LUIZ CARLOS CHIEREGATTO

LUIZ CARLOS CHIEREGATTO EFEITOS DOS EXTRATOS DE Heteropterys aphrodisiaca O. Mach. (nó-de-cachorro) E Anemopaegma arvense (Vell.) Stellfeld & J.F. Souza (vergateza) SOBRE O TESTÍCULO E O PROCESSO ESPERMATOGÊNICO DE RATOS WISTAR ADULTOS Tese apresentada à Universidade Federal de Viçosa, como parte das exigências do Programa de Pós- Graduação em Biologia Celular e Estrutural, para a obtenção do título de Doctor Scientiae. VIÇOSA MINAS GERAIS BRASIL 2009

Aos meus pais, Enéas e Rosa Maria, pelo incentivo, pelos ensinamentos, pelos conselhos e pela vida. A eles, em retribuição ao amor que nos une, dedico este trabalho com especial carinho e gratidão. À Temilze, por dividir as alegrias de cada dia, pelo carinho e dedicação. ii

AGRADECIMENTOS À Universidade Federal de Viçosa (UFV) e ao Departamento de Biologia Geral, pela oportunidade de realização do curso. À Coordenação do Programa de Pós-Graduação Biologia Celular e Estrutural, pela organização e viabilidade dos trabalhos. À Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT), pelo afastamento e auxílio financeiro. Ao Departamento de Ciências Biológicas do Campus de Nova Xavantina, pelo afastamento e, em especial, ao Departamento de Ciências Biológicas de Cáceres, pelo atendimento à solicitação de transferência para o Campus e pela liberação do último período para término do curso. Aos meus pais, pelo amor, pelo apoio e pelos cuidados de toda a vida. Às minhas irmãs, Edenir, Eliane e Perla, pela força e pelo apoio, especialmente nestes últimos anos. Aos meus sobrinhos, Paulo Vitor, João Carlos e Rafael, presente de Deus em nossas vidas. À Temilze Gomes Duarte, pelo amor, compreensão, carinho e dedicação, pela ajuda oferecida nos momentos difíceis e por acreditar incondicionalmente no trabalho. Agradeço especialmente os ensinamentos de botânica e etnobotânica, fundamentais para realização da pesquisa e por ter me proporcionado conhecer os encantos do Pantanal e de sua gente, pela nossa história, obrigado. Ao orientador, amigo e conselheiro, professor Tarcízio Antônio Rêgo de Paula, pelo acompanhamento nos cursos de mestrado e doutorado, pelo apoio, atenção e dedicação oferecidos nos momentos de dificuldades, por todos os ensinamentos, iii

especialmente os da espermatogênese, pela objetividade e paciência na orientação dos trabalhos durante os seis anos de permanência em Viçosa. Agradeço de forma especial a agradável convivência com sua família: Regina, Rebeca e Tarcizinho. Ao co-orientador e especial amigo, professor Sérgio Luís Pinto da Matta, pela orientação diferenciada e permanente, por seus refinados ensinamentos não só limitados aos conhecimentos acadêmicos. Por seu interesse, dedicação à pesquisa e sabedoria repassada com entusiasmo. Por sua conduta profissional e de valorização do trabalho. Minha especial gratidão à sua confiança nestes anos de Viçosa e por partilhar conosco ótimos momentos com sua família: Cláudia, Luíza e Isabela. Ao estimado co-orientador, professor Cláudio César Fonseca, por todos os ensinamentos, pelas valiosas sugestões nos momentos de dificuldades, por sua disponibilidade em me ajudar sempre que solicitado, pelas correções diferenciadas dos trabalhos de mestrado e doutorado. Deixo registrada minha grande alegria e satisfação em tê-lo como parceiro de trabalho e como referência profissional a ser seguida. Aos professores do Laboratório de Biologia Estrutural do Departamento de Biologia Geral da UFV, Sérgio, Isabel, Lino, Clóvis e Adilson, pela colaboração no uso dos equipamentos para preparação e análise do material histológico. Ao Laboratório de Anatomia Vegetal do Departamento de Biologia Vegetal da UFV, pela disponibilidade do microscópio acoplado à câmera de captura de imagens e pelo uso do Programa Image Pro Plus. Aos informantes de Cuiabá e de Nova Xavantina, que prestaram grande colaboração, fornecendo informações adquiridas de gerações passadas, sobre o preparo e uso dos extratos das espécies vegetais utilizadas na pesquisa e tantas outras informações sobre uso de plantas, que serão úteis para futuros trabalhos. Aos amigos, Lorivaldo Amâncio de Castro e Joana Darc Batista, pelo auxílio nas coletas do material botânico. Aos demais amigos do Mato Grosso Helena, Eloiza, Márcia e Olinda pelos anos de trabalho e pela ótima convivência em Nova Xavantina. Aos professores do Departamento de Biologia Geral, Veterinária e Biologia Vegetal, pelos ensinamentos obtidos durante a realização das disciplinas. Em especial ao inesquecível professor e amigo, Alexandre Francisco da Silva (in memoriam), pelas viagens ao Pantanal mato-grossense e pelos ensinamentos botânicos em campo. Aos amigos especiais, João Bosco e Fabiana, por participarem de etapas importantes do trabalho e por tornar nossa permanência em Viçosa mais leve e agradável. iv

Aos amigos, Bruno, Andreza e Gilmar Lima e aos amigos do coração, Cyntia Rocha e Walnir Gomes Ferreira Júnior, o mineiro mais pantaneiro dessas bandas, pela oportunidade em participar de seus trabalhos de campo no Pantanal mato-grossense e pela agradabilíssima convivência em Viçosa. Ao amigo, Gilmar Valente, pelo registro das espécies estudadas no Herbário VIC e pela amizade nestes bons anos de permanência em Viçosa. Aos amigos do Mato Grosso e da Unemat, Rogério e Lourdes, pelo auxilio na aplicação das fórmulas matemáticas e pela interpretação dos dados histométricos da tese; pelas informações regimentais da Unemat repassadas nestes anos e pelos bons momentos em Viçosa. Aos técnicos do Biotério Central da UFV, Adão Custódio de Carvalho e Juliano Souza Cardoso, pela ajuda no manejo e pelo tratamento dos animais durante o experimento. Aos colegas do Laboratório de Biologia Estrutural e do Centro de Triagem de Animais Silvestres, pelos trabalhos realizados e pela harmoniosa convivência. A todos que de alguma forma contribuíram para realização deste trabalho, obrigado. v

SUMÁRIO Página RESUMO... ABSTRACT... ix xi 1. INTRODUÇÃO GERAL... 1 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 7 Fitoterapia: o uso de plantas como fontes terapêuticas com ênfase em espécies afrodisiacas... 10 Resumo... 10 Abstract... 11 1. Fitoterapia e fitoterápicos... 12 2. Histórico... 12 3. Uso terapêutico... 14 4. Plantas afrodisíacas... 22 5. Heteropterys aphrodisiaca (nó-de-cachorro)... 25 6. Anemopaegma arvense (vergateza)... 26 7. Testículo... 27 8. Espermatogênese... 29 9. Células de Leydig... 30 Referências bibliográficas... 33 População do epitélio seminífero e índices indicativos do rendimento da espermatogênese de ratos Wistar adultos tratados com infusão de Heteropterys aphrodisiaca (nó-de-cachorro) e Anemopaegma arvense (vergateza)... 46 Resumo... 46 vi

Página Abstract... 47 1. Introdução... 48 2. Material e métodos... 53 2.1. Seleção das espécies e coleta do material botânico... 53 2.2. Preparo das infusões... 53 2.3. Animais e grupos experimentais... 54 2.4. Tratamentos... 55 2.5. Coleta e preparação histológica... 55 2.6. Mensuração dos componentes testiculares e estimativas das populações celulares... 56 2.7. Análises estatísticas... 57 3. Resultados... 57 3.1. Pesos e volumes... 57 3.2. Populações celulares... 59 3.3. Coeficientes, rendimentos e índices celulares... 61 4. Discussão... 64 5. Conclusões... 69 Referências bibliográficas... 70 Efeito do extrato de Heteropterys aphrodisiaca (nó-de-cachorro) e Anemopaegma arvense (vergateza) sobre a reserva e a produção espermática de ratos Wistar adultos tratados cronicamente... 78 Resumo... 78 Abstract... 79 1. Introdução... 80 2. Material e métodos... 83 2.1. Seleção das espécies e coleta do material botânico... 83 2.2. Preparo das infusões... 83 2.3. Animais e grupos experimentais... 84 2.4. Tratamentos... 84 2.5. Coleta e preparação histológica... 85 2.6. Análise microscópica... 85 2.7. Análises estatísticas... 86 3. Resultados... 87 3.1. Pesos e índice gonadossomático... 87 3.2. Proporção volumétrica e volume tubular e do tecido intertubular... 89 3.3. Diâmetro tubular, espessura do epitélio, população de célula de Sertoli e comprimento tubular... 90 3.4. População de AR, reserva e produção espermática... 92 vii

Página 4. Discussão... 93 5. Conclusões... 100 Referências bibliográficas... 100 2. CONCLUSÕES GERAIS... 108 viii

RESUMO CHIEREGATTO, Luiz Carlos, D.Sc., Universidade Federal de Viçosa, fevereiro de 2009. Efeitos dos extratos de Heteropterys aphrodisiaca O. Mach. (nó-decachorro) e Anemopaegma arvense (Vell.) Stellfeld & J.F. Souza (vergateza) sobre o testículo e o processo espermatogênico de ratos Wistar adultos. Orientador: Tarcízio Antônio Rêgo de Paula. Co-orientadores: Sérgio Luis Pinto da Matta e Cláudio César Fonseca. No Brasil, o uso das plantas medicinais constitui uma forma direta de obtenção de medicamentos, e com base nos saberes e práticas tradicionais ocupam lugar de destaque no tratamento de doenças. Entre várias utilidades, o uso afrodisíaco desperta interesse especial da população e substâncias de diversas espécies são consumidas com esta finalidade. Neste sentido, no estado brasileiro de Mato Grosso, as espécies Heteropterys aphrodisiaca O. Mach. (nó-de-cachorro) e a Anemopaegma arvense (Vell.) Stellfeld & J.F. Souza (vergateza) se destacam. O objetivo do trabalho foi avaliar os efeitos do extrato das raízes destas espécies, sobre a biometria corporal, o testículo, o processo espermatogênico e a reserva e produção espermática diária de ratos Wistar adultos tratados cronicamente. Foram utilizados 72 ratos Wistar em idade reprodutiva, divididos em sete grupos. Destes, cinco grupos foram tratados por meio de gavagem diária durante 56 dias consecutivos; os animais do grupo-controle receberam 0,5 ml de solução salina e os outros quatro grupos receberam 0,5 ml de extratos obtidos das duas espécies de plantas, em duas concentrações distintas, 12,5 e 25 g diluídas em 100 ml de água. Outros dois grupos foram tratados com infusões das plantas pelo mesmo período, ix

sendo 20 ml do extrato da menor concentração diluídos em 80 ml de água consumidos ad libitum. O extrato de H. aphrodisiaca na menor concentração por gavagem promoveu aumentos significativos no peso corporal, no volume intertubular, no diâmetro tubular e espessura do epitélio seminífero. Adicionalmente, os grupos tratados com a maior concentração e com a infusão ad libitum da mesma planta, mostraram aumentos no peso testicular, no parênquima testicular, peso das glândulas vesiculares e nas populações de espermatócito primário em paquíteno e espermátide arredondada por secção transversal. Nos animais tratados com a menor concentração de A. arvense foram registrados aumentos no diâmetro tubular e espessura do epitélio seminífero. Nos animais tratados com a maior concentração do extrato de A. arvense por gavagem e no grupo tratado com a infusão ad libitum da mesma planta foram registrados adicionalmente, aumentos significativos no peso corporal, testicular, do parênquima testicular, das glândulas vesiculares, no volume intertubular e nas populações de espermatócito primário em paquíteno e espermátide arredondada por secção transversal. O comprimento total de túbulos por metro e por grama de testículo, a reserva espermática total e por grama de testículo e a produção espermática diária e produção espermática diária por grama de testículo foram menores em todos os tratamentos, comparados ao grupo-controle. Conclui-se, que o aumento do tecido intertubular e das glândulas vesiculares refletiu no aumento dos parâmetros biométricos e que a perda em comprimento dos túbulos seminíferos foi determinante para a diminuição da reserva e produção espermática nos animais tratados. x

ABSTRACT CHIEREGATTO, Luiz Carlos, D.Sc., Universidade Federal de Viçosa, February, 2009. Extracts effect of Heteropterys aphrodisiaca O. Mach. (nó-de-cachorro) and Anemopaegma arvense (Vell.) Stellfeld & J.F. Souza (vergateza) on the testicle and the spermatogenic process of adults rats Wistar. Adviser: Tarcízio Antônio Rêgo de Paula. Co-advisers: Sérgio Luís Pinto da Matta and Cláudio César Fonseca. In Brazil, the use of the medicinal plants constitutes a direct form of medicine attainment and based on the traditional knowledge and practices they occupy a prominence place in the treatment of illnesses. Between some utilities, the aphrodisiac awakens special interest of the population and substances of diverse species are consumed with this purpose. In this sense in the state of Mato Grosso the species Heteropterys aphrodisiaca O. Mach. (nó-de-cachorro) and the Anemopaegma arvense (Vell.) Stellfeld & J.F. Souza (vergateza) stand out. The aim of the work was to evaluate the effects of the rough extract of roots of those species on the corporal biometry, the testicle, the spermatogenic process, the reserve and the spermatic production of adult rats Wistar chronically treated. 72 male rates Wistar in reproductive age were divided into seven groups. Five groups were exposed to daily gavage for 56 consecutive days; the animals of the control group received 0.5 ml of salt solution and the other four groups received 0.5 ml of extracts obtained from the two species in two different concentrations 12.5 g and 25 g diluted in 100 ml of water. Two groups had been treated with infusions of the two species for the same period, being 20 ml of the extract with lesser concentration diluted in 80 ml of water consumed ad libitum. The extract of H. xi

aphrodisiaca in the lesser concentration caused significant increase in the corporal weight, in the intertubular volume, in the tubular diameter and in the thickness of the seminiferous epithelium. Besides, the groups treated with larger concentrations of the extract and with the infusion ad libitum of the same plant, had shown increase in the testicular weight, in the testicular parenchyma, in the vesicular glands weight and in the primary spermatocyte populations in pachytene and rounded spermatid by cross-section. The animals treated with the lesser concentration of A. arvense registered an increase in the diameter and thickness of the seminiferous tubule. Similar increases were also registered in animals treated with larger concentration of the extract of A. arvense by gavage and in the group treated with the ad libitum infusion of the same plant, that, additionally, showed significant increases in the corporal weight, testicular weight, testicular parenchyma weight, vesicular glands weight, in the intertubular volume, and in the primary spermatocyte populations in pachytene and rounded spermatid by crosssection. The total tubules length by meter and gram of testicle, the total spermatic reserve and by testicle gram and the diary spermatic production and diary spermatic production by testicle gram were lesser in every treatments, compared to the control group. Concludes that the increase of the intertubular tissue and vesicular glands reflected in the increase of the biometric parameters evaluated and that the length loss of seminiferous tubules was determinative for the reserve and spermatic reduction of animals treated. xii

1. INTRODUÇÃO GERAL Desde o início da civilização, há milhares de anos, as plantas e produtos naturais de diversas origens vêm sendo utilizados com finalidades medicinais (Braga, 2009). A história da cura investiga e ensina como a prática médica se desenvolveu e gradualmente caminhou para o sistema moderno de assistência à saúde. O homem sempre buscou no reino vegetal recursos para sua sobrevivência, seja para sua alimentação, levando-o ao aprendizado de certas práticas agrícolas, seja também para a cura de suas doenças, através do uso das plantas medicinais. A construção do arsenal de informações sobre o uso terapêutico de plantas ao longo da história baseou-se, sobretudo, no conhecimento intuitivo de homens e mulheres que, com o passar do tempo, aprenderam a diferenciar as ervas benéficas daquelas tóxicas à saúde (Leite, 2009a). As plantas são fontes importantes de produtos naturais biologicamente ativos, muitos dos quais se constituem em modelos para a síntese de um grande número de fármacos (Guerra & Nodari, 2007). O uso de produtos naturais como matéria-prima para a síntese de substâncias bioativas, tem sido amplamente relatado (Barreiro et al., 2007). Substâncias como a pilocarpina (Pilocarpus sp.) utilizada no tratamento do glaucoma, Catharanthus roseus fonte dos alcaloides vincristina e vimblastina efetivos no tratamento da leucemia infantil, Taxus brevifolia da qual se extrai o paclitaxel que apresenta atividade anticancerígena em tumores de ovário e mama e Camptotheca acuminata que apresenta atividade antibiótica e antitumoral são exemplos da eficácia de produtos fitoterápicos no tratamento de doenças (Guerra & Nodari, 2007). Substâncias 1

utilizadas ainda no tratamento da malária como a artemisicina obtida da espécie Artemisia annua bem como substâncias retiradas de plantas dos gêneros Galanthus e Narcissus como a galantamina, estão sendo atualmente empregadas no tratamento do Alzheimer (Braga, 2009). O Brasil é o país com a maior biodiversidade genética vegetal do mundo (Nodari & Guerra, 2007), detentor de um conhecimento tradicional no uso de plantas medicinais que se iniciou com a população indígena, somado ao conhecimento tradicional de uso de plantas dos africanos e dos europeus. Desta forma, além da riqueza em biodiversidade, há também uma rica diversidade étnica e cultural (Rocha, 2009), que contribuiu para o estabelecimento dos hábitos e costumes de utilização das ervas e plantas medicinais. As espécies medicinais exóticas trazidas ao Brasil pelos mais diversos imigrantes, em distintas épocas, foram gradativamente domesticadas e incorporadas à medicina tradicional (Martins & Figueiredo, 2009). Fatores históricos e sócio-culturais agregados à riqueza de nosso etnoconhecimento bem como as pesquisas realizadas nos últimos anos na área de produtos fitoterápicos, tem promovido registros positivos no consumo de drogas produzidas a partir de matéria-prima vegetal. O crescimento do mercado de medicamentos fitoterápicos no Brasil é da ordem de 15 % ao ano, enquanto o crescimento anual do mercado de medicamentos sintéticos gira em torno de 3 a 4 % (Carvalho et al., 2008). Contudo, em nível nacional, apenas 20 % da população é responsável por 63 % do consumo dos medicamentos sintéticos disponíveis, sendo que o restante encontra nos produtos de origem natural, especialmente as plantas medicinais, a principal ou a única fonte de recursos terapêuticos. Cerca de 60 milhões de pessoas não têm acesso à maior parte dos medicamentos no país, apesar de se gastar cerca de 8 bilhões de dólares em medicamentos por ano. A alternativa da fitoterapia é utilizada tanto dentro de um contexto cultural, na medicina popular, quanto na forma de fitoterápicos (Reis et al., 2007). As pesquisas com plantas medicinais podem ser orientadas a partir de diversas maneiras. Albuquerque & Hanazaki (2006) descrevem quatro tipos básicos de abordagens que merecem destaque: randômica compreende a coleta ao acaso de plantas para triagens fitoquímicas e farmacológicas. A abordagem quimiotaxonômica ou filogenética que consiste na seleção de espécies de uma família ou gênero, para as quais se tenham algum conhecimento fitoquímico de pelo menos uma espécie do grupo. Neste sentido, Leite (2009) descreve que plantas que possuem parentesco botânico, ou seja, 2

proximidade genética que tem uma tendência de apresentar semelhança no metabolismo secundário e, consequentemente, de produtos naturais de uma mesma classe. Segundo Albuquerque & Hanazaki (2006) a abordagem etológica, recentemente apontada para a descoberta de novos fármacos, é baseada em estudos do comportamento animal, e avalia a utilização de metabólitos secundários utilizados por animais, ou outras substâncias não-nutricionais dos vegetais, com a finalidade de combater doenças ou controlá-las. Por último, a abordagem etnodirigida que consiste na seleção de espécies de acordo com a indicação de grupos populacionais específicos em determinados contextos de uso, enfatizando a busca pelo conhecimento construído localmente a respeito de seus recursos naturais e a aplicação que fazem deles em seus sistemas de saúde e doença. Os compostos vegetais vêm surpreendendo os pesquisadores devido ao grande elenco de substâncias com propriedades e estrutura físico-químicas e biológicas encontradas na natureza. Os metabólitos secundários, também definidos como produtos naturais, são biossintetizados pelas plantas a partir dos metabólitos primários como lipídios, carboidratos e aminoácidos, por intermédio de reações enzimáticas, ocorridas no interior das células vegetais. Uma vez que as enzimas são expressas de acordo com as informações genéticas de cada espécie, as respostas gênicas podem ser induzidas ou inibidas de acordo com a necessidade de adaptação das plantas (Leite, 2009). As propriedades orgânicas das plantas são definidas a partir de fatores genéticos, estágios de desenvolvimento e condições ambientais. A presença de determinadas substâncias, as concentrações e a distribuição dos componentes são desiguais dependendo de suas necessidades para o estabelecimento e adaptabilidade no ambiente onde estão inseridas. Segundo Leite (2009b), as plantas em seu habitat natural estão sob a ameaça de vários inimigos potenciais, como bactérias, fungos, insetos, mamíferos e outros animais herbívoros e, também, sob fatores de estresse ambiental, como frio, calor e umidade, além de variações no tipo de solo, altitude, pluviosidade, luminosidade e outros. Devido a estas condições, as plantas produzem diversas sustâncias que auxiliam na sua sobrevivência e que podem ser úteis ao interesse humano para incorporação na produção de medicamentos. De acordo com Braga (2009), diversos produtos naturais são utilizados para fabricação de drogas de uso farmacêutico isolados de plantas ou obtidos a partir de precursores presentes em plantas. As principais drogas são alcaloides como a atropina, escopolamina, camptotecina, capsaicina, codeína/morfina, colchicina, emetina, 3

galantamina, nicotina, fisostigmina, pilocarpina, quinina, quinidina, reserpina, tubocurarina, vimblastina, vincristina, ioimbina; terpenos e esteroides como a artemisicina, diosgenina, hecogenina, estigmasterola, taxol e outros taxoidesa; glicosídeos como a digoxina, digitoxina, senosídeos A e B além de outras misturas como o ipeca e a podofilotoxina. O uso terapêutico dessas drogas como anticolinérgico, antineoplástico, analgésico, antitussígeno, anestésico local, tratamento da amebíase, inibidor de colinesterase, terapia do tabagismo, colinérgico, antimalárico, depressor cardíaco, anti-hipertensivo psicotrópico, relaxante muscular, afrodisíaco, contraceptivos e hormônios, cardiotônico e laxante são relatados para tratamentos de doenças e que no ano de 2002 movimentaram na indústria farmacêutica aproximadamente US$ 30 bilhões. O Brasil seguido por México, Equador, Colômbia, Peru, China, Malásia, Índia, Indonésia, Zaire, Madagascar, e Austrália compõem o grupo de países detentores de megadiversidade (Nodari & Guerra, 2007, Leite, 2009). A magnitude da biodiversidade brasileira não é conhecida com precisão, tal a sua complexidade, e as oportunidades para a identificação de produtos com possível utilização econômica aumentam com a diversidade de espécies. Alcaloides vegetais têm se mostrado especialmente efetivos em seus efeitos medicinais e se encontram amplamente distribuídos em muitas espécies de plantas tropicais (Nodari & Guerra, 2007, Braga, 2009; Leite, 2009). Em nosso país devido às inúmeras espécies tropicais, evidencia-se o conhecimento e uso da vegetação medicinal pelas comunidades quilombolas, ribeirinhas, rurais, tradicionais e indígenas. O Estado de Mato Grosso pela sua localização no Planalto Central brasileiro possui uma variedade destas comunidades, que utilizam as plantas medicinais, levando em consideração o conhecimento popular passado entre as gerações (Macedo & Ferreira, 2005). Entre os diversos usos conhecidos das plantas medicinais, os afrodisíacos ocupam lugar de destaque na medicina popular, sendo objeto de grande interesse da comunidade científica que se ocupa, ainda que timidamente de sua avaliação. Nas regiões do Cerrado e do Pantanal mato-grossense as espécies Paulinia cupana, (guaraná), Heteropterys aphrodisiaca (nó-de-cachorro), Anemopaegma arvense (vergateza) Ouratea semiserrata (sangue-de-bugre), Bytneria melastomifolia (raiz-debugre) e Anemopaegma glaucum (catuaba-verdadeira) são indicadas pela medicina popular como tônicas afrodisíacas (Rizzini 1983; Correa 1984; Pott & Pott, 1994; Guarim Neto, 1996; Macedo & Ferreira, 2005). Tradicionalmente, a ingestão do extrato 4

de raízes destas plantas faz parte do hábito popular e apesar da fama e da comercialização indiscriminada de produtos contendo compostos dessas espécies são ainda necessários estudos farmacológicos para comprovação dos seus efeitos. Compostos extraídos de plantas preconizadas como tônicas, devem agir de alguma forma sobre a fisiologia reprodutiva, atuando nos compartimentos testiculares. Funcionalmente, o testículo pode ser dividido em dois compartimentos principais: o tubular formado pelos túbulos seminíferos, constituídos por túnica própria, epitélio seminífero e lume tubular onde ocorre uma intrincada série de eventos que culminam na produção espermática, sob a regência da célula de Sertoli (França & Russell, 1998). Já o compartimento intertubular é composto por células de Leydig, vasos sanguíneos e linfáticos, nervos, e uma população celular variável constituída principalmente de fibroblastos, macrófagos e mastócitos (Russell et al., 1990). A porção endócrina do testículo é representada pelas células de Leydig que mantêm o nível de testosterona, principal produto da célula, duas a três vezes maiores no fluido intersticial que nos vasos sanguíneos testiculares e de 40 a 250 vezes maiores nestes que no sangue periférico (Sharpe, 1994). Dentre os andrógenos sintetizados pelas células de Leydig incluem-se, além da testosterona, a diidrotestosterona. Ambos responsáveis pela diferenciação dos órgãos genitais internos e da genitália externa na fase fetal (Pelliniemi et al., 1996), pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários, pela manutenção quantitativa da espermatogênese a partir da puberdade, e pelo comportamento sexual (Sharpe, 1994; Zirkin et al., 1994). A espermatogênese é um processo complexo e bem organizado, ocorre nos túbulos seminíferos e dura cerca de 40 a 60 dias na maioria dos mamíferos (França & Russell, 1998; França et al., 1998; Godinho, 1999; Paula et al., 1999; Paula et al., 2002). Com base em características morfológicas e funcionais, pode ser dividido em três fases: 1) fase proliferativa ou espermatogonial; caracterizada por várias e sucessivas divisões mitóticas dos diferentes tipos de espermatogônias; 2) fase meiótica ou espermatocitogênica, na qual ocorre à duplicação do DNA, a recombinação gênica e duas divisões que resultam na formação de uma célula haplóide denominada espermátide; e 3) fase de diferenciação ou espermiogênica, onde as espermátides arredondadas passam por alterações morfológicas e funcionais, como a formação do acrossoma, flagelo e a condensação nuclear, resultando na formação do espermatozóide (Russell et al., 1990; Sharpe, 1994). 5

Os efeitos sobre o comportamento e desempenho sexual humano, supostamente relacionado a diferentes substâncias afrodisíacas, podem não refletir necessariamente sua real atuação, mas sim, uma manifestação do efeito placebo. Entretanto, estudos morfofisiológicos sobre os compartimentos espermatogênico e androgênico testicular, em animais de laboratório, plausivelmente levam a melhor compreensão de seus reais mecanismos de ação. 6

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Fitoterapia: o uso de plantas como fontes terapêuticas com ênfase em espécies afrodisiacas Resumo: As plantas medicinais sempre constituíram uma forma imediata e viável de medicamentos para diversas enfermidades com poucos recursos terapêuticos, sendo importante fonte de produtos naturais biologicamente ativos, muitos dos quais se constituem em modelos para a síntese de fármacos. Há vários séculos as plantas são consideradas fontes medicamentosas, empregadas tanto em preparações tradicionais quanto na forma de princípios ativos puros. Os fitoterápicos são medicamentos obtidos empregando-se exclusivamente matérias-primas vegetais, sem misturas com substâncias de outra origem. Dessa forma, a fitoterapia é o tratamento ou a prevenção de doenças usando preparações ou substâncias extraídas de plantas, sendo caracterizada pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Entre os diversos usos das plantas medicinais, sua utilização como tônicas ou afrodisíacas ocupa lugar de destaque na medicina popular, sendo, ainda, objeto de interesse para pesquisa que busca melhor compreensão dos seus efeitos terapêuticos. No Brasil, devido à diversidade florística aliado ao reconhecido etnoconhecimento, é comum encontrar em diversas regiões, inúmeras espécies usadas pela população devido suas finalidades tônicas. Em Mato Grosso as espécies Heteropterys aphrodisiaca (nó-de-cachorro), Anemopaegma arvense (vergateza), Ouratea semiserrata (sangue-de-bugre), Bytneria melastomifolia (raiz-de-bugre) e Anemopaegma glaucum (catuaba-verdadeira) tem seu uso fortemente popularizado. Apesar da grande quantidade de plantas utilizadas no Brasil como afrodisíacas, são restritas as evidências científicas reportadas neste sentido, bem como seus possíveis efeitos deletérios. Testes experimentais e os estudos químicos e farmacológicos de compostos vegetais podem promover a indicação segura de inúmeras plantas com viabilidade ainda desconhecida para os campos da farmacologia e da produção de medicamentos. Os efeitos sobre o comportamento e desempenho sexual humano, supostamente relacionado a diferentes substâncias afrodisíacas, podem não refletir necessariamente sua real atuação. Entretanto, estudos morfofisiológicos sobre os compartimentos espermatogênico e androgênico testicular, em animais de laboratório, plausivelmente levam a melhor compreensão de seus reais mecanismos de ação. Palavras-chave: fitoterapia; uso terapêutico; plantas afrodisíacas; Heteropterys aphrodisiaca, Anemopaegma arvense; reprodução, espermatogênese. 10

Phytotherapy: the use of plants as therapeutic sources with emphasis in aphrodisiac species Abstract: The medicinal plants had always constituted an immediate and viable form of medicines for diverse diseases with few therapeutical resources, being an important source of biologically active natural products, many of which constitute themselves in models for the pharmacos synthesis. For centuries the plants are considered drug sources, used both in traditional preparations and in its form of pure active principles. The phytopharmaceuticals are medicines obtained using exclusively vegetal raw materials, without mixtures with substances of another origin. In doing so, the phytotherapy is the treatment or the prevention of illnesses using preparations or extracted substances of plants, being characterized by the knowledge of the effectiveness and the risks of its use, as well as for the reproducibility and constancy of its quality. Among the diverse uses of medicinal plants, its use as tonic or aphrodisiac occupies a place of prominence in the popular medicine, being, still, object of interest for research that pursuit a better understanding of its therapeutical effect. In Brazil, due to its floristic diversity allied to the recognized ethnoknowledge, is common to find in diverse regions, innumerable species used for the population due its tonic purposes. In Mato Grosso the species Heteropterys aphrodisiaca (nó-de-cachorro), Anemopaegma arvense (vergateza), Ouratea semiserrata (sangue-de-bugre), Bytneria melastomifolia (raiz-de-bugre) e Anemopaegma glaucum (catuaba-verdadeira) have its use strong popularized. In spite of the great amount of plants used in Brazil as aphrodisiac, is restricted the reported scientific evidences in this direction, as well as its possible deleterious effects. Experimental tests and the chemical and pharmacologic studies of vegetal composites can promote the safe indication of innumerable plants with still unknown viability for the fields of the pharmacology and the medicine production. The effects on the behavior and human sexual performance, supposedly related different aphrodisiac substances, can not reflect necessarily its real performance. However, morphological studies on the spermatogenic compartments and testicular androgenic, in laboratory animals, plausibly take the best understanding of its real mechanisms of action. Key-words: phytotherapy; therapeutical use; aphrodisiac plants; Heteropterys aphrodisiaca, Anemopaegma arvense; reproduction; spermatogenesis. 11

1. Fitoterapia e fitoterápicos É o tratamento ou a prevenção de doenças usando preparações ou substâncias extraídas de plantas. É caracterizada pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade (Carvalho et al., 2008). Sua eficácia e segurança são validadas através de levantamentos etnofarmacológicos de utilização, documentações tecnocientíficas em publicações ou ensaios clínicos (Leite, 2009a). Fitoterápicos segundo a legislação sanitária brasileira, é todo medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais (Carvalho et al., 2008). Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição, inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com extratos vegetais (Leite, 2009a). 2. Histórico A história da cura investiga e ensina como a prática médica se desenvolveu desde seus primórdios e gradualmente caminhou para o sistema moderno de assistência à saúde (Leite, 2009a). A utilização de vegetais para tratamentos de doenças é uma prática mais antiga do que os tratamentos oriundos da medicina moderna (Akerele, 1983). Diversos relatos afirmam que as plantas estiveram presentes como elementos medicamentosos ao longo da história do homem. Rodrigues & Carvalho (2001) descrevem que é provável que a utilização das plantas como medicamentos seja tão antiga quanto o próprio homem e que diversas etapas marcaram a evolução da arte de curar. A prática do uso das plantas por suas propriedades terapêuticas ou tóxicas, adquiriu fundamental importância na medicina popular (Martins et al., 2003). Para Simões & Schenkel (2002) no seguimento acadêmico, a convicção da importância dos recursos naturais para o desenvolvimento vem de longa data, as plantas fazem parte da vida do homem desde seus primórdios e sua importância nos diversos estágios de desenvolvimento da sociedade é inegável. Macedo & Ferreira (2005) reportam que, os recursos naturais em especial às plantas, tem sido desde o princípio um dos elos de ligação entre o homem e a natureza, e que as pesquisas nesta área tem demonstrado que o homem pré-histórico, já utilizava plantas para amenizar os sofrimentos de males físicos que lhes acometiam. 12

Os vegetais sempre fizeram parte da vida do homem como fonte de alimento, de matéria para o vestuário, habitação, utilidades domésticas, defesa, na produção de meios de transporte, como utensílios para manifestações artísticas, culturais, religiosas e como meios restauradores da saúde (Schenkel et al., 2007). À medida que o homem foi conhecendo o uso de plantas medicinais e alimentícias, sem perceber deu origem à possibilidade de comercializá-las, pois, muitas espécies eram exclusivas de determinados continentes. Segundo Martins et al. (2003) sabe-se que, desde 2300 a.c., os egípcios, assírios e hebreus cultivavam diversas ervas e levavam em suas expedições, com estas plantas preparavam purgantes, vermífugos, diuréticos, cosméticos e especiarias para a cozinha. Os relatos mais antigos com sistematização técnica foram descritos por Hipócrates a 460-377 a.c. que reuniu em sua obra Corpus Hipocratium a síntese dos conhecimentos médicos de seu tempo, indicando para cada enfermidade, o remédio vegetal e o tratamento adequado. De acordo com Rodrigues & Carvalho (2001) no começo da era cristã, Dioscóride listou em seu tratado De Matéria Médica mais de 500 drogas de origem vegetal, indicando o valor terapêutico de muitas delas. Na idade média, a Europa mantinha em segredo formulações de várias porções curativas, preparadas à base de plantas medicinais. Na América do Sul, o fato mais marcante em relação ao uso de substâncias vegetais para a cura de doenças, foi a descoberta da substância Quinina pelos índios sulamericanos. Retirada da casca do caule da espécie Cinchana alisaya L. quinaverdadeira (Rubiaceae) e confirmada no século XIX por Caventou e Pelletier como eficaz no tratamento da malária a droga é até hoje, empregada para esta finalidade (Rodrigues & Carvalho, 2001). No Brasil, as práticas envolvendo plantas como medicamentos, tiveram influência dos índios que utilizavam plantas para cura de doenças, para o preparo de corantes e para ajuda na pesca (Rodrigues & Carvalho, 2001). Tais conhecimentos foram repassados entre as gerações e são praticados até os dias atuais (Macedo & Ferreira, 2005). Duas outras fontes contribuíram para o enriquecimento sobre o uso das plantas como fontes terapêuticas no Brasil, inicialmente, a Europa que, por influência dos primeiros padres em 1579, formulavam receitas a base de plantas européias para o tratamento de doenças e disseminaram no Brasil inúmeras ervas originárias daquele continente e a África, em função da vinda dos escravos (Martins et al. 2003). Diversas ervas passaram a fazer parte do elenco de plantas medicinais usadas pela população do nosso país (Rodrigues & Carvalho, 2001). 13

3. Uso terapêutico A flora medicinal possui potencial terapêutico importante e tem sido fonte para obtenção de medicamentos amplamente difundidos na população. Há vários séculos as plantas são consideradas fontes medicamentosas, empregadas tanto em preparações tradicionais quanto na forma de princípios ativos puros (Pitman, 1996). Segundo Lapa et al. (2007), as plantas medicinais sempre constituíram uma forma imediata e viável de medicamentos para diversas enfermidades com poucos recursos terapêuticos, sendo fonte importante de produtos naturais biologicamente ativos, muitos dos quais se constituem em modelos para a síntese de grande número de fármacos. De uso quase exclusivo na terapêutica medicamentosa até por volta de 1950, os remédios vegetais foram lentamente substituídos nas farmácias por medicamentos contendo as substâncias ativas deles extraídas ou seus derivados sintéticos. Em consequência, poucas plantas medicinais foram estudadas segundo protocolos mais modernos. A maioria das informações disponíveis remonta à década de 50, obsoletas, portanto, frente ao estado atual do conhecimento científico. Corrêa et al. (2000) reportam que a Medicina enquanto ciência surgiu há muitos anos, e que o século XVII, em particular, foi aquele que abriu as portas para o conhecimento científico da medicina. Embora a arte da cura tenha sido refinada, as plantas continuaram a ocupar posição de destaque, o que permaneceu como padrão até o século XX, sendo que até 1930 cerca de 90 % dos medicamentos oficiais eram de origem vegetal. O advento da Revolução Industrial proporcionou a produção em larga escala de vários tipos de produtos, incluindo os medicamentos. Na nascente indústria farmacêutica, era grande o interesse pelas plantas medicinais, estudando-se sua composição e os efeitos farmacológicos de seus distintos constituintes. A fitoterapia tende a se apresentar como uma forma bastante vantajosa de tratamento e que está, nos dias de hoje, voltando a ser um método terapêutico muito procurado, a exemplo do que era feito antes do aparecimento profuso dos medicamentos alopáticos. Nos últimos anos, tem-se observado um crescente interesse no aproveitamento de fontes naturais, particularmente no que se refere ao uso das plantas para fins terapêuticos (Ribeiro & Moura, 2009). Os medicamentos fitoterápicos são preparações padronizadas contendo extratos de plantas, comercializados em países desenvolvidos e em desenvolvimento, são preparados com substâncias ativas presentes na planta como 14

um todo, ou em parte dela, acredita-se que a ação farmacológica desses produtos envolva a interação de várias moléculas presentes no extrato (Lapa et al., 2007). Utilizadas inicialmente de forma empírica, fruto do conhecimento repassado entre gerações, as plantas medicinais tornaram-se alvos para o interesse das pesquisas científicas, aliando, assim, diferentes percepções sobre esse instrumento terapêutico (Leite, 2009). O consumo de medicamentos fitoterápicos tem aumentado considerávelmente nas últimas duas décadas em todo o mundo. Nos dias de hoje, representam uma das alternativas entre as diversas fontes de insumos necessários à existência da sociedade, tendo como principal vantagem o fato de ser uma fonte renovável e, grande parte, controlável pelo homem (Schenkel et al., 2007). Segundo Capasso et al. (2000), entre as diversas razões que justificam o aumento do consumo bem como o interesse da população pelos medicamentos produzidos com materias-primas vegetais, destacam-se: 1- a preferência dos consumidores por terapias naturais; 2 - a tendência da população em acreditar que os medicamentos fitoterápicos podem ser eficazes nos tratamentos de doenças quando os medicamentos sintéticos têm falhado; 3 - o aumento na prática da automedicação, somado ao interesse crescente da população pelos tratamentos alternativos; 4 - a existência, ainda que restrita, de estudos científicos de alguns produtos fitoterápicos comprovando sua eficácia clínica, segurança, bem como a melhoria no controle de qualidade dos mesmos; e 5 - custos mais acessíveis dos medicamentos fitoterápicos em detrimento aos correspondentes alopáticos. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelam que aproximadamente 80 % da população existente nos países em desenvolvimento em função principalmente da falta de recursos, tem como fonte primária para o tratamento de doenças a medicina popular (Lapa et al., 2007). Em países desenvolvidos há uma tendência crescente dos profissionais da saúde em associar de forma complementar, tratamentos alternativos a métodos da medicina convencional (Khan, 2006) potencializando os efeitos terapêuticos. Segundo Ribeiro & Moura (2009), o que impulsiona o consumo de fitoterápicos é o notável aumento do volume de informação produzida, ou seja, da literatura sobre plantas medicinais e fitoterápicos. Neste sentido, Craab (2004) relata que o mercado mundial de fitoterápico movimenta um volume estimado de US$ 23 bilhões por ano. Somente nos Estados Unidos, o crescimento no consumo de produtos 15

fitoterápicos entre 1997 e 2002 foi de aproximadamente 50 % (Trindle et al., 2005). No Brasil não existe um banco de dados oficial atualizado, calcula-se que as transações envolvendo produtos fitoterápicos sejam de aproximadamente US$ 160 milhões por ano. Entretanto, ao longo de toda a cadeia produtiva acredita-se que o setor movimente no país, cerca de R$ 1 bilhão anualmente (Carvalho et al., 2008). Os medicamentos fitoterápicos surgem como uma forte tendência e de abrangência mundial. O Brasil é o país com a maior diversidade genética vegetal com cerca de 45.000 espécies catalogadas, equivalente a 18 % do total mundial (Martins & Figueiredo, 2009). Devido o seu grande estoque de recursos vegetais, é possível que o país se torne cada vez mais um mercado promissor quanto à produção e comercialização de fitoterápicos, atraindo investimentos para a área e revelando números ainda mais expressivos do ponto de vista econômico. A Organização Mundial de Saúde (OMS) tem encorajado o estudo de plantas conhecidas tradicionalmente, com a esperança de obter os benefícios terapêuticos de forma segura (Almassy Jr., 2000). Para o desenvolvimento de medicamentos fitoterápicos, a exigência de estudos pré-clínicos e clínicos assemelha-se ao de uma droga isolada ou sintetizada. No entanto, o fato de uma planta já ser utilizada por várias gerações para o tratamento de determinada patologia, direciona a pesquisa de forma mais eficiente quando comparada com a pesquisa que parte de um composto sem indicação prévia de uso (Leite, 2009b). As pesquisas com espécies vegetais devem receber apoio para realização adequada de seus estudos, pois além do fator econômico, há de se destacar a importância para a segurança nacional e a preservação dos ecossistemas onde existam tais espécies (Martins at al., 2003). O uso de plantas medicinais tem sido muito significativo nas últimas décadas. Segundo a Organização Mundial de Saúde dos 80 % da população mundial que fizeram uso de remédios à base de plantas, pelo menos 30 % deu-se por indicação médica. São muitos os fatores que vêm colaborando para o desenvolvimento de práticas de saúde que incluam plantas medicinais, principalmente econômicos e sociais (Martins et al., 2003). A aceitação e a confiança popular nos produtos naturais, associado ao alto custo dos remédios alopáticos e à grande dificuldade da população de baixa renda em obter assistência médica e farmacêutica, estão impulsionando o processo de utilização de plantas medicinais (Schenkel et al., 2007). Segundo Lapa et al. (2007), é notório que no Brasil, bem como em outros países em desenvolvimento, as plantas medicinais e os fitoterápicos delas obtidos sejam muito utilizados no tratamento de doenças. No entanto, 16