SPO promove debate sobre vacinação contra cancro do colo do útero A vacina quadrivalente contra o HPV (tipos 6,11,16 e 18) vem abrir novos horizontes à prevenção de doenças associadas ao vírus, entre as quais o temível cancro do colo do útero. Como, quem e quando vacinar? Como associar vacinação e rastreio? Estas foram algumas questões debatidas pelos especialistas presentes na conferência que decorreu no passado dia 10 Tendo como cenário a detecção, a nível mundial, de cerca de 510 mil novos casos de cancro do colo do útero por ano, do que resultam 288.000 mortes, ainda o facto de constituir a segunda causa mais comum (depois da mama) de cancro na mulher entre os 15-44 anos, ao nível europeu, e de Portugal demonstrar a maior taxa de incidência da doença entre os países da UE (13,5 por 100 mil habitantes, contra 10 da Europa), registando 958 novos casos anualmente (378 resultam em morte), a conferência HPV e Vacinação contra o Cancro do Colo do Útero, organizada (recentemente, em Condeixa) pela Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO), reuniu especialistas na temática que colocaram em evidência as questões mais prementes no âmbito da doença. A saber, desde logo a própria epidemiologia do seu agente responsável, o Vírus do Papiloma Humano (HPV) e doença associada, tendo-se focado amplamente matérias relacionadas com a vacinação, respectivos ensaios e impacto clínicos, assim como o seu impacto farmacoeconómico. Num outro plano, falou-se do trabalho de rastreio e prevenção primária da doença (o que está a ser feito e que caminho seguir), porque se trata de um trabalho fundamental e porque é errado pensar-se que a vacinação substitui o rastreio, como advertiu a presidente da SPO, Dr.ª Helena Gervásio, logo na sessão de abertura.
Conhecer o HPV A Epidemiologia do HPV e Doença Associada foi a temática destacada pela Virulogista do Instituto Nacional de Saúde (INS), Dr.ª Ângela Pista, que começou por focar aspectos relacionados com a classificação e características do HPV, presente em mais de 90% dos casos de cancro de colo do útero, e do qual se conhecem mais de 180 genotipos, dos quais cerca de 45 são os responsáveis por infecções na região anogenital. Estes são ainda classificados em quadros de alto e baixo risco, sendo que no primeiro caso (alto e provável alto risco) se encontram 18 genótipos, entre os quais o 16, 18, 31, 33, 58, entre outros. Nos restantes, o nível de risco, ou é baixo, ou indeterminado. Maioritariamente de âmbito sexual, as infecções provocadas pelo(s) HPV encontram-se entre as doenças sexualmente transmissíveis mais frequentes a nível mundial, com uma incidência anual de cerca de 6,2 milhões de casos. Os estudos do historial da infecção, apresentados pela Virulogista do INS, revelam que na esmagadora maioria dos casos, se trata de uma infecção assintomática e transitória e que cerca de 90% destas infecções regridem espontaneamente, ou seja, a situação é resolvida ao nível do sistema imunitário no período de um ano desde que ocorre a infecção, adiantou. Outros casos há (cerca de 10%), contudo, em que alguma persistência e progressão dá origem a infecções produtivas que, por seu turno, podem originar a lesões primeiro, de baixo grau, que na maioria dos casos também sofrem um processo de regressão, no período de mais de cinco anos -, ou então, não se verificando isso, evoluem (cerca de 1%) para cancro. Para situações de alteração ao nível genético, a partir do momento em que há integração do DNA do vírus no DNA da célula hospedeira estamos perante um processo irreversível da doença oncológica, esclareceu a Dr.ª Ângela Pista. A persistência da infecção por HPV de alto risco e a presença de factores de risco são essenciais para a progressão das lesões e desenvolvimento da doença. Como já foi dito, a infecção em idades jovens regride espontaneamente na maioria dos casos, enquanto o risco da persistência aumenta com a idade (cerca dos 30 anos) e, de facto, trata-se de um factor essencial, porque não havendo persistência da infecção, não há cancro do colo do útero, adiantou, ressalvando que até aos 25 anos, o risco de persistência é de apenas 5% e aos 55 anos é de 50%.
A questão da persistência da infecção poderá estar ainda relacionada com uma multiplicidade de factores, entre os quais, o tipo de vírus e suas variantes ( há HPV de alto risco mais oncogénicos do que outros, certas variantes, como a africana, são mais agressivas do que a europeia), a própria carga viral, ou ainda a detecção da integração do DNA. Ao nível do hospedeiro, há a ter em conta factores genéticos e até do próprio sistema imunitário, mas também cofactores como os que se prendem com a utilização prolongada de contraceptivos orais, o tabaco, alimentação, ou outros. Entre os factores de risco para aquisição da infecção, a Dr.ª Ângela Pista destaca a idade (as faixas etárias mais baixas), elevado número de parceiros sexuais, ou ainda início precoce da actividade sexual, mas também o comportamento sexual dos parceiros e estado imunitário, nomeadamente situações de imunodepressão, adiantou. No homem (embora sejam raros os casos de infecção, é um veículo transmissor do vírus), consideram-se factores de risco o número de parceiros, a não circuncisão e a não utilização de preservativo). A infecção por HPV é adquirida maioritariamente pouco após o início da actividade sexual e a prevalência é de 30% a 60% na população sexualmente activa, sendo que as jovens são o grupo com maior número de casos de infecção registados, entre 5% a 46% no grupo de menores de 25 anos. Estimase igualmente que a prevalência mundial da infecção dos HPV varie entre 5% a 15% e na Europa situa-se entre os 2% a 15%, demonstrou a conferencista. Os estudos evidenciam igualmente que o maior risco de desenvolvimento de doença começa a surgir em idades superiores a trinta anos, até, como já se aludiu, pelo processo longo da infecção do HPV até ao desenvolvimento do colo do útero (cerca de 15 a 20 anos). A exposição da Dr.ª Ângela Pista demonstrou ainda que (de acordo com dados de 2006) sete em cada dez mulheres são expostas ao HPV pelo menos uma vez na vida e que uma em cada cinco mulheres não tratada pode desenvolver cancro do colo do útero. A nível mundial cerca de 70% a 80% dos indivíduos sexualmente activos estão pelo menos uma vez expostos a uma infecção por HPV.
Dentro deste quadro epidemiológico do HPV, a Dr.ª Ângela Pista lançou à audiência o mote de uma das temáticas mais caras a esta conferência, a da importância do rastreio, apresentando alguns estudos que demonstram a eficácia do mesmo na diminuição da incidência e mortalidade do cancro do colo do útero, um dos exemplos disso vem da Finlândia onde a eficácia dos programas de rastreio e diagnóstico precoce é mais do que evidente. Mas os programas de rastreio, assim como a vacinação, aliás, implicam um rigoroso conhecimento do vírus e infecção em causa: os diferentes tipos de HPV de alto risco (HPV -HR) apresentam diferentes potenciais oncogénicos, esclareceu a Dr.ª Ângela Pista, sendo que entre os de risco mais elevado se contam o HPV16 e o 18, (HPV-HR mais associados às lesões de alto grau e aos carcinomas invasivos do colo do útero, em cerca de 70% dos casos), mas também os HPV 31 e 45 (responsáveis por cerca de 6% dos casos). Do lado oposto, estão os HPV-LR de baixo risco, o 6 e 11, frequentemente associados aos condilomas genitais (90%) e lesões de baixo grau (5% a 25%). A localização geográfica destes vírus, a nível mundial, também não é uniforme e pode dizer-se que, por exemplo, entre os mais comuns e perigosos, a nível mundial, se encontram o HPV-HR 16, seguido do 18. Em Portugal, não existem estudos de prevalência de infecção por HPV, temos estudos que são feitos em grupos, não temos uma noção geral do que se passa alertou a conferencista, referindo, contudo que a conjugação de vários trabalhos efectuados junta da população permitem dizer que o HPV 16 é o mais associado a cancro do colo do útero, com uma prevalência de 49,4%, seguindo-se o HPV 18, com 15%, seguindo-se o 31, 33, 45 e 58. Gostava de chamar a atenção para este 58, que é muito frequente no Brasil e em alguns países africanos e entre nós ele aparece com uma prevalência superior ao resto da Europa, o que se deve muito às populações emigrantes dessas zonas que aqui se cruzam; volto a dizer isto é importante ao nível de estratégias e acção. Por exemplo, nas citologias normais a prevalência maior é para o HPV 16, logo seguido do 58 e só depois os restantes. Mas na posse destes dados não podemos padronizar as coisas dizendo simplesmente: o 16 e o 18 são os mais frequentes em todo o mundo. De facto é verdade, mas depois temos de olhar para os outros casos, que apresentam as tais variações geográficas e isso é importante, para a implementação de
medidas de prevenção e de rastreio, nomeadamente para se perceber com o que podemos contar e qual o impacto que isso poderá ter, ou não, na eficácia dos programas implementados, esclareceu a Dr.ª Ângela Pista. É sabido que na prevenção primária se estão a operar grandes transformações com a possibilidade de imunização através de uma vacina, contudo, também tendo em vista um cenário de implementação de programas de vacinação, os especialistas são unânimes em considerar fundamental um aprofundado e rigoroso conhecimento das variantes do HPV. Este quadro de ideias será, como veremos, partilhado por outros conferencistas, como foi o caso do Dr. Daniel Pereira da Silva, do Serviço de Ginecologia do IPO de Coimbra, para quem os números portugueses de cancro do colo do útero são vergonhosos. Nesse sentido deixou algumas questões e partilhou pontos de vista com a audiência: temos que ser rigorosos, pragmáticos, temos que procurar uma explicação. Mas será que a explicação está na ausência de programas de rastreio? Não chega e porquê? Porque Espanha também não tem programas de rastreio organizados. Será que o problema está na qualidade da citologia que é feita em Portugal? É uma possibilidade que importa verificar. Será que a resposta está no tipo de papilomavírus que infecta a população portuguesa que será significativamente diferente da nossa vizinha Espanha? É outra possibilidade. Se nós fossemos capazes de ter feito a tempo e horas e de uma forma organizada e sistematizada programas de rastreio em todo o país, de certeza absoluta que as nossas taxas não eram estas. E o grande dilema é sermos capazes de nos organizar para fazer um programa de rastreio capaz seja qual for a técnica que utilizemos. Conhecer a doença e o que lhe está associada é importantíssimo para a combatermos. Vacina quadrivalente contra o HPV (tipos 6,11,16,18): aspectos do desenvolvimento clínico As questões à volta da vacina contra o HPV (Gardasil, da responsabilidade da Sanofi Pasteur MSD, aprovada pela EMEA em Setembro último), acabaram, de certa forma, por monopolizar as atenções de quem participou nesta conferência. As explicações ficaram a cargo da Dr.ª Maria João Cunha, da Sanofi Pasteur- MSD Portugal, que esclareceu algumas questões relacionadas
com o desenvolvimento da vacina (já aprovada em 45 países), estudos associados e sua aplicação. Desde logo, o facto de se tratar de uma vacina quadrivalente, que abrange os quatro tipos de HPV mais correntes (6,11,16 e 18), o que vem dar resposta a grande parte dos problemas decorrentes do vírus. Através de um novo princípio em vacinação utilizando partículas tipo vírus de HPV (Vírus Like Particles) que mimetizam o vírus e induzem uma resposta imunitária robusta e persistente. As partículas tipo vírus são cápsides virais recombinantes que induzem a produção de anticorpos neutralizantes específicos de tipo, tendo os estudos efectuados sugerido imunidade específica aos tipos de HPV mais comuns, esclareceu a Dr.ª Maria João Cunha, adiantando que a vacina foi obtida a partir de milhões de doses de vacinas bem toleradas. No desenvolvimento clínico da vacina quadrivalente foram recrutados mais de 25.000 indivíduos de ambos os sexos, em ensaios clínicos de fase II e III, este último em especial com o intuito de demonstrar a eficácia na prevenção do cancro do colo do útero avaliada pela prevenção de lesões pré-cancerígenas e de neoplasia in situ (CIN 2/3) e adenocarcinoma in situ, explicou a Medical Affairs Manager da Sanofi Pasteur MSD. O esquema de vacinação desta população seguiu uma toma de três doses (com intervalos 0, 2 e 6 meses), tendo demonstrado que além de imunogénica, a vacina apresenta um perfil de segurança adequado, afiançou a Dr.ª Maria João Cunha. De acordo com os dados apresentados, a vacina quadrivalente demonstrou em ensaios de fase III realizados em cerca de 20.000 indivíduos do sexo feminino com idades entre os 9 aos 26 anos, provenientes de 33 países 100% de eficácia na prevenção de lesões CIN2/3 e AIS num período mínimo de follow up de dois anos. Mais recentemente foram também apresentados os resultados a cinco anos após vacinação que confirmaram a prevenção a 100% de lesões CIN 2/3 e de condilomas genitais. Presentemente decorrem ainda outros ensaios clínicos também de fase III, nomeadamente para avaliar da eficácia da vacina quadrivalente em mulheres com idade entre os 26 e os 45 anos e homens dos 16 aos 26.
No âmbito da protecção cruzada, a Dr.ª Maria João Cunha avançou que dados preliminares sugerem que Gardasil pode proteger contra outros tipos de Papilomavírus humano. De uma forma geral e de acordo com os estudos já efectuados, a aprovação da vacina pela EMEA, sugere a sua indicação (em situações associadas aos HPV já mencionados), principalmente para situações que remetem para prevenção do cancro do colo do útero, de lesões cervicais pré-cancerosas (CIN 2/3), de lesões vulvares pré-cancerosas (VIN 2/3) e ainda de condilomas genitais. Enquanto propriedades adicionais há ainda a referir a eficácia contra lesões cervicais potencialmente pré-cancerosas (CIN 1) e lesões vaginais précancerosas (ValN 2/3), estas ainda sem significância estatística nos estudos elaborados. Os estudos efectuados até à data têm demonstrado a eficácia da aplicação da vacina, a título profiláctico, em raparigas jovens, e é precisamente isso que advogam as diversas recomendações provenientes de entidades com responsabilidades nesse sentido. A título de exemplo, o Advisory Committee on Imunization Practices, dos EUA, recomendou a vacinação com Gardasil, por rotina, a todas as raparigas com 11-12 anos de idade, a qual poderá iniciar-se a partir dos nove anos de acordo com critério do médico (beneficiando de não terem iniciado actividade sexual e logo não existir exposição ao vírus, sendo que os níveis de anticorpos serão mais altos após vacinação neste grupo etário) e ainda a vacinação de todas as adolescentes/jovens mulheres entre os 13 e os 26 anos que não tenham sido vacinadas previamente. Sabe-se que o pico de exposição aos HPV ocorre entre os 16 e os 21 anos e por essa razão quem beneficiaria mais da vacina seriam as raparigas que não tivessem tido contacto sexual e que, portanto estariam naives aos tipos de vírus em questão, comentou a Dr.ª Maria João Cunha, acrescentando que se trata de um vírus muito prevalente, não existindo população de risco, sabendo-se que o benefício da vacina vai diminuindo com o aumento da idade, porque mais mulheres poderão estar infectadas com os HPV da vacina. A título de exemplo, The American College of Obstetricians and Gynecologists recomenda que mulheres sexualmente activas, mulheres com citologia cervical anormal ou com condilomas genitais podem ser vacinadas com a vacina quadrivalente (mulheres com infecção prévia irão beneficiar da
protecção contra a doença causada pelos tipos de HPV da vacina, para os quais não estão infectadas). Nada disto inviabiliza, porém, a necessidade do rastreio anual. Actualmente, o American Cancer Society, por exemplo, não recomenda a vacinação em mulheres acima dos 26 anos e no sexo masculino, sendo que entre os 19 e os 26 anos a decisão deverá ser tomada caso a caso, recomendando, isso sim, que o rastreio para detecção do colo do útero se mantenha sempre, com, ou sem, administração de vacina. Impacto clínico e farmacoeconómico; Rastreio e prevenção Já implementada em 45 países, a vacina contra o HPV ameaça grandes transformações na forma como é encarado e abordado o problema do cancro do colo do útero. E por isso tem suscitado múltiplos debates que se prendem desde logo com o estabelecimento e implementação de programas de vacinação: a quem, ou quando vacinar, por exemplo; mas também tem obrigado à reflexão sobre a dualidade rastreio/vacinação (que programas de rastreio? Como combiná-los com a vacinação?). São problemáticas que remetem para o universo do impacto clínico e farmaeconómico da aplicação da vacina. Na abordagem destas problemáticas, o Dr. Daniel Pereira da Silva, do Serviço de Ginecologia do IPO de Coimbra, deixou claro que os estudos de eficácia da vacina são altamente satisfatórios, mas questiona: é necessário rastreio após a vacina? A resposta é afirmativa, porque a vacina protege contra HPV 16 e 18 que respondem por 70% a 75% dos carcinomas, a protecção cruzada não está seguramente estabelecida, ao nível dos HPV 31, 33, 45, 52 e 58. Ficam de fora outros tipos de HPV oncogénicos, tais como o 26, o 35, 39, 51, 55, 56, 59, 66 e 68 e, depois, muitas mulheres podem estar infectadas quando vacinadas. O Dr. Daniel Pereira da Silva esclareceu que relativamente às ponderações nacionais respeitantes à introdução da vacina aguarda-se dentro de dois anos uma redução de 20% nos AS-CUS e de 90% nos condilomas e num horizonte de 15 a 20 anos uma redução de 70% a 75% nos carcinomas epidermóides e
de 95% nos adenocarcinomas Entre os principais efeitos da vacina no rastreio refere-se a redução moderada das alterações minor. O dilema, então, é: quem vacinar?, questiona o especialista, para depois explicar que, embora os estudos de impacto potencial vão mostrando alguns dados, ainda é complicado decidir. Indo de encontro ao que ficou dito pela Dr.ª Maria João Cunha, também neste caso se refere que o grupo preferencial de vacinação é o naive, e que para os que já tiveram contacto com o vírus mas neste momento não apresentam lesão, temos que esperar pelos resultados. Qual o benefício para estas mulheres? De qualquer maneira, foi da autoria deste conferencista a apresentação de dados de um estudo com um grupo de mulheres que já tinham tido contacto com o vírus, onde se demonstra ter havido 100% de redução da incidência da doença relacionada com o HPV 6 e 11. Mas naqueles casos em que há lesão e infecção houve 28% de redução de eficácia para CIN 2/3, o que é bom, mas será que vale a pena o investimento? A vacina não é terapêutica, é profiláctica, disse. É preciso termos em conta que a exposição ao vírus vai ser nas fases mais precoces da exposição sexual e isto é importante para saber quando vacinar, esclareceu, alertando para a necessidade de se conhecerem as mudanças do comportamento sexual das populações, nomeadamente o início cada vez mais precoce da actividade sexual. Isto também é importante, alertou para a questão dos condilomas, que têm vindo a aumentar e em que a quadrivalente terá o seu peso. Um estudo de 2006 (Chris Meijer) referido pelo Dr. Daniel Pereira da Silva e que estuda efeitos major da vacina nos países /regiões com programa de rastreio, refere uma redução substancial no número de citologias anormais e respectivo custo no seu seguimento, assim como uma redução significativa de cancro do colo do útero, inclusive o adenocarcinoma, após um período de 15-20 anos. De acordo com este estudo, o rastreio deve diferenciar para as mulheres vacinadas, e não. As grandes modificações que a entrada da vacina acarretam também mereceram destaque nas reflexões do Coordenador Nacional do Rastreio do
Cancro da LPCC, Prof. Vítor Rodrigues, nomeadamente no que diz respeito às mudança de paradigmas relativamente à prevenção e rastreio. Estamos habituados desde há muitos anos a dizer que rastreio é uma prevenção secundária que engloba o diagnóstico precoce mais o tratamento imediato. Isto tem mudando muito, neste momento fala-se em rastreio de factores de risco, com bons resultados, comentou. Céptico quanto ao impacto social e cultural que a vacina vai implicar nas populações, o Prof. Vítor Rodrigues referiu que os estudos variam nas considerações que tecem quanto à forma como se deve fazer o rastreio em conjunto com a vacina. Mas há que ponderar que em termos económicos não se pode pensar em administrar a vacina aos homens, isso é muito dispendioso tendo em conta os resultados obtidos, que são fracos. Por outro lado, mesmo nas mulheres há a considerar que é necessário um investimento inicial forte e que só a muito longo prazo, em termos de cancro cervical, teremos resultados. É uma estratégia preventiva para ter benefícios 30 anos depois. Ao passo que no rastreio nós vamos ter alguns benefícios num período de tempo muito mais curto e sem gastos idênticos, considerou, concordando com outros conferencistas que estas estratégias nunca podem ser alternativas, mas complementares. Como aspectos a considerar na vacinação foram referidos os recursos da população em causa, mas também as zonas com/sem rastreio (prioridade em zonas sem rastreio?; a ponderação entre a vacinação universal ou por grupos; de igual modo os constrangimentos culturais e sociais e ter presente que, mesmo nas zonas sem rastreio é necessário ter em atenção certos grupos de pessoas (mulheres/adolescentes?), disse o Prof. Vítor Rodrigues, fazendo uma chamada de atenção para a importância de se uniformizarem os registos de caso. Isso actualmente não acontece e, por isso, não acredito muito nos números revelados quanto à incidência da doença. Se os rastreios não têm qualidade não vale a pena fazê-los, advertiu.