846, 2000. KALLAPUR, S.G.; JOBE, A.H. Contribution of inflammation to lung injury and developmet. Archives of Disease in Chilhood - Fetal and Neonatal, v. 91, p. 132-135, 2006. KORHONEN, P. et al. Respiratory outcome in schoolaged, very-low-birth-weight children in the surfactant era. Acta Paediatric, v. 93, p. 316-321, 2004. KULASEKARAN, Karthikeyan, GRAY, Peter H., MAS- TERS, Brent. Chronic lung disease of prematurity and respiratory outcome at eight years of age. Journal of Paediatrics and Child Health, v. 43, p. 44-48, 2007. MANKTELOW, B.N. et al. Factors affecting the incidence of chronic lung disease of prematurity in 1987, 1992 and 1997. Archives of Disease in Chilhood - Fetal and Neonatal, v. 85, p. 33-35, 2001. PANTALITSCHKA, T.; POETS, C. F. Inhaled drugs for the prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Pediatric Pulmonology, v. 41, p. 703-708, 2006. ROCHA, Gustavo et al. Corioamnionite e morbilidade neonatal. Acta Médica Portuguesa, v. 19, p. 207-212, 2006. SHENNAN A.T. et al. Abnormal pulmonary outcomes in premature infants : prediction from oxygen requirement in the neonatal period. Pediatrics, v. 82, p. 527-532, 1988. SPEER, C.P. Inflammation and bronchopulmonary dysplasia. Seminars in Neonatology, v. 8, p. 29-38, 2003. STENMARK, Kurt R.; ABMAN, Steven H. Lung vascular development: implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Annual Reviews of Physiology, v. 67, p. 623-661, 2005. STOCKS, J. Infant respiratory function testing: Is the worth all the effort? Paediatric Anaesthesiology, v. 14, p. 537-540, 2004. 91

STOCKS, Janet; COATES, Allan; BUSH, Andrew. Lung function in infants and young children with chronic lung disease of infancy: the next steps? Pediatric Pulmonology, v. 42, p. 3-9, 2007. TAPIA, Jose L. et al. Bronchopulmonary dysplasia: incidence, risk factors and resource utilization in a population of South American very low birth weight infants. Jornal de Pediatria, v. 82, n. 1, p. 15-20, 2006. THÉBAUD, Bernard ; ABMAN, Steven H. Bronchopulmonary dysplasi: where have all the vessels gone? Roles of angiogenic growth factors on chronic lung disease. American Journal of Respiratory Critical Care in Medicine, v. 175, p. 978-985, 2007. TURNER, Barbara S.; BRADSBAW, Wanda; BRAN- DOM, Debra. Neonatal lung remodeling: structural, inflammatory and ventilator-induced injury. Journal of Perinatology Nursing, v. 19, n. 4, p. 362-376, 2005. VRIJLANDT, E. J. et al. Gender differences in respiratory symptoms in 19-year-old adults born preterm. Respiratory Res., v. 6, p. 117, 2005. WALSH, Michele C. et al. Impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates. Pediatrics, v. 114, n. 5, p. 1305-1311, 2004. WALSH, Michele C. et al. Summary proceedings from de bronchopulmonary dysplasia group. Pediatrics, v. 117, p. S52-S56, 2006. WARDLAW, Tessa et al.who. Low Birthweight- Cowntry, regional and global estimates, WHO Publications, 2004. Disponível em: <www.who.int>. Acesso em 9 jun. 2008. 92