CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO DE PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO- IMUNES E MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE

CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO DE PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO- IMUNES E MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE Mestranda: Elaine Maria dos Santos Gomes Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Endocrinologia. Orientador: Prof. Alexandru Buescu Março/2008

CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO DA PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO-IMUNES E MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE Elaine Maria dos Santos Gomes Orientador: Prof. Alexandru Buescu Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Endocrinologia. Aprovada por: Presidente, Prof. Mario Vaisman Prof a. Rossana Corbo Prof a. Flávia Lúcia Conceição Rio de Janeiro Março/2008 2

Gomes, Elaine Maria dos Santos Carcinoma papilífero familiar de tireóide: avaliação de prevalência e anormalidades funcionais, auto-imunes e morfológicas da tireóide / Elaine Maria dos Santos Gomes. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008. xiv, 75 f. : il. ; 31 cm. Orientador: Alexandru Buescu Dissertação (mestrado) UFRJ/Faculdade de Medicina, Programa de Pós- Graduação em Medicina, Endocrinologia, 2008. Referências bibliográficas: f. 45-57 1. Neoplasias da glândula tireóide - epidemiologia. 2. Nódulo da glândula tireóide - epidemiologia. 3. Glândula tireóide - imunologia. 4. Glândula tireóide ultrasonografia. 5. Glândula tireóide - citologia. 6. Humano. 7. Prevalência. 8. Endocrinologia Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia. III. Título. 3

RESUMO CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO DA PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO-IMUNES E MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE Elaine Maria dos Santos Gomes Orientador: Prof. Alexandru Buescu Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pósgraduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Endocrinologia. O carcinoma não-medular da tireóide é o tipo mais comum de câncer de tireóide e sua forma familiar tem sido cada vez mais aceita como uma entidade clínica distinta. Atualmente admite-se uma prevalência de 5% das formas familiares entre os CNMT. Os objetivos deste estudo foram: avaliar a prevalência de carcinoma papilífero de tireóide entre os familiares de primeiro grau de portadores deste tumor; verificar a existência de relação entre a incidência de carcinoma papilífero familiar de tireóide com disfunção e auto-imunidade tireoideana e a prevalência de alteração estrutural tireoideana. Realizamos um estudo de corte transversal, no qual incluímos 143 familiares de 52 pacientes em acompanhamento ambulatorial por carcinoma papilífero de tireóide, sendo a média de familiares de 2,75 por caso índice. Foram realizadas dosagens séricas de TSH, 4

T4l e ATPO bem como realizadas ultra-sonografias de tireóide nestes pacientes. Os casos que apresentaram nódulos maiores que 1 cm e os menores suspeitos foram encaminhados para PAAF, seguido de cirurgia no caso de citopatológico de malignidade ou suspeito. No subgrupo de pacientes portadores de CPFT, 75% eram do sexo feminino e 25% masculino, o valor do TSH foi de 1,2 ± 0,2 mul/l, do T4L de 1,3 ± 0,3 ng/dl e o ATPO esteve positivo em 25% dos casos. Dos 18 pacientes que não realizaram ultra-sonografia de tireóide, 8 foram submetidos à tireoidectomia antes do início do estudo. Os exames foram alterados em 68 (54,4%): 49 (39,2%) tinham doença nodular, dos quais 24 (19,2%) apresentavam nódulo único e 25 (20%) bócio multinodular. 11 casos foram classificados como CPFT, 7 eram previamente tireoidectomizados e os outros 4 apresentaram bócio multinodular. A prevalência de CPFT foi de 7,7% nos indivíduos e 19,2% quando analisamos por famílias, com um viés de seleção. Nenhuma relação entre a presença de CPFT com disfunção ou auto-imunidade tireoideana foi estabelecida.. Rio de Janeiro Março/2008 5

FAMILIAL PAPILLARY CARCINOMA OF THE THYROID: ASSESSMENT OF ITS PREVALENCE AND ASSOCIATED FUNCTIONAL, MORPHOLOGICAL AND AUTOIMMUNE ABNORMALITIES. Elaine Maria dos Santos Gomes Orientador: Prof. Alexandru Buescu Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pósgraduação em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Endocrinologia. Papillary carcinoma is the most common type of non-medullary thyroid cancer and its familial form has been increasingly reported with an estimated prevalence of about 5%.This study s objectives were: to evaluate the prevalence of papillary carcinoma among the first degree relatives of patients with this tumor; verify the existence of any relationship with thyroid dysfunction or autoimmunity and the prevalence of thyroid structural abnormalities.a transverse study was performed with the inclusion of 143 first degree relatives of 52 patients followed for papillary carcinoma of the thyroid in the outpatient clinic of the HUCFF ( average of 2.75 relatives per index case). Serum TSH, free T4 and TPOAb were determined and thyroid ultrasonography (US) was performed. Any nodule larger than 1 cm and all smaller but suspicious nodules were sent to FNAB. Malignant or suspicious cytologies were indication for surgery. Of the patients harboring the familial form of 6

papillary carcinoma (FPC) 75% were females and 25% males. Average serum TSH was 1.2±0.2 mu/l, free T4 1.3±0.3 ng/dl and TPOAb were positive in 25%. Of the 18 patients who were not submitted to US, 8 had undergone thyroidectomies previously. The remaining exams were abnormal in 68 cases (54.4%): 49 (39.2%) had nodular disease of which 24 were solitary (19.2%) and 25 multinodular (20%).11 cases were classified as FPC: 7 had been operated previously and the other 4 had multinodular glands. We found a prevalence of FPC of 7.7% in the examined relatives and 19.2% in the examined families with an obvious selection bias.no relationship between thyroid dysfunction or autoimmunity and FPC could be established. There was a higher prevalence of multinodular goiters. Rio de Janeiro Março/2008 7

Ao meu marido José Mauro, pelo grande companheirismo, incentivo e compreensão, fundamentais para a conquista deste título de mestrado. 8

AGRADECIMENTOS Inicialmente, agradeço a toda a minha família por ter conseguido chegar até aqui. Aos meus pais, Maria Rosa e Paulo Roberto pelo constante incentivo e confiança durante toda a minha vida. Aos meus irmãos, Roberta e Paulo Gustavo, pela ajuda e imenso companheirismo, fundamentais para minhas conquistas. A minha tia Maria Helena, que é minha segunda mãe, cujos ensinamentos ajudam muito em minha formação. Ao meu marido, José Mauro, pelo seu grande apoio, paciência e compreensão. Ao meu orientador, Professor Alexandru Buescu, importante na minha formação durante a residência médica e no mestrado. Sua atenção e críticas foram fundamentais na construção deste trabalho, bem como sua compreensão em relação às dificuldades de horários. Ao Professor Mario Vaisman, um exemplo de chefe. Sempre nos incentivando a obter a melhor formação profissional possível e nos mostrando a importância da pesquisa e da ética médica. Agradeço, também, a todos os professores do Serviço de Endocrinologia do HUCFF: Prof Alice Helena Dutra Violante, Prof Flávia Lúcia Conceição, Prof Maria Lúcia Fleiuss de Farias, Prof Marília Martins Guimarães e Prof Mônica Roberto Gadelha, por seus ensinamentos e orientações durante todo o período da residência médica e mestrado. À Prof. Rossana Corbo, pelo apoio na realização do projeto e pelos ensinamentos durante o período da residência médica e mestrado. 9

À Dra Heloísa Maria Pereira Freitas, pela sua dedicação e empenho na realização dos exames de ultra-sonografia e PAAFs, indispensáveis para realização deste trabalho. À doutora Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira, por sua ajuda fundamental na análise estatística. Às Dras. Sabrina, Heloísa, Vanessa e Sheila, do ambulatório de câncer de tireóide, pela grande ajuda na seleção dos pacientes. Às secretárias Nádia (do Serviço de Endocrinologia) e Tânia, Denise e Maria Cristina (do Serviço de Ultra-sonografia). A primeira, pelo constante apoio, paciência e importância na formação dos residentes e pós-graduandos. As demais, pela organização e ajuda na marcação dos exames deste projeto, sem o que, o andamento do trabalho seria muito dificultado. Aos meus companheiros de residência médica e do Mestrado, em especial a Dra. Carla Amaral pelo constante incentivo e ajuda na coleta dos dados, e aos meus amigos que muito contribuíram na minha formação pessoal e profissional. Elaine Maria dos Santos Gomes 10

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS CNMT carcinoma não-medular de tireóide CNMFT carcinoma não-medular familiar de tireóide CPT carcinoma papilífero de tireóide CPFT carcinoma papilífero de tireóide BMN bócio multinodular PAAF punção aspirativa por agulha fina PAF polipose adenomatosa familiar TSH tireotrofina T4l tiroxina livre US ultra-sonografia ATPO anticorpo anti-peroxidase OR odds ratio HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro MHz mega Hertz NEM 2A Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2A CI Intervalo de Confiança 11

SUMÁRIO I. Introdução...p.1 II. Revisão da Literatura II.1. Carcinoma não-medular de tireóide II.1.1. Contexto atual...p.3 II.1.2. Características clínicas...p.5 II.1.3. Ultra-sonografia e PAAF...p.11 II.1.4. Prognóstico e tratamento...p.14 II.1.5. Genética...p.17 II.2. Síndromes familiares associadas com carcinoma não-medular de tireóide...p.20 III. Objetivos...p.24 IV. Casuística e métodos IV.1. Características do estudo e considerações éticas...p.25 IV.2. Seleção de indivíduos...p.25 IV.3. Exames laboratoriais...p.26 IV.4. Ultra-sonografia da tireóide...p.27 IV.5. PAAF...p.28 IV.6. Realização de cirurgias...p.29 IV.7. Anatomia Patológica...p.29 V. Análise estatística...p.31 VI. Resultados VI.1. Características gerais da amostra...p.32 12

VI.2 Análise comparativa entre os portadores e os não-portadores de CPFT...p.33 VI.3. Resultados da ultra-sonografia de tireóide...p.34 VI.4 Resultados da cirurgia...p.36 VI.5 Resultados da anatomia patológica...p.36 VI.6. Análise de prevalência...p.38 VII. Discussão...p.39 VIII. Conclusão...p.44 IX. Referências bibliográficas...p.45 X. Tabelas Tabela 1 Comparação de variáveis clínicas e laboratoriais entre os portadores e não-portadores de CPFT...p.33 Tabela 2 Comparação de variáveis laboratoriais entre os portadores e nãoportadores de CPFT com indicação de PAAF...p.34 Tabela 3 Alterações mais frequentes encontradas nas ultra-sonografias realizadas em familiares de primeiro grau de portadores de CPT...p.35 Tabela 4 Resultados citopatológicos realizadas em familiares de primeiro grau de portadores de CPT...p.37 Tabela 5 Resultados da análise da prevalência CPFT por famílias...p.38 XI. Anexos Anexo I Aprovação pela Comissão de Ética e Pesquisa do HUCFF...p.58 Anexo II Termo de consentimento livre e esclarecido...p.59 Anexo III Ficha de avaliação clínica - caso índice...p.62 Anexo IV Ficha de avaliação clínica - familiar de primeiro grau...p.64 13

Anexo V Perfil clínico e laboratorial dos familiares dos portadores de CPT...p.66 Anexo VI Resultados das ultra-sonografias dos familiares de portadores de CPT... p.70 Anexo VII Resultados da anatomia patológica dos familiares de portadores de CPT...p.73 Anexo VIII Resultados da pesquisa de carcinoma papilífero por família...p.74 14

I INTRODUÇÃO O câncer de tireóide apesar de raro (cerca de 1% de todos os cânceres), é a neoplasia maligna endócrina mais frequente 1. Aproximadamente 95% dos casos correspondem a cânceres originados de células foliculares da tireóide, sendo os 5% restantes oriundos das células parafoliculares, classificados como carcinomas medulares 2. Entre os carcinomas medulares, sabe-se que 80% dos casos são esporádicos, enquanto 20 a 25% são familiares 1. Desde a identificação do proto-oncogene RET como gene causador do carcinoma medular hereditário, o conhecimento acumulado sobre a patogênese do carcinoma medular e suas neoplasias associadas tem sido significativo 3-7. Denominamos carcinoma não-medular da tireóide os casos oriundos de células foliculares, bem diferenciados (papilífero, folicular e células de Hürtle) ou não (anaplásicos). Desde o primeiro relato de caso de carcinoma papilífero familiar de tireóide (CPFT), publicado em 1955 8, vários trabalhos vêm reforçando a existência de uma nova entidade clínica, o carcinoma nãomedular familiar da tireóide (CNMFT) 2, 9-11. Atualmente estima-se que existe uma origem familiar em 3,5-6,2% dos pacientes com CNMT 9,12-16, sendo a grande maioria composta do subtipo histológico papilífero, presente em mais de 90% dos casos 17-19. Define-se como CNMFT a existência de dois ou mais familiares de primeiro grau afetados pelo câncer da tireóide, descartando-se os casos de 15

associações com síndromes familiares e a presença de exposição a outros fatores ambientais, sabidamente predisponentes a esta neoplasia 14,18,20,21. As características mais frequentemente encontradas nos CNMFT são uma maior precocidade no aparecimento da doença nos casos familiares, como ocorre na maioria das síndromes familiares 11,22-24, a associação com outras doenças tireoideanas não-malignas envolvimento ganglionar 23 e recorrência 15. 25,26, multifocalidade 14, Diferente do que ocorre com os carcinomas medulares, a genética dos CTNM ainda não está bem compreendida. Até o presente momento vários estudos estão sendo realizados e alguns genes têm sido envolvidos como possíveis responsáveis pelo desenvolvimento dos CNMFT. Entre estes se encontram o TCO, PRN1 e NMTC1 18. Todavia, nenhum destes genes responde pela maior parcela dos casos de CNMFT. Neste trabalho, avaliamos a prevalência de carcinoma papilífero de tireóide entre familiares de primeiro grau de portadores desta patologia. Além disso, analisamos a existência de relação entre a incidência de carcinoma papilífero familiar de tireóide com disfunção e auto-imunidade tireoideana bem como a prevalência de alteração estrutural da glândula. 16

II REVISÃO DA LITERATURA II. 1 CARCINOMA NÃO-MEDULAR FAMILIAR DE TIREÓIDE II. 1. 1 CONTEXTO ATUAL O câncer de tireóide é considerado o oitavo mais comum nos Estados Unidos da América, com uma estimativa de 30.000 novos diagnósticos em 2006 com 1500 mortes associadas 27. Entre estes, aproximadamente 95% dos casos correspondem a cânceres originados de células foliculares da tireóide, sendo os 5% restantes oriundos das células parafoliculares, classificados como carcinomas medulares 2. Existem 4 subtipos histológicos de carcinoma não-medular de tireóide(cnmt): papilífero (85%), folicular (11%), células de Hürtle (3%) e anaplásico (1%) 17,28. Estes tumores são em sua grande maioria esporádicos. Em 1955 Robinson e Orr 8 descreveram o primeiro caso de carcinoma papilífero familiar de tireóide (CPFT), em gêmeos idênticos de 24 anos de idade. Desde então diversos trabalhos têm sido publicados reforçando a existência de uma nova entidade clínica, o carcinoma não-medular familiar de tireóide (CNMFT) 2,9-11. Atualmente estima-se que existe uma origem familiar em 3,5-6,2% dos pacientes com CNMT 9,12-16. Entre estes, a grande maioria é composta do subtipo histológico papilífero, presente em mais de 90% dos casos 17-19. A origem familiar também pode ocorrer em carcinomas de células de Hürtle, mas é raro em carcinoma folicular 14. 17

Define-se como CNMFT a existência de dois ou mais familiares de primeiro grau afetados pelo câncer da tireóide (papilífero, folicular, células de Hurtle ou anaplásico). A associação a outras síndromes familiares, como complexo de Carney, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, doença de Werner e doença de Cowden, bem como a presença de exposição a outros fatores ambientais (por exemplo, deficiência ou excesso de iodo) sabidamente predisponentes a esta neoplasia, invalidam o diagnóstico 14,18,20,21. Pelo fato de não sabermos ainda se o CNMFT ocorre somente por alteração genética ou pela combinação entre esta com o meio ambiente, a exposição a doses baixas de radiação não deve excluir o diagnóstico de CNMFT 9,14,17,. Ao longo dos anos as evidências epidemiológicas foram sedimentando a existência de uma predisposição familiar do CNMT, como descrito anteriormente. Vários estudos de diferentes metodologias evidenciaram um aumento do risco no desenvolvimento de CNMT em parentes de primeiro grau de portadores desta patologia, podendo chegar até a cinco vezes 9,11,12,15,22,29. Pal e cols avaliaram 339 pacientes com CNMT e constataram que 17 (5%) apresentavam ao menos um familiar de primeiro grau afetado por câncer de tireóide, sendo o subtipo histológico papilífero encontrado em todos estes casos 9. Observaram ainda que o risco relativo de um familiar de primeiro grau desenvolver câncer de tireóide foi de 10,3% (95% CI, 2,2-47,6). Estes achados são consistentes com trabalhos prévios populacionais de carcinoma papilífero de tireóide nos quais os casos familiares têm uma prevalência de 6% 2,30. Em 2005, Hemminki e cols 22 realizaram um grande estudo populacional no qual identificaram maior risco de carcinoma papilífero de tireóide familiar quando 18

pais ou irmãos apresentavam diagnóstico de câncer de tireóide: de 3,21 e 6,24 respectivamente. Percebeu-se também uma aparente predileção por gênero, particularmente entre irmãs, cujo risco foi de 11,19. Estima-se que se dois membros de uma família são afetados pelo CNMFT, existe uma chance de 53% de que este tumor seja de origem familiar e 47% de chance de ser esporádico. Entretanto, se três ou mais familiares forem afetados, a chance da doença ser familiar é de 99,9% 17,31,32. Isto ocorre devido à alta prevalência de câncer de tireóide na população em geral. II. 1. 2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS A distribuição por sexo nos CNMFT seguiu a mesma orientação que os casos esporádicos, com maior incidência no sexo feminino 15,33. Entretanto, em relação à idade, ainda não existe um consenso. A maioria dos autores percebeu em seus estudos uma média de idade dos pacientes com CNMFT semelhante aos casos esporádicos 9,14,15,22,32,34. Todavia, outros descreveram uma maior precocidade no aparecimento da doença nos casos familiares, como ocorre na maioria das síndromes familiares 18,22-24. Uma meta-análise evidenciou que pacientes com CNMFT apresentam a doença uma década antes, quando comparados com os casos esporádicos 36,37, com pico de incidência na quarta década 2. Hemminki e cols 22 acharam que a média de idade do aparecimento foi dois anos antes para câncer papilífero em descendentes e cinco anos antes para irmãos afetados. Já Musholt e cols 23, em sua série de casos de CNMFT, não 19

encontrou diferença entre as idades entre os membros afetados por ocasião do diagnóstico. Estudos têm demonstrado a presença de doenças tireoideanas não malignas como adenoma folicular, tireoidite de Hasimoto, bócio multinodular (BMN), hiper e hipotireoidismo com bastante freqüência (57%) em familiares de portadores do subtipo papilífero do CNMFT 9,10. Em 2002, Uchino e cols 15 encontraram uma maior incidência de múltiplos nódulos benignos nos familiares com CNMFT que nos casos esporádicos (41,5% vs 29,8%; P<0,001). Não houve diferença entre os casos familiares e esporádicos em relação aos nódulos únicos benignos e tireoidite crônica. Em 2000, Musholt e cols 23 realizaram uma meta-análise da literatura sobre carcinoma papilífero familiar de tireóide. Neste estudo, eles analisaram dentre outras coisas o número de indivíduos afetados em famílias com maior ocorrência de carcinoma papilífero de tireóide (CPT) ou BMN (ou ambos). Encontraram um total de 160 famílias com um ou mais membros portadores de CPT (com ou sem BMN) descritos na literatura de 1958 a 1999. Uma alta incidência de BMN, usualmente aparecendo em idades menores, e doenças tireoideanas como hipo/hipertireoidismo, tireoidite imunomediada e adenomas com aparecimento na adolescência foram achados comuns nos familiares de CPFT. Baseados nestas conclusões desenvolveram critérios para identificar famílias de risco para suscetibilidade hereditária para CPFT. Critérios de exclusão (exposição à radiação previa, associação com outras malignidades, mutações oncogênicas somáticas) foram criados para distinguir as famílias com CPFT dos CPT presentes em famílias com exposição a agentes ambientais e outras síndromes neoplásicas. 20

Critérios primários e secundários foram escolhidos baseados nas conclusões da meta-análise. Primários: CPT em dois ou mais familiares de primeiro grau com CPT e BMN em pelo menos 3 familiares de primeiro ou segundo grau de portadores de CPT. Secundários: diagnóstico em pacientes menores que 33 anos, CPT multifocal ou bilateral, crescimento tumoral ultrapassando os limites da glândula (T4), metástases para linfonodos (N1) ou à distância (M1) e acumulo de doenças tireoideanas em adolescentes. Foi considerada predisposição hereditária ao CPFT quando ambos os critérios primários estão presentes ou quando há um critério primário mais três secundários. Pacientes com CNMFT também podem apresentar um maior risco para o desenvolvimento de câncer de mama, rim, colon, bexiga, assim como melanomas e linfomas 11,38. Os CNMFT apresentam diferentes características em relação aos casos esporádicos conforme já relatado em algumas séries, em especial seu aparecimento mais precoce, alta incidência de nódulos benignos, multifocalidade, envolvimento ganglionar e recorrência. Dentre os CNMFT o subtipo mais prevalente é o papilífero, correspondendo a mais de 90% dos casos na maioria das séries publicadas 17-19. Grossman e cols 14 fizeram uma análise retrospectiva de 14 pacientes com CNMFT entre 1980-1994 e encontraram que o tamanho dos tumores era ligeiramente maior. Neste mesmo estudo, o CNMFT foi multifocal em 93% e bilateral em 43% dos casos. Contrastando estes resultados, os carcinomas papilíferos esporádicos foram multifocais em 20-32% e bilaterais em 19% dos casos 39,40. 21

Em 1997, Loh 2 realizou uma revisão da literatura e identificou 178 pacientes com CNMFT. Nesta revisão, a média de idade para o aparecimento de CNMFT foi de 10 anos antes quando comparados aos casos esporádicos e a taxa de multifocalidade foi de 49%. O maior estudo sobre características gerais dos pacientes com CNMFT foi realizado em 2002 por Uchino e cols 15 no qual foram comparados casos de CNMFT com carcinomas papilíferos e foliculares esporádicos para avaliar os aspectos característicos e histológicos desta patologia familiar. Foram comparados 258 pacientes de 154 famílias de CNMFT com um grupo de pacientes com tumores foliculares ou papilíferos esporádicos (grupo controle). Os resultados obtidos foram: 4% de incidência entre a população de pacientes com CNMT; a disseminação intraglandular do tumor foi mais freqüente nos casos familiares que nos esporádicos (40,7% vs 28,5% ;p <0,0001); múltiplos nódulos benignos foram mais frequentes nos familiares que nos esporádicos (41,5% vs 29,8%%; p<0,001), assim como a recorrência tumoral (16,3% vs 9,6%; p=0,005); A recorrência locorregional foi maior nos casos familiares que nos esporádicos, sem diferença em relação às metástases à distância, e o período de sobrevida livre de doença foi menor nos casos familiares (p=0,0041pelo teste de Wilcoxon). Não houve diferença estatística entre os dois grupos em relação a gênero, idade, tamanho do tumor, aderência ou invasão de tecidos vizinhos, metástases macroscópicas observadas na cirurgia, histologia, presença de nódulos únicos benignos, presença de tiroidite crônica, metástases ganglionares microscópicas, taxa de metástases ganglionares, tempo de seguimento e número de mortes relacionadas à doença. 22

Em relação à apresentação do CPFT, Musholt e cols 23 concluíram, que as principais características do CPFT eram: início precoce, comportamento mais agressivo que os CPT esporádicos, multifocalidade e metástases ganglionares e a distância, mesmo em microcarcinomas, além da alta incidência de BMN previamente mencionado. Vários grupos já estudaram o comportamento do CNMFT. A maioria considera tratar-se de uma doença de maior agressividade. Um dos defensores desta característica do CNMFT é Grossman 14 que em 1995 junto com seus colaboradores reviu 14 pacientes com CNMFT e encontrou 57% de metástases ganglionares ao diagnóstico e invasão extracapsular em 57% dos pacientes. Ainda neste trabalho, a taxa de recorrência foi de 50%. Séries de CNMT esporádicos demonstram uma taxa menor destas alterações, sendo 38-43% de metástases ganglionares e 5-14% de invasão extracapsular 39,41. Quanto à recorrência, esta gira em torno de 5-15% dos casos esporádicos 14. Alsanea e cols 24 realizaram um estudo multicêntrico de caso-controle, no qual avaliaram 48 pacientes com CNMFT. Neste estudo, a taxa de recorrência foi de 44% para os casos familiares e de apenas 17% no grupo controle. Os pacientes com CNMFT também tiveram uma sobrevida livre de doença menor que quando comparados com o grupo controle. Lupoli e cols 35 examinaram 119 pacientes com microcarcinoma papilífero e compararam estes com um subgrupo com características de CNMFT. Apenas 7 dos 119 casos eram familiares, mas as diferenças encontradas foram importantes. Nos casos familiares, a despeito da média do diâmetro do tumor ser de 5,9mm, eles foram multifocais em 71% (vs 19%), bilaterais em 43% (vs 8%), 23

apresentavam metástases ganglionares em 57% (vs 28%) e invasão vascular em 43% (vs 5%). A taxa de recorrência também foi significativamente maior, sendo 43% contra 5% dos casos esporádicos. Este estudo mostra a natureza agressiva dos CNMFT, presente mesmo nos menores tamanhos, ao contrário dos casos esporádicos, nos quais os microcarcinomas tipicamente apresentam um prognóstico favorável 39,40. Apesar dos trabalhos acima referidos indicarem um comportamento mais agressivo do CNMFT, há autores que não confirmam esta teoria como Loh :2 em sua meta-análise realizada em 1997. Em seu trabalho revisou 15 séries identificando 178 pacientes com CNMFT. Devido à variação metodológica entre os estudos, sua análise foi apenas descritiva, não tendo sido realizada estatística. Comparando os resultados com as grandes séries de carcinoma papilífero, concluiu que os casos familiares não eram mais agressivos. Entretanto, ao ser revisto seu estudo, apesar de não haver diferenças claras no número de pacientes com metástases ganglionares ou a distância e mortes, existe quase que o dobro da incidência de invasão local e recorrência nos casos familiares. Este dado é relevante, pois aproximadamente um terço dos pacientes (mesmo os de baixo risco) com carcinoma papilífero familiar de tireóide que desenvolvem recorrência morrem da própria doença 42. Maxwell e cols 43 num estudo pequeno de caso-controle não demonstraram nenhuma diferença na agressividade entre os casos de CNMT familiares e esporádicos. Vinte e quatro pacientes foram identificados retrospectivamente e comparados com grupo controle. Os autores não encontraram aumento de incidência de multifocalidade ou recorrência, sendo a taxa desta última variável de 24

4,5%, que pode ser atribuída pelo curto tempo de seguimento e pelo uso de exame físico como única ferramenta para avaliar recorrência. Sippel e cols 44 em seu estudo publicado em 2007 acreditam que há evidências suficientes para apoiar a idéia de que os CNMFT são mais agressivos. Há, porém, uma grande dificuldade em provar esta afirmação pela inabilidade de separar completamente os casos esporádicos dos familiares. Em famílias com apenas dois membros afetados por CNMFT, apesar de preencherem critérios para a definição, até 69% dos casos podem corresponder a esporádicos 32. Entre os casos com três ou mais pacientes afetados, onde um componente genético é quase certo, a agressividade do tumor é mais facilmente demonstrada 15,21,24. II. 1. 3 ULTRA-SONOGRAFIA E PAAF O uso da ultra-sonografia da região cervical na triagem de pacientes assintomáticos tem aumentado nos últimos tempos. A incidência de detecção ultrassonográfica de nódulos tireoideanos em adultos saudáveis já foi documentada variando de 19 a 67% 45. Um grande estudo foi realizado por Uchino e cols 46 em 2004 para avaliar a indicação de ultra-sonografia de tireóide em familiares de CNMFT como método de triagem. Neste experimento eles selecionaram 149 familiares assintomáticos de 53 famílias portadoras de CNMFT para realizarem uma triagem. Todos os pacientes foram submetidos à ultra-sonografia de tireóide e quando um nódulo suspeito era identificado, realizava-se PAAF e análise citológica do nódulo. Se a citologia fosse compatível com suspeita de malignidade, indicava-se 25

tireoidectomia. Os resultados foram: pelo menos um nódulo foi encontrado em 77 dos 149 pacientes (51,7%); cirurgia foi realizada em 18 pacientes dos quais 15 tinham câncer, todos do subtipo papilífero sendo que em um paciente havia além do CPT um carcinoma folicular associado; a incidência foi maior em mulheres (p<0,05); CPT múltiplo foi encontrado em 7 pacientes (47%) e solitário em 8 além de ter sido associado a bócio adenomatoso em 8 pacientes (53%) e a doença de Graves em 1; metástases intraglandulares foram encontradas em 7 pacientes ( 47%) e metástases ganglionares microscópicas em 6(43%). Concluíram que a triagem ulttrassonográfica de membros de famílias com CNMFT pode habilitar o diagnóstico de câncer de tireóide assintomático e ela é recomendada pela alta incidência de metástases intratireoideanas e ganglionares. Sippel e cols 44, recomendam que apenas os familiares de primeiro grau de CNMFT devam ser submetidos a triagem através de história e exame físico. Se ao exame físico houver dúvida ou encontrar alteração deve-se realizar ultrasonografia de tireóide. Além disto, multifocalidade e BMN são achados frequentes em CNMFT, e se estes forem identificados em um parente afetado, deve-se recomendar a realização de triagem familiar, incluindo ultra-sonografia da região cervical, mesmo se não houver outros membros afetados 46. A triagem para indivíduos com dois ou mais parentes com diagnóstico de CNMFT deve incluir sempre ultra-sonografia de região cervical. Se a história familiar, exame físico e ultra-sonografia forem negativos, recomenda-se um seguimento anual regular 21. A avaliação citológica de material coletado de PAAF é um procedimento pré-operatório de rotina na propedêutica de nódulos tireoideanos suspeitos na 26

maioria dos centros médicos que dispõem de patologistas experientes 47. A PAAF é considerada o melhor custo-benefício em exame atualmente disponível para avaliação dos nódulos tireoideanos. Geralmente é um procedimento seguro e acurado para a determinação de um nódulo tireoideano como benigno, maligno ou suspeito 48,49. A PAAF não é tão preditiva em pacientes com nódulos tireoideanos que foram expostos a baixas doses de radiação ionizante devido à presença tanto de nódulos benignos quanto de malignos. Os tumores tireoideanos podem ser mutifocais e os nódulos dominantes podem ser benignos em pacientes com tumores malignos de tireóide situados em outros locais da própria glândula. Pessoas de famílias com CNMFT têm geralmente tanto nódulos benignos quanto malignos na mesma glândula 50,51. Vriens e cols 34 em 1999 publicaram um estudo no qual 27 pacientes de 24 famílias com CNMFT tiveram suas tireóides analisadas histologicamente após análise citológica pré-operatória. Os resultados obtidos foram: 17 dos 27 (63%) apresentavam múltiplos nódulos; 25 dos 27 tinham câncer (92,6%); câncer de tireóide foi diagnosticado pela PAAF em 22 dos 25 pacientes (88%) com história familiar e em 26 dos 27 (96,3%) do grupo controle, gerando um falso negativo de 12% nos casos de CNMFT e de 3,7% grupo controle. Nestes pacientes o tumor estava situado em outros nódulos pequenos ou foi multifocal e não no nódulo index ou mais suspeito. Conclui-se que a confiabilidade da PAAF em pacientes com CNMFT parece ser menor que nos demais pacientes pela alta incidência de câncer multifocal e coexistência com nódulos benignos. 27

II. 1. 4 PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO O CNMFT tem algumas características que naturalmente são associadas a um pior prognóstico, em especial a agressividade, maiores riscos de metástases para linfonodos e taxas de recorrência. Alguns estudos têm tentado avaliar o impacto do CNMFT no tempo de sobrevida livre de doença 14,15,21. Estes estudos são limitados pelo fato do taxa geral de mortalidade por CNMT persistir baixa, necessitando de uma grande população e longo tempo de seguimento para mostrar alguma diferença entre os subgrupos familiares e esporádicos. Recentemente Triponez e cols 21 publicaram uma análise de expectativa de vida e sobrevida onde comparam 139 pacientes portadores CNMFT com 757 membros da família não afetados, por um tempo de seguimento de 9,4 ± 11,7 anos. Dez pacientes morreram de câncer de tireóide durante o seguimento. A expectativa de vida foi semelhante nos dois grupos. A taxa de sobrevida foi significativamente menor para pacientes com 3 ou mais membros afetados e para pacientes com diagnóstico anterior ao reconhecimento da etiologia familiar (caso índice). Adicionalmente, o carcinoma anaplásico pareceu ser mais comum e, em todas as situações, foi associado com declínio na sobrevida. Este estudo foi muito importante porque sugere que um tratamento precoce aumenta a sobrevida. Uchino e cols 15 também avaliaram a sobrevida em uma grande série de casos e encontraram que o período de sobrevida livre de doença foi menor nos casos familiares. Entretanto a taxa de sobrevida não foi diferente nos dois grupos. Também observaram que sobrevida livre de doença foi menor nos casos com 3 ou mais familiares afetados. 28

É muito difícil de realizar uma análise de sobrevivência em uma doença relativamente rara e com baixa mortalidade. Porém, a avaliação da sobrevida livre de doença talvez seja o objetivo mais apropriado a ser buscado e existem evidências, em estudos bem conduzidos, que portadores de CNMFT têm um tempo de sobrevida livre de doença menor. Independente do tamanho do tumor, todos os pacientes com biópsia positiva para CNMFT (carcinomas diferenciados de células foliculares) devem ser submetidos à tireoidectomia total. Esta tem sido a recomendação da grande maioria dos autores 15,18,23,34,55. Mesmo as lesões pequenas podem estar relacionadas com multifocalidade, invasão local, metástases ganglionares e alta taxa de recorrência 35. Sippel e cols 44, entre outros autores 15,18, recomendam uma cirurgia inicial mais extensa, com dissecção profilática da região central do pescoço (linfonodos ipsilaterais ou centrais bilaterais) associada a tireoidectomia em qualquer paciente com tumor maior que 1cm. A taxa de recorrência é maior e todos os passos devem ser seguidos na primeira cirurgia para evitar nova exploração cervical e seus riscos associados de morbidade 52. Não existem estudos clínicos que demonstrem a melhor estratégia de conduta do CNMFT. Existe muito debate em relação à indicação de tireoidectomia profilática para os pacientes com risco de CNMFT. Pela menor confiabilidade da PAAF nos casos de CNMFT 34 e pelos estudos que sugerem maior agressividade, alguns autores têm sugerido esta abordagem. A tireoidectomia profilática proporciona o tratamento antes que a doença se torne clinica, radiológica ou citologicamente evidente na triagem. Sippel e cols 44 sugerem que a abordagem deva ser semelhante a dos casos de carcinoma 29

medular familiar, onde o tratamento precoce prolonga o tempo de sobrevida livre de doença. Sua estratégia de tratamento seria realizar tiroidectomia total em todos os pacientes com forte história familiar de câncer de tireóide e com nódulo de tireóide. Estas recomendações estariam baseadas nos seguintes fatos: todas as células foliculares da tireóide estariam sob risco de malignização pela predisposição genética; existe um aumento do risco da doença ser multifocal e bilateral no CNMFT; facilita o tratamento e o seguimento com iodo radioativo; e facilita o uso da tireoglobulina sérica como marcador de atividade de doença no pós operatório. O seguimento ideal para estes pacientes com CNMFT ainda não esta bem definido. Como todos são portadores de câncer de tireóide, inicialmente devem-se seguir os padrões internacionalmente recomendados para cada estágio da doença. A alta taxa de recorrência encontrada nestes pacientes e o notável risco de morte a ela relacionada 42 leva a crer que seria razoável a administração de dose ablativa de iodo radioativo no pós-operatório, seguida de supressão com hormônio tireoideano para todos os pacientes 44. Alsanea e cols 17 recomendam que todos os pacientes submetidos a tireoidectomia devam ser tratados com dose ablativa de radioiodo, independente do tamanho do tumor, com posterior supressão do TSH com hormônio tireoideano para valores < 0,1mlU/l nos pacientes de risco moderados e <0,05 nos de alto risco. Mesmo os pacientes que em outras situações seriam considerados como baixo risco (tumores <1 cm) devem ser tratados de forma mais rigorosa, pois existem evidências de comportamento mais agressivo 35. 30

Nos casos inicialmente não tratados com tireoidectomia total, esta deve ser considerada a seguir. Se este procedimento não for realizado, estes pacientes devem ser submetidos a avaliações anuais com ultra-sonografia e dosagens dos níveis de tireoglobulina, pois eles permanecem num grupo de risco de recorrência. II. 1. 5 GENÉTICA Ao contrário do que ocorre com os carcinomas medulares, a genética dos CNMT ainda não está bem compreendida. A NEM 2A e o carcinoma medular familiar estão associados a mutações no oncogene RET. Desde que o RET foi identificado 53 a triagem, o diagnóstico e o tratamento precoce resultaram e maior sobrevida e percentual de cura 54. Para Sturgeon e cols 18 uma descoberta desta no CNMFT traria benefícios de importância e magnitudes semelhantes. Até o presente momento vários estudos estão sendo realizados e vários genes têm sido envolvidos como possíveis responsáveis pelo desenvolvimento dos CNMFT. Entre estes se encontram o TCO, PRN1 e NMTC1 18. O gen TCO, localizado no lócus 19p13.2, foi identificado em uma família francesa com tumores tireoideanos oxifílicos (TCO) num estudo realizado em 1998 por Canzian e cols 55. Um dado interessante neste estudo foi o fato de que tanto os tumores tireoideanos malignos quanto os benignos possuíam alguma medida de células oxifílicas, o que até então não havia sido descrito em CNMFT. Bevan e cols 56 encontraram evidências que apóiam esta linhagem em famílias isoladas. Em estudos prévios de CNMFT, o grupo de Sturgeon e cols 18 analisaram o genótipo de membros de duas famílias com carcinoma de células de Hürtle usando cinco 31

marcadores numa região de 10 cm. Em uma destas famílias houve evidência compatível de vinculação ao gene que predispõem ao câncer tireoideano oxifílico familiar (gen TCO) no cromossomo 19p13.2 18. Estes achados foram de acordo com os encontrados por Canzian e cols 55. Uma síndrome tumoral hereditária composta de CPFT, doença nodular tireoideana e neoplasia papilífera renal foi caracterizada por Malchoff e cols 57. O gen predisponente PRN1 foi mapeado no cromossomo 1q21. Outro gene candidato a causador do CNMFT é o gene NMTC1, localizado no cromossomo 2q21. Este gen foi encontrado numa grande família da Tasmânia e vem sendo associado com o desenvolvimento da variante folicular do carcinoma papilífero familiar de tiróide, e foi confirmado em 80 pedigrees adicionais de CNMFT 58 Também existem evidências recentes que os lócus do TCO e NTMC1 podem interagir para aumentar o risco de câncer de tireóide em um subgrupo de pedigrees de CNMFT 59. Entretanto, parece pouco provável que esta interação seja comum na maioria dos casos de CNMFT 18. Todavia, nenhum destes genes responde pela maior parcela dos casos de CNMFT. A maioria dos estudos de vinculação para CNMFT renderam escores de LOD (logaritmo de odds) menores do que três, falharam ao identificar o mesmo lócus ou não mostraram vinculação 41,55-58,60. Além do mais, a maior parte dos experimentos foi realizada em uma ou poucas famílias, não podendo ser generalizado para a população de alto risco 18. Um modo de herança autossômica dominante, com penetrância variável aparece na grande parte das famílias com CNMTF. Esta conclusão baseia-se em relatórios de famílias com três ou mais membros afetados, transmissões 32

sucessivas homem a homem e apresentação horizontal em irmãos 10,61. Herança poligênica também é uma hipótese plausível, especialmente nos casos de apenas dois membros da família afetados. Alguns destes casos podem estar associados a exposição a antígenos carcinogênicos da tireóide, como a radiação ionizante, deficiência ou excesso de iodo 62-64. As alterações genéticas encontradas nos casos esporádicos como os rearranjos RET/PTC, TRK, RAS e MET não parecem estar associados com o CNMFT 65-67, bem como mutações BRAF e translocações PAX8-PPARg 66,67. Outros genes relacionados às síndromes familiares já foram previamente mencionados nesta dissertação. Como a causa genética permanece incerta não se recomenda testes genéticos para triagem de CNMFT, com já está estabelecido nos casos de carcinomas medulares. A caracterização dos genes envolvidos no surgimento de CNMFT possivelmente trará novas formas de manuseio deste grupo de pacientes, possibilitando diagnósticos mais precoces e talvez até um melhor prognóstico. 33

II.2 SÍNDROMES FAMILIARES ASSOCIADAS COM CARCINOMA NÃO-MEDULAR DE TIREÓIDE Algumas síndromes familiares estão classicamente associadas à presença de carcinoma de tireóide não-medular. Entretanto, a presença delas invalida o diagnóstico de CNMFT e serão descritas a seguir: - Polipose adenomatosa familiar (PAF) Caracteriza-se pelo desenvolvimento de múltiplos pólipos adenomatosos na mucosa do trato gastrointestinal, particularmente no colon, com potencial de transformação maligna. É uma doença autossômica dominante, causada por uma mutação germinativa inativadora do gene de supressão tumoral APC (localizado no cromossomo 5q21). Um aumento do risco de carcinoma papilífero de tireóide ocorre em algumas famílias com PAF. Estes tumores tireoideanos tipicamente apresentam um padrão histológico cribiforme e ocorrem mais comumente em jovens (menores que 30 anos) e em mulheres 68-70,71. A maioria das mulheres com PAF e carcinoma papilífero de tireóide tem a mutação somática RET/PTC assim como a mutação germinativa do gene APC 38,73-74. O risco cumulativo do desenvolvimento de câncer de tireóide antes dos 60 anos é de 2,8% 75. As mulheres com idade entre 25 e 35 anos representam o grupo de maior risco de desenvolver câncer de tireóide e o risco aumenta para 6% 76. Soravia e cols 74 determinaram que a perda de função do gene APC num paciente com PAF não aumenta o risco de carcinoma papilífero de tireóide familiar, ao menos que venha associado com ganho de função secundário a mutações somáticas nas isoformas RET/PTC1 ou RET/PTC23. A taxa de 34

sobrevida em 5 e 10 anos de PAF associada a carcinoma papilífero familiar de tireóide é de 90% e 77%, respectivamente 76. - Síndrome de Gardner: É uma variante da PAF, na qual além dos pólipos existem as manifestações extra-colônicas, como displasia fibrosa do crânio, osteomas de mandíbula, dentes supranumerários, fibromas, tumores desmóides, cistos epiteliais, hamartomas do trato gastrointestinal, hepatoblastomas e tumores tireoideanos 77,78. Os tumores de tireóide ocorrem mais comumente em jovens (menores de 30 anos) e em mulheres. O risco de desenvolvimento de câncer de tireóide é de aproximadamente 2% 79. - Doença de Cowden: Caracterizada pelos múltiplos hamartomas e tumores de mama, cólon, endométrio e cérebro. Os tumores de tireóide podem ser benignos ou malignos predominantemente foliculares e representam a manifestação extra-cutânea mais comum da doença, podendo ocorrer em até dois terços dos casos. Esta enfermidade tem herança autossômica dominante e esta associada com mutação no gen de supressão tumoral PTEN, localizado no cromossomo 10q22-23 80-82. Os pacientes desenvolvem neoplasias de tireóide do subtipo papilar e de células de Hürtle em sua maioria e numa idade mais avançada, que pode significar uma progressão do tumor, uma vez que 85% destes pacientes possuíam bócio multinodular anteriormente 83. - Doença de Werner: Tem herança autossômica recessiva e tem sido ligada a mutações no gene WRN no cromossomo 8p11-21. Caracteriza-se por envelhecimento prematuro, alterações cutâneas esclerodérmicas, catarata, calcificações subcutâneas, atrofia muscular, diabetes mellitus e maior risco de neoplasias. Os tumores de tireóide ocorrem numa idade mais precoce e são 35

predominantemente do subtipo folicular. Os papilíferos e anaplásicos também são comuns 84. - Complexo de Carney: É uma patologia de caráter autossômico dominante causada por mutação no PPKAR1α no cromossomo 17q24. Há uma associação de mixomas de partes moles, pigmentação mucosa e da pele, schwannomas, tumores de adrenais, hipófise e testículos. As patologias da tireóide são comuns (aproximadamente 11% dos pacientes) e incluem hiperplasia adenomatosa, cistos e carcinomas papilíferos e foliculares 85,86. Existem outras síndromes que estão possivelmente associadas com o desenvolvimento de CNMT, porém a ligação entre estas patologias é muito menos estabelecida do que as anteriormente citadas. Por exemplo: - Ataxia-telangectasia ( Síndorme de Louis-Bar s ): É uma doença de transmissão autossômica recessiva na qual ocorre ataxia cerebelar e nistagmo, telangectasias oculocutâneas, imunodeficiência humoral e celular, infecções bacterianas recorrentes do trato respiratório e câncer de origem linforeticular. Associações com carcinomas de tireóide foram documentadas em relatos de casos 87-89. - Síndrome de Peutz-Jeghers: Faz parte da síndrome hereditária de hamartoma polipose, que inclui a doença de Cowden, síndrome de polipose juvenil dentre outras. É de origem autossômica dominante e se caracteriza por hamartomas do intestino delgado excesso de pigmentação da pele e mucosas. Esta relacionada a mutações no gene LKB1 ( cromossomo 19p13.3). Também há relatos de casos desta patologia associada com câncer de tireóide 90,91. - Síndrome de Wermer (neoplasia endócrina múltiplas tipo 1 [NEM1]): Caracterizada por tumores da hipófise, paratireóide e ilhotas pancreáticas. 36

Também pode apresentar tumores do córtex adrenal e outros tecidos. A anormalidade genética está no gene MENIN, no cromossomo11q13. Doenças tireoideanas (especialmente tumores foliculares) são encontrados em 26% dos pacientes com NEM1 92. - Síndrome de McCune-Albright: Causada pela mutação no gene da GNAS1 localizado no cromossomo 20q13. Tem como achados típicos: displasia fibrosa poliostótica, manchas café-com-leite e hiperfunção endócrina. As glândulas mais habitualmente acometidas são: hipófise, tireóide, adrenal e gônadas. Doença adenomatosa da tireóide é comum e carcinoma folicular já foi previamente relatado 93. - Síndrome de bócio multinodular familiar (SBMNF): A análise de uma grande família do Canadá com SBMNF resultou no mapeamento gene MNG1, localizado no cromossomo 14q como alteração genética responsável pela doença. Neste estudo, 2 dos 18 pacientes apresentavam lesões sugestivas de CPT, sendo razoável considerar que genes que predispõem a SBMNF possam ser candidatos a CNMFT 41. Como resultado da associação de BMN e CPT, Bignell e cols 41 examinaram 37 famílias para vinculação com MNG1 e não estabeleceram esta relação em nenhuma destas famílias. 37

III OBJETIVOS Principal: avaliar a prevalência de carcinoma papilífero de tireóide entre os familiares de primeiro grau de portadores desta patologia. Secundários: verificar se há relação entre a incidência de carcinoma papilífero familiar de tireóide com disfunção (através da dosagem de T4l e TSH), bem como com a presença de auto-imunidade tireoideana (através da dosagem de ATPO); verificar a prevalência de alteração estrutural tireoideana (bócio e/ou nódulo) em familiares de primeiro grau de portadores de carcinoma papilífero de tireóide. 38

IV CASUÍSTICA E MÉTODOS IV.1 CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO E CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Realizamos um estudo de corte transversal, avaliando a função, a presença de auto-imunidade e a estrutura da glândula tireóide em familiares de primeiro grau de portadores de carcinoma papilífero de tireóide. Este estudo faz parte do projeto de pesquisa Carcinoma Papilífero Familiar de Tireóide, tendo sido observadas as Normas Éticas Internacionais para Pesquisas Biomédicas Envolvendo Seres Humanos do CIOMS (Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas), OMS, Genebra 1993. Além disso, foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) / Faculdade de Medicina, sob o número 066/06, em 17/08/06, conforme parecer em anexo (anexo I). IV.2 - SELEÇÃO DE INDIVÍDUOS Os indivíduos selecionados para este trabalho são familiares de primeiro grau de pacientes portadores de carcinoma papilífero de tireóide considerados como casos índices, em acompanhamento nos ambulatórios dos Serviços de Endocrinologia do HUCFF, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Os ambulatórios de Endocrinologia prestam atendimento especializado em endocrinologia, especialmente em doenças da glândula tireóide, e recebem 39

pacientes já acompanhados em outros serviços do mesmo hospital ou referenciados pelos postos de saúde. Todos, após esclarecimento verbal, assinaram o termo de consentimento livre esclarecido (anexo II), recebendo uma cópia deste. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: indivíduos com idade entre 15 e 80 anos; ter no mínimo um familiar portador de carcinoma papilífero de tireóide em acompanhamento ambulatorial no serviço de endocrinologia do HUCFF. o número de familiares por cada caso índice não é pré-estabelecido. Todos, de primeiro grau, foram convidados a participar. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: História familiar de síndromes familiares associadas ao carcinoma não-medular de tireóide (polipose adenomatosa familiar, doença de Cowden, doença de Carney, síndrome de Wermer etc) Após avaliação clínica dos pacientes considerados casos índices e seus familiares, foram preenchidas as fichas de avaliação clínica (anexo III e IV, respectivamente). IV.3 EXAMES LABORATORIAIS As amostras para a análise laboratorial foram obtidas através da coleta de sangue venoso periférico, por médicos do serviço de Endocrinologia do HUCFF, não sendo necessário jejum. Para verificação de disfunção tireoideana foram dosados TSH e T4L, e para avaliação de auto-imunidade o ATPO. As amostras 40