OBJETIVO CONHECER ALGUMAS DOENÇAS AUTO DOENÇAS AUTO IMUNES IMUNES MAIS COMUNS CONECHER ALGUNS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICOS MAIS UTILIZADOS CONHECER A FORMA DE TRATAMENTO Prof. Msc. Eliana Alvarenga NESSES PACIENTES Antígeno (Ag): estrutura que gera uma resposta contra eles pelo sistema imunológico Sistema imunológico 3 elementos usados no reconhecimento deste Ag Anticorpos (Ac) Receptores de células T (linfócitos T) Moléculas do MHC Ac Grandes estruturas de glicoproteínas que apresenta a capacidade de reconhecer e ligar-se ao Ag Pertencem a um grupo de grandes polipeptídios chamados de imunoglobulinas 2 formas: Ac conectados na superfícies dos linfócitos B receptor de Ag Ac secretados que residem na circulação, tecidos e locais mucosos conectam ao Ag, neutralizam toxinas e evitam a entrada e a disseminação do patógeno. Ligação Ag - Ac Receptores da célula T encontrados sobre os linfócitos T 2 tipos de receptores para Ag agindo de formas diferentes 1º - não interage com o Ag inteiro 2º - não interage diretamente com o Ag Molécula do MHC ( Molécula do complexo principal de histocompatibilidade)- conjunto de genes envolvidos em funções imunológicas Essas moléculas mantém o Ag preso dentro de uma fenda reconhecido pelo receptor da célula T Ag mantido e apresentado por outra molécula 1
DOENÇAS AUTO IMUNES Doenças comuns, mas pouco conhecida da população em geral. DOENÇAS AUTO IMUNES Processo evolutivo criou um mecanismo de defesa reconhece qualquer tipo de invasão ou agressão Complexidade do sistema distinguir o que causa danos ou o que faz parte do nosso próprio corpo Biblioteca de Ac - capaz de lembrar todas as substâncias, organismos ou proteínas estranhas que tivemos contato Durante a nossa formação cria-se um sistema imune 1º reconhecer tudo que é próprio - depois reconhecer o que é estranho. Útero materno ambiente estéril Nascimento- exposição a um mundo hostil Inicio do reconhecimento, catologar e atacar tudo que não é original de fábrica Esse contato com Ag nos 1 o anos - Importante para a formação da biblioteca de Ac Corpo resposta imune mais rápida há dados Ag É Doença auto imune sistema de defesa perde a capacidade de reconhecer o que é original de fábrica Produção Ac contra células, tecidos ou órgãos do próprio corpo a falha em uma divisão funcional do sistema imunológico chamada de auto tolerância, que resulta em respostas imunes contra células e tecidos do próprio organismos. Qualquer doença que resulte deste tipo de resposta é chamada de doença auto imune. Auto imunidade causa importante de doença no homem 1 a 5 % dos indivíduos pode desenvolver resposta imunológica. Conhecimento sobre auto imunidade melhorou nas últimas décadas desenvolvimento de doenças em animais e a identificação de genes predispõe a auto imunidade Porém a etiologia da maioria das doenças auto imunes continuam obscura Auto imunidade resulta de uma falha ou interrupção dos mecanismos responsáveis manter a auto tolerância em Lif. B, Lif. T ou ambas. Há um potencial para auto imunidade em todos indivíduos Linfócitos pode expressar receptores específicos Ag próprios A tolerância aos Ag próprios mantida por processo de seleção impede a maturação de alguns linfócitos específicos 2
Perda da auto tolerância seleção ou regulação anormal dos linfócitos auto reativos. Enfoque dos papel das cél. T auto imunidade Os principais fatores que contribuem desenvolvimento de auto imunidade: Suscetibilidades genética para o 2 razões: 1ª - cél. T auxiliares reguladoras da resposta imunológica as proteínas 2ª - diversas doenças auto imunes geneticamente ligadas ao MHC (complexo HLA humano) Desencadeantes ambientais como as infecções Genes de suscetibilidade e infecção quebra da auto tolerância As infecções nos tecidos influxo de linfócitos auto reativos Ativação dos linfócitos lesão tecidual As infecções e lesões altera o modo como Ag próprios são exibidos ao sistema imunológico falha da auto tolerância A auto imunidade é classificada de acordo com o tecido alvo: Auto imunidade órgão específica Auto imunidade órgão inespecífica (sistêmica) Algumas formas de auto imunidade são dirigidas contra cél. específicas em um órgão: Constituintes citoplasmáticos específicos Auto imunidade Produtos secretados pela cél. Órgão específica Estruturas da membrana plasmática Doença Auto imunidade Órgão específica Cél alvos irreparavelmente danificadas perda de secreções endócrinas Diabete melito tipo I (diabete juvenil) é uma forma de diabete que envolve a destruição inflamatória crônica das Cél produtoras de insulina no pâncreas nas ilhotas de Langerhans. A insulina facilita a entrada da glicose nas células, onde ela é metabolizada para a produção de energia. 3
Doença Auto imunidade Órgão específica Na ausência de insulina, os níveis de glicose no sangue se elevam resultando em aumento da fome, vontade freqüente de urinar e sede excessiva, fadiga, náusea... Na Diabete tipo I, quem mais contribui para a destruição da célula são as células T CD8 + citotóxicas. Entretanto, os infiltrados inflamatórios nas ilhotas de Langerhans incluem as células T CD4+ e macrófagos junto as citocinas que eles secretam. Auto imunidade Órgão inespecífica Contras estruturas comuns a muitos tecidos e presente por todo corpo Componentes nucleares proteínas mitocôndrias Constituintes musculares Figura: Órgãos alvos comuns em doença auto imune Doenças auto imune inespecífica Dano disperso incluindo articulações ( artrite reumatóide) vasos sanguíneos (vasculite) levando a danos em órgãos vitais como olho e os rins As doenças auto imunes apresentam uma tendência familiar Amplamente genética Famílias de pac. com auto imunidade de órgão específica - predisposição para desenvolvimento de Ac órgão específica Outros fatores genéticos tendem a selecionar o órgão Familiares de pacientes com doença de Hashimoto Familiares de pacientes com anemia perniciosa Possuam uma incidência de terem títulos de auto Ac contra a tireóide maiores do que o esperado Familiares de pacientes com Anemia perniciosa freqüência mais elevada de auto anticorpos gástricos Indicando a existência de fatores genéticos que selecionam discriminadamente o estômago como órgão alvo 4
Os processos auto imunes freqüentemente são patogênicos Quando os auto Ac são encontrados associados a uma doença pode se dizer que: Auto imunidade é responsável produção de lesões Há processo patológico produção de dano tecidual desenvolvimento de auto anticorpos Exemplos de Doenças auto imunes Há um fator que produz as lesões e a auto imunidade DOENÇAS AUTO IMUNES ÓRGÃO ESPECÍFICA ÓRGÃO INESPECÍFICA (SISTÊMICA) Tireóide de Hashimoto Anemia Hemolítica auto imune Anemia perniciosa Esclerose múltipla Orquite auto imune Síndrome de Goodpasture Diabetes melito insulino-dependente Trombocitopenia auto imune Miastenia grave Doença de Graves Cirrose biliar primária* Hepatite auto imune* Lúpus eritematoso sistêmico Artrite reumatóide Síndrome de Sjögren Síndrome de Reiter Miopatias inflamatórias* Esclerose sistêmica (esclerodermia)* Poliarterite nodosa* Colite ulcerativa* * as evidências que apontam uma base auto imune neta doenças não é forte. (Robbins e Cotran; 2005) Tireoidites Auto Imunes GLÂNDULAS ENDÓCRINAS SÃO MUITO PASSÍ VEIS DE CAUSAREM DOENÇAS AUTO- IMUNES Ocorre a síntese e secreção de hormônios, envolvendo proteínas específicas não expressas por outros tecidos Suas células são bem vascularizadas o que facilita o A perda da função endócrina tem efeitos drásticos causando doenças e óbitos. Ex.: Glândula tireóide (hipotireoidismo) e ilhotas de Langerhans pâncreas (diabetes) seu contato com as células e moléculas do sistema imune 5
Tireoidites Auto Imunes Hipertiroidismo de Graves Doença de Graves A doença de graves é exemplo de uma doença autoimunológica na qual os Ac direcionados para o receptor hormonal atuam como antagonistas e ativam o receptor em vez de interferir em sua atividade. Não é conhecida como os pacientes portadores desta patologia desenvolvem auto-anticorpos contra os receptores de superfície das células da tireóide para o hormônio estimulador da tireóide (TSH). Tireoidites Auto Imunes Hipertiroidismo de Graves Doença de Graves Excesso de estímulo da tireóide hiperplasia da glândula e desenvolvimento do bócio Elevação dos hormônios tiroidianos conseqüentes sintomas. Ac liga-se aos receptores de membrana da tireóide - imitando a ligação receptor-tsh. Leva à ativação contínua da tireóide, aumento de T3, T4 e redução do TSH Hipertiroidismo de Graves Sinais e Sintomas Aumento do metabolismo Bócio glândula tireóide Irritabilidade nos olhos e pálpebras Intolerância ao Calor Aumento do ritmo intestinal Nervosismo Suor exacerbado Perda de peso Inchaço nos dedos Taquicardia Pele úmida Dores musculares Hipertiroidismo de Graves Mulheres de 30 a 40 anos 8:1 (relação mulheres p homens Tireoidite de Hashimoto (Hipotiroidismo) Doença autoimunológica da glândula tireóide que recebeu esse nome do médico japonês Hashimoto Hakaru. Esta doença, mais comumente encontrada em mulheres de meia-idade É caracterizada pela produção de Ac para duas principais proteínas da tireóide: a tireóide peroxidase o hormônio tireoglobulina. Tireoidite de Hashimoto (Hipotiroidismo) Estes autoanticorpos desempenham um importante papel na destruição da glândula tireóide, causando conseqüentemente um declíneo na produção dos hormônios da tireóide levando ao hipotireoidesmo. 6
Tireoidite de Hashimoto (Hipotiroidismo) Também chamada de tiróide linfocítica crônica Comprometimento humoral e celular Destruição do tecido normal leva ao hipotiroidismo, Redução progressiva das células epiteliais da tireóide (tirócito) substituídas por um infiltrado de células Tireoidite de Hashimoto (Hipotiroidismo) Diminuição da função e baixos níveis de hormônios tireoidianos. Mecanismos da morte ou destruição dos tirócitos são: T citotoxica CD8+ podem destruir os tirócitos T CD4+ - produzem citosinas inflamatórias Ocorre freqüentemente em mulheres 30 a 60 anos mononucleares e fibrose Sinais e sintomas Tireoidite de Hashimoto (Hipotiroidismo) Hipotiroidismo com processo inflamatório necrosante na glândula pele seca, sensibilidade aumentada ao frio e calor, obesidade e ganho de peso, metabolismo lento depressão (especialmente em idosos), câimbras falta de fôlego, Cabelo e unhas quebradiças, palidez, ciclos menstruais anormais Artrite Reumatóide (AR) Artrite Reumatóide (AR) AR Doença inflamatória crônica das articulações Afeta as articulações periféricas de modo simétrico Resultando na destruição da cartilagem, erosão óssea e deformidades articulares causadas por linfócitos As mulheres são mais afetada 3:1 O pico da doença atinge entre os 35 50 anos de idade Manifestações clínicas: Comprometimento nas articulações queixas de dores são agravadas pelos movimentos Devido a inflamação, o edema e o calor no local são visíveis A rigidez matinal - + 1h característica AR 7
AR Diagnóstico laboratorial: É detectada pelo fator reumatóide (FR) pertence a classe IgG é facilmente detectada pelo método Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) de aglutinação Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) Caracterizada existência de auto Ac antinucleares (ANAS), anticélula sanguíneas, citoplasma, da membrana de diversos tecidos e por lesões em diferentes órgãos Comum atinge 1 em cada 2.500 indivíduos em uma dada população Causa do LES desconhecida Defeito nos mecanismos que mantêm a autotolerância LES Predominantemente em mulheres Pode afetar praticamente todos os órgãos Articulações, pele e o sangue 80 a 100% Rins, SNC e o sistema cardiopulmonar - +50% Trombose 10% Alguns sintomas presentes na maioria dos paciente: dor nas articulações, fadiga, mal-estar, febre, naúseas e perda de peso O diagnóstico clínico de LES: Critérios diagnósticos O diagnóstico de LES é estabelecido quando 4 ou mais critérios dos abaixo relacionados estiverem presentes: Eritema malar (vermelhidão característica no nariz e face), geralmente em forma de "asa de borboleta" Lesões discóides cutâneas (rash discóide) Fotossensibilidade Úlceras orais e/ou nasofaríngeas, observadas pelo médico Artrite não-erosiva de duas ou mais articulações periféricas, com dor, edema ou efusão Alterações hematológicas (anemia hemolítica ou leucopenia, linfocitopenia ou plaquetopenia) na ausência de uma droga que possa produzir achados semelhantes Anormalidades imunológicas (anticorpo antidna de dupla hélice, antism, antifosfolipídio e/ou teste sorológico falso-positivo para sífilis) Fator antinuclear (FAN) positivo Serosite (pleurite ou pericardite) Eritema malar (vermelhidão característica no nariz e face), geralmente em forma de "asa de borboleta" Lesões discóides cutâneas Artrite não-erosiva 8
Diagnóstico de LES Diagnóstico laboratorial: O teste laboratorial utilizado para diagnosticar a presença ANA(anticorpos antinucleares) (teste de ANA) O método mais utilizado é a imunofluorescência indireta, que detecta uma variedade de Ag nucleares DNA, RNA e proteínas O padrão de fluorescência nuclear sugere o tipo de Ac presentes no plasma do paciente Diagnóstico de LES Porém este teste não é específico para o Lupus visto que ANA algumas vezes surge em outros distúrbios. Por essa razão, um diagnóstico de LES pode necessitar de muitos anos de cuidadosa investigação sobre a história do paciente. Ele é baseado na combinação de testes ANA positivo, sintomas do paciente e análise dos resultados Anemia perniciosa Causada pela deficiência de Vit. B12 decorrente da má absorção Má absorção resulta secreção deficiente do fator intrínseco (FI). AP afeta igualmente ambos os sexos acima dos 60 anos As células parietais do estômago estimuladas pela gastrina produzem fator intrínseco, essencial para a absorção da Vit B12. A anemia perniciosa pode resultar de auto AC anti células parietais ou anti- Fator intrínseco. Sinais e sintomas AP Os pacientes com anemia perniciosa podem apresentar: Fraqueza Fadiga Diarréia Língua lisa Adormecimento e formigamento dos pés e das mãos Icterícia AP Diagnóstico laboratorial: Detectado Ac anticélula parietal gástrico ou Ac anti fator intrínseco através do ensaio imunofluorescência indireta. 9
Síndrome de Sjögren Doença crônica secura nos olho (queratoconjuntivite sicca) e na boca (xerostomia) Resultante da destruição imunologicamente mediada das glândulas lacrimais e salivares Apresenta isoladamente forma primária- síndrome sicca Associada a outras doenças auto imunes- forma secundária- AR (associação mais comum), LES, Vasculite... Síndrome de Sjögren Ocorre em mulheres 50 a 60 anos Sintomas resultam de destruição inflamatória das glândulas exócrinas. Queratoconjuntivite produz visão embaçada, ardência e prurido, e secreção espessas se acumula no saco conjuntival. Xerostomia dificuldade de deglutição de alimentos sólidos, diminuição na percepção do paladar, rachaduras e fissuras na boca e secura da musoca oral Síndrome de Sjögren Aumento da glândula salivar Tratamento das doenças auto imunes Rachaduras e fissuras na boca Tratamento das doenças auto imunes Reduzir a ativação imunológica e minimizar as conseqüências prejudiciais da reação auto imune Doenças auto imune órgão específica, os sintomas podem ser corrigidos através do controle metabólico AP: correção metabólica é alcançada pela injeção de vit. B12 Hipotireoidismo (Doença de Hashimoto): administração de tireoxina- terapia de reposição hormonal da tireíode Terapias imunossupressoras com drogas antimitóticas empregada para extinguir a resposta imune tende a ser usado somente em doenças que apresentam risco a vida LES antiinflamatórias prescritas para doenças reumáticas 10
Portanto, o tratamento dessas doenças consiste no controle metabólico e na inibição do sistema imune através de drogas citotóxico ou imunossupressoras, terapias anticitocinas; como p.ex; vit B12, tireoxina, corticoídes, ciclofosfamida ou azatioprina( interferem na replicação do DNA), entre outros Como ainda não é possível realizar uma imunossupressão seletiva aos anticorpos indesejáveis, é no entanto criado um estado de imunossupressão geral que predispõe esses pacientes a diversas infecções bactérias, vírus e fungos É a famosa história do cobertor curto 11