hipófise hipotálamo GnRH

Ciclo Menstrual

hipófise hipotálamo GnRH

Ciclo Menstrual Neurônios dopaminérgicos GnRH Fator liberador das gonadotrofinas hipofisárias Hipófise anterior Hipófise posterior ACTH TSH GH LH FSH PRL Vasopressina(ADH) Ocitocina

Hormônios Produtos de secreção das glândulas endócrinas que passam para o sistema circulatório e são transportados para as células alvo, onde se ligam a receptores específicos gerando uma determinada ação.

FSH - LH Sub- unidades alfa e beta Meia-vida de cerca de 1h Metabolismo predominantemente renal e hepático.também sofre degradação local ou internalização do complexo hormônio- receptor. MECANISMO DE AÇÃO RECEPTOR DE MEMBRANA Síntese proteínas da esteroidogênese.

FSH Receptores: células da granulosa Ações: estimula a aromatase convertendo A em E maturação das células da granulosa crescimento do folículo induz recrutamento,seleção e dominância folicular induz formação de receptores de LH nas células

LH Receptores : células da teca células da granulosa corpo lúteo Ações : síntese e secreção A, P e E estimula P450 (colesterol em precursores androgênicos) ruptura folicular com ovulação maturação do óvulo

Os hormônios reguladores controlam o lobo anterior e posterior da hipófise Ciclo Menstrual Dois da hipófise folículo-estimulante= FSH luteinizante= LH Dois dos ovários estradiol - E2 progesterona - P4

Quatro Fenômenos Do Ciclo Menstrual Recrutamento Seleção Ovulação Implantação Variações dos hormônios e a relação entre essas variações e os quatro fenômenos do ciclo

R RECRUTAMENTO FOLICULAR inicia-se no final da quarta semana do ciclo, estendendo-se até quase o final da primeira. FSH plasmático aumenta e um grupo de folículos ovarianos, sensíveis a este hormônio, entram em crescimento.

SELEÇÃO DO FOLÍCULO DOMINANTE S no final da primeira semana, o FSH plasmático se reduz e, dentre os folículos recrutados, apenas um tem melhor adaptação para sobreviver num meio relativamente deprivado deste hormônio. Este é o folículo dominante: secreta quantidades cada vez maiores de estradiol Sua presença marca o início da fase de dominância folicular, que se estende até o final da segunda semana do ciclo

OVULAÇÃO O no final da segunda semana, o folículo dominante tem diâmetro maior que 18 mm. Os níveis plasmáticos de estradiol e LH são elevados e o folículo se rompe, com liberação do oócito e formação do corpo lúteo. Inicia-se a fase de dominância lútea, que se estende até o final da terceira semana do ciclo.

OVULAÇÃO

OVULAÇÃO

IMPLANTAÇÃO I corpo lúteo secreta progesterona e, no final da terceira semana (fase lútea média, aproximadamente 7 dias após a ovulação), a concentração plasmática de progesterona é máxima.

Animated ovarian events Eventos chaves do ciclo ovariano Dia1 1. Crescimento folicular LH 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação estradiol OVULAÇÃO

Animated ovarian events Eventos chaves do ciclo ovariano Dia1 1. Crescimento folicular 2. Ovulação LH 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação estradiol OVULAÇÃO

Animated ovarian events Eventos chaves do ciclo ovariano Dia 1 1. Crescimento folicular 2. Ovulação 3. Fase lútea LH 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação estradiol OVULAÇÃO Progesterona (e estradiol)

Animated ovarian events Eventos chaves do ciclo ovariano Dia1 1. Crescimento folicular 2. Ovulação LH 3. Fase lútea function 4. Regressão Lútea 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação estradiol OVULAÇÃO Progesterona (e estradiol)

PARTICIPAÇÃO DOS OVÁRIOS NO CICLO OS FOLÍCULOS Ciclo Menstrual Estruturas formadas por um OÓCITO, cuja meiose está suspensa no diplóteno da prófase I, envolvido por uma ou mais camadas de células. Existem quatro tipos de folículos imersos no estroma ovariano, e sua participação no ciclo menstrual não é uniforme. Apenas os que possuem receptores, em quantidades adequadas para responder às alterações hormonais plasmáticas, tomam parte ativa no ciclo.

Evolução do Folículo Ovárico Ciclo Menstrual Folículo secundário Oócito I Granulosa Folículos primários Folículo terciário Corpo lúteo em degeneração Folículos primordiais Folículo de Graaf Cavidade folicular Oócito I Ligamento do ovário Corpo lúteo Teca Zona pelúcida Oócito II Corona radiata Medula Desenvolvimento do corpo lúteo Corte transversal de um ovário

MULHER Céls. Germinativas primordias (oogonia) No período embrionário, as células germinativas migram para a crista gonádica (4a à 6a semana de desenvolvimento) e se multiplicam por mitose, podendo atingir 600.000 oogônias (8a semana). Mitoses param na vida fetal Todas iniciam MEIOSE mas param na 1 a divisão meiótica Iniciam então a meiose (8a à 13a semana), parando no diplóteno da prófase I. Neste estágio, são oócitos primários.

Pool limitado de ovos potenciais Idade média do declínio do número de oócitos ovarianos 1000000 Perda contínua 100000 10000 99.9% atresia Somente alguns são perdidos na ovulação 1000 0 10 20 30 40 50 Idade (anos) Menopausa

A história de vida dos folículos

O folículo é o elemento fundamental do ovário: Vasos sanguíneos Teca (+LH) Antro Céls. Granulosa (+FSH ) Cumulus Oócito Zona pelúcida (non-cellular glycoprotein coat)

O folículo é o elemento fundamental do ovário: Histologia do Folículo Ovariano

O folículo é o elemento fundamental do ovário: Teca Céls. da Granulosa LH (Nota: a produção de androgenios é uma parte normal da fisiologia ovariana) Androgenios FSH Inibina (proteina) Androgenios são convertidos (aromatisados)para estradiol pelas céls. da granulosa ESTRADIOL (esteróide)

O folículo é o elemento fundamental do ovário: Folículo Dominante INIBINA Esta proteína, sintetizada pelas células da granulosa, exerce feedback negativo com o FSH. Quando a massa de células da granulosa dos ovários é adequada, o que depende em parte do número de folículos dos ovários, as sínteses de inibina e estradiol mantêm o FSH plasmático em níveis normais. Quando o número de folículos ovarianos diminui muito, o que ocorre próximo da menopausa, a diminuição de inibina e estradiol produz uma tendência ao aumento do FSH plasmático. Esta é a razão de se utilizar a dosagem plasmática de FSH como medida indireta da reserva ovariana.

Feedback negativo Hipotálamo _ hipófise GnRH estradiol (E 2 ) Inibina (supressão sobre o FSH) LH FSH +

Muitos! 30-50 Quantos folículos iniciam seu crescimento no início de um ciclo menstrual? Por que somente 1 é selecionado? - folículo dominante Ovulação Menstruação

FOLÍCULO OVULATÓRIO FSH + LH Ovulação ESTRADIOL + INIBINA Menstruação

Como os folículos crescem, os níveis de FSH devido ao feedback negativo, exercido pela inibina. FSH Oestradiol 0 4 8 12 16 20 24 28

Pequenos folículos dependem muito do FSH Folículos maiores: menos dependentes do FSH

Supressão da secreção de FSH FSH Oestradiol Folículo dominante pode sobreviver Níveis insuficientes de FSH p/manter o crescimento dos folículos pequenos ATRESIA. 0 4 8 12 16 20 24 28

Animated ovarian events Eventos chaves do ciclo ovariano Dia 1 1. Crescimento Folicular 2. Ovulação LH 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação Estradiol OVULAÇÃO

O QUE causa a ovulação? 0 4 8 12 16 20 24 28

O QUE causa a ovulação? LH 0 4 8 12 16 20 24 28

O QUE causa a ovulação? Oestradiol 0 4 8 12 16 20 24 28

Como o estradiol faz surgir o LH preovulatório? Para a maioria dos ciclos, um feedback negativo opera _ Hipotálamo _ GnRH hipófise estradiol LH FSH Inibido pelo estradiol Ovário

Como o estradiol faz surgir o LH preovulatório? Hipotálamo Mas, com níveis de E2 mantidos... + + hipófise Aumento do GnRH GnRH Sensibilidade do GnRH estradiol Ovário LH FSH LH surge

Como o LH atua sobre o folículo? Cerca de 36 h entre o pico do LH e o rompimento do folículo.. Muitas mudanças ocorrem no folículo.

Como o LH atua sobre o folículo?

Oócito: Conclusão da 1a divisão meiótica (extrusão do 1o corpo polar) Céls. do cumulus se soltam

Enzimas induzem a ruptura da parede folicular

Formação do Corpo Lúteo(CL) Céls. da Teca e vasos sanguíneos invadem a granulosa Céls. da Granulosa se hipertrofiam e se diferenciam (luteinização)

Formação do Corpo Lúteo(CL) Céls. da Teca e vasos sg. invadem a granulosa Céls. da Granulosa hipertrofiam e se diferenciam ( luteinisação). Folículo se rompe e tornase sólido = corpo lúteo Secreção de esteróides Progesterona + Estradiol

Fase Folicular: Estradiol Fase Lútea: Progesterona O que mantém o CL? Oestradiol Progesterone Por que o CL degenera no final do ciclo? 0 4 8 12 16 20 24 28 OVULAÇÃO

O que mantém o CL? Hipotálamo feedback negativo dos esteróides mantém níveis de LH e FSH Progesterona + E 2 - - hipófise + CL GnRH LH ( níveis fase lútea) Útero CL muito sensível

Hipotálamo Próximo ao final do ciclo, a sensibilidade ao LH reduz-se e os níveis baixos do LH são insuficientes manter o CL hipófise LH GnRH Progesterona + E 2 CL degenera

Hipotálamo Como o CL degenera O feedback negativo dos esteróides... hipófise FSH + LH GnRH Progesterona + E 2

Oestradiol Progesterone 0 4 8 12 16 20 24 28 OVULAÇÃO

ESTERÓIDES SEXUAIS Estrutura básica: CICLOPENTANOPERIDROFENANTRENO Dividem se: 21C PROGESTÓGENOS (núcleo pregnano) 19C ANDRÓGENOS (núcleo androstano) 18C ESTRÓGENOS (núcleo estrano )

ESTRÓGENOS E1= estrona= climatério E2= estradiol= menacme E3= estriol= gravidez E2>E1>E3

ESTRÓGENOS LOCAIS DE PRODUÇÃO: Ovários (granulosa e corpo lúteo) Córtex SR Placenta Testículos Periférica (tecido adiposo,fígado,músculos e folículo piloso)

OVÁRIOS TEORIA DAS 2 CÉLULAS 1ª fase do ciclo LH FSH Colesterol A A E 1,2 Celula teca Celula da granulosa

OVÁRIOS TEORIA DAS 2 CÉLULAS 2ª fase do ciclo FSH LH LH A E 1,2 Colesterol A aona, T Colesterol P Celula teca Celula da granulosa

Steps in steroid hormone biosynthesis Olson, S. H. et al. Am. J. Epidemiol. 2007 165:235-245; doi:10.1093/aje/kwk015 Copyright restrictions may apply.

ESTRÓGENOS METABOLISMO: Êntero-hepático 90% RENAL 10% FEZES TRANSPORTE: 2 a 3% livre 38% SHBG 60% albumina

AÇÃO: ESTRÓGENOS Ligam se a receptores nucleares,interagindo com o DNA celular e gerando transcrição gênica. ATUAM: maturação órgãos reprodutivos e desenvolvimento dos caracteres sexuais regulação do ciclo menstrual estimula síntese de R de P Aumenta TG+HDLc e diminue LDLc Diminue a reabsorção óssea e aumenta a coagulabilidade

Menstruação é um indicador externo de eventos ovarianos controlados pelo eixo hipotálamo-hipofisário feedback Hipotálamo hipófise GnRH LH FSH esteróides Ovário Útero MENSTRUAÇÃO

CICLO MENSTRUAL Fisiologia da Menstruação A menstruação é um fenômeno definido como um sangramento periódico e cíclico em que ocorre a perda do endométrio proliferativo acompanhado de perda de sangue. Ela ocorre entre intervalos de aproximadamente 28 dias, durante o período entre a menarca e a menopausa O endométrio normal é um espelho da função ovariana, respondendo aos níveis flutuantes dos esteróides sexuais de uma maneira bastante precisa.

CICLO MENSTRUAL Fisiologia da Menstruação Varia de 21 a 35 dias (média de 28 dias); A 1º fase do ciclo menstrual (proliferativa ou folicular) é variável; A 2º fase do ciclo menstrual (lútea ou secretora) dura 14 dias; Quantidade: perda sanguinea em torno de 40ml (25 a 70ml); Duração do fluxo: 2 a 7 dias;

CICLO ENDOMETRIAL Fase Proliferativa Ciclo Menstrual Com a conclusão do período menstrual, resta um endométrio necrótico, desorganizado, sem o epitélio de superfície, onde pode se observar apenas a camada basal das células. A hemorragia infiltra-se pelo estroma fragmentando e desprendendo as glândulas. Há extensa infiltração leucocitária no estroma. São também identificados trombos de fibrina e glândulas com secreção esgotada. Ressalte-se que as glândulas são fragmentadas e colabadas. Há sinais de apoptose: núcleo picnótico e membrana citoplasmática imperceptível.

CICLO ENDOMETRIAL Fase Proliferativa Ciclo Menstrual O endométrio inicia sua regeneração a partir do coto das glândulas basais. A superfície é novamente recoberta pelo epitélio, as mitoses vão ocorrendo em ritmo cada vez mais acelerado e ao final de 3 dias a superfície está intacta. Novos vasos crescem a partir do coto de vasos antigos e nesse ponto as glândulas e o estroma estão prontos e intactos. Nesse estágio as glândulas são pequenas, tubulares e curtas, sendo o epitélio de revestimento cúbico. Nas fase proliferativa média, as glândulas vão se tornando alongadas e pouco tortuosas. As células de revestimento são colunares, altas e apresentam uma pseudoestratificação.

CICLO ENDOMETRIAL Fase Proliferativa Ciclo Menstrual Cerca de 8 a 10 dias da fase de proliferação há um período transitório de discreto edema. Na fase de proliferação tardia as glândulas acham-se alongadas ao máximo, perpendiculares à superfície e bastante tortuosas. O estroma é denso e abundante e os núcleos são ovais e com escasso citoplasma. O endométrio pós-menstrual que era de 1mm, passa ao final da fase proliferativa a medir 2-3 mm.

Ciclo Menstrual CICLO ENDOMETRIAL Fase Secretora O endométrio até então submetido somente ao estímulo estrogênico, começa a mostrar alterações provocadas pelo aparecimento da progesterona secretada pelo corpo lúteo. Durante essa primeira fase, o endométrio continua a crescer atingindo a máxima espessura de 5-7 mm. Durante os 3 primeiros dias, o epitélio mostra células ainda em mitose e pseudoestratificação de seus núcleos. Depois de cessadas as mitoses, as glândulas aumentam em tamanho e começam a secretar ativamente, havendo formação de vacúolos intranucleares em algumas glândulas, claros, ricos em glicogênio( de síntese crescente), lípides, frutose e glicose, com função de nutrir um possível embrião.

CICLO ENDOMETRIAL Fase Secretora Ciclo Menstrual Edema de estroma surge no 21º dia, atingindo o grau máximo no 22º, alcançando aí o endométrio sua espessura máxima, 8-9 mm.. As glândulas se tornam dilatadas e tortuosas e com o epitélio secretor esgotado. As artérias que se mostravam, no início, pouco evidentes, continuam a proliferar e alongar, acentuando seu aspecto espiralado na fase secretora média. A partir desse momento, no 24ºdia o endométrio passa a ser denominado pré-decídua, mostrando as seguintes alterações: núcleos redondos e centrais, bordas celulares distintas, sendo que essas alterações que se iniciam no estroma vão se espalhando por todo endométrio. O termo pré-decídua é reservado ao estado não gravídico, e o termo decídua para o estroma gestacional. Após o 24º dia, a secreção glandular diminui e torna-se mais espessa.

CICLO ENDOMETRIAL Fase Secretora Ciclo Menstrual No 26ºdia, algumas glândulas adquirem aspecto serrilhado; outras se mostram dilatadas e esgotadas. As a.a. espiraladas são proeminentes e dilatadas. No 27º dia, devido à queda dos estrogênio e progesterona conseqüente à regressão do corpo lúteo, há uma reabsorção do edema do estroma. Ocorre diminuição da espessura do endométrio com tortuosidade e achatamento das glândulas e arteríolas espiraladas.

Mecanismo fisiológico da menstruação. Ciclo Menstrual Desencadeado pela queda dos estrogênios e progesterona que se segue à involução do corpo lúteo. Tal evento provocaria a reabsorção do edema levando a uma regressão na altura da mucosa. Esse fato acarretaria uma dificuldade circulatória devido ao aumento da tortuosidade das artérias, provocando uma isquemia que desencadearia uma série de processos metabólicos, com a liberação de prostaglandinas, proteases, colagenases e relaxina. A vasoconstricção e a possível abertura das anastomoses arteriovenosas aumentariam esta isquemia, levando a alterações na própria parede vascular e toda camada funcional, causando o desmoronamento da estrutura endometrial, dissolução da substância intersticial e das membranas celulares. A nutrição contínua da camada basal pelas artérias retas, que não sofrem as influências hormonais nem as alterações acima descritas, irá garantir a renovação do endométrio no ciclo seguinte.

Correlação entre os ciclos ovariano e endometrial Ao final de um ciclo endometrial, um novo folículo começa a se desenvolver no ovário; a fase proliferativa coincide com a fase folicular no ovário e é resultado direto do estímulo estrogênico. A ovulação marca a mudança da fase proliferativa para secretora no endométrio. A atividade secretora e reação decidual são manifestações da fase lútea e vêm da ação da progesterona agindo em presença do estrógeno. O endométrio pré-menstrual coincide com o começo da falência do corpo lúteo e da sua capacidade manter um nível adequado de progesterona. Na menstruação há queda nos níveis hormonais insuficiente para manter a integridade do endométrio.

Diferenciação das céls. do estroma- decidualização Artérias espiraladas 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação Momento oportuno p/implantação

Mudanças uterinas durante o ciclo menstrual Medida do Endométrio estradiol promove um aumento na espessura endometrial - f. proliferativa Secreção glândulas endometriais fase secretória. 0 4 8 12 16 20 24 28 Menstruação OVULAÇÃO

O que faz ocorrer a menstruação? esteróides Início da menstruação

miométrio endométrio

Fases da mucosa do útero durante o ciclo menstrual menstrual proliferativa secretória