Preditor de novos rumos

Highlights 33 rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium Texas USA 8 a 12 de dezembro Sumário Genotipagem e obesidade versus câncer de mama são alguns dos temas que figuraram entre as primeiras discussões da 33 a edição do San Antonio Breast Cancer (SABCS)... 2 Câncer de mama receptor positivo... 2 Genotipagem do CYP2D6... 3 Obesidade e câncer de mama... 3 Resultados promissores... 4 Tratamentos adjuvantes no câncer de mama... 4 Neoadjuvância garantiu grandes discussões no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)... 4 NeoALTTO e NeoSphere... 5 Doença metastática... 5 Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) versus fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida (FAC) e novas discussões acerca do GeparQuinto... 6 Tratamento sincrônico versus tratamento sequencial... 6 GeparQuinto Outros dados e análises... 6 Antecipando resultados... 7 Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida versus fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida... 7 Editorial Preditor de novos rumos O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais incidente em todo o mundo e o mais frequente entre as mulheres. Estima-se que 49.240 novos casos tenham sido diagnosticados em 2010. Seus danos são extensos e afetam também os aspectos emocionais e os relacionados à sexualidade feminina¹. No Brasil, as taxas de mortalidade por câncer de mama ainda são elevadas, provavelmente porque a doença seja diagnosticada em estádios avançados. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos de tratamento é de 61%¹. A relevância dessa doença no cenário científico mundial é muito grande, traduzindo- 1. Instituto Nacional de Câncer. Disponível em: http://www.inca.gov.br/. Acessado em: 16/12/2010. -se em grandes eventos científicos sobre o tema. O San Antonio Breast Cancer Symposium é o maior dessa especialidade, ocorrendo anualmente na cidade homônima, no estado do Texas, nos Estados Unidos, tendo promovido em 2010 sua 33 a edição. Entre 8 e 12 de dezembro, quase oito mil médicos, 58% deles vindos de 94 países diferentes, se reuniram para discutir resultados de estudos que poderão mudar o rumo do tratamento oncológico e garantir maiores sobrevida e qualidade de vida a pacientes com câncer de mama. Os estudos GeparQuinto, NeoSphere e NeoAllto possibilitaram discussões mais acaloradas, com resultados promissores provenientes da associação de agentes terapêuticos biológicos. Com um grupo de oncologistas brasileiros, acompanhamos o congresso e preparamos um resumo dos principais temas discutidos. Sintetizar em apenas oito páginas uma programação tão significativa e extensa é uma missão árdua, ainda que com o apoio de uma equipe tão experiente. Leia aqui nossos destaques e não deixe de acessar o conteúdo on-line, também composto de entrevistas com autores dos principais estudos que nortearam o encontro de 2010 (www.dialogoroche.com.br). 11564 San Antonio.indd 1 18/01/11 10:53

2 Genotipagem e obesidade versus câncer de mama são alguns dos temas apresentados nas primeiras discussões da 33 a edição do San Antonio Breast Cancer (SABCS) Dr. Amorim e Dr. Simon As primeiras atividades da 33 a edição do SABCS, simpósio realizado anualmente na cidade homônima, no estado do Texas, Estados Unidos, começaram com uma sessão educacional e seguiram com a apresentação de vários trabalhos muito significativos. Dr. Sergio Simon, oncologista e professor adjunto do Departamento de Oncologia Clínica e Experimental da Universidade Federal de São Paulo e presidente do Grupo Brasileiro de Estudos de Câncer de Mama, e Dr. Gilberto Amorim, oncologista da Clínica Oncologistas Associados, do Rio de Janeiro, comentam alguns desses trabalhos. Câncer de mama receptor positivo A programação do SABCS de 2010 contempla uma série de estudos sobre o tratamento hormonal do câncer de mama. Neste dia, as apresentações focaram a paciente receptor positivo e terapias hormonais. Dr. Amorim teceu um breve comentário sobre o ACOSOG Z1031 1, um estudo randomizado de neoadjuvância que comparou letrozol (LET), anastrozol (ANA) e exemestano (EXE) em mulheres pós-menopausadas em estágios clínicos II e III e receptor hormonal positivo. Na verdade, o investigador principal, Dr. Matthew Ellis, já desenvolve uma linha de pesquisa nessa área (NCIC CTG MA.27)², avaliando o Ki-67 nas biópsias pré- -tratamento e após a cirurgia, conseguindo o mesmo resultado com um número pequeno de pacientes. Isso significa que, em 2% da amostra do MA.27, ele observou que não há diferença entre os inibidores. Eram pacientes em estágio II, com indicação de mastectomia, ou em estágio III, que se submeteram a 16 a 18 semanas de tratamento com qualquer um dos inibidores, relata Dr. Amorim. Para ele, Dr. Ellis concluiu que todos os inibidores elevaram a chance da paciente ser submetida à cirurgia conservadora, ou seja, em termos de taxa de resposta, não houve diferença clara entre os três tratamentos. Dr. Simon acredita que o efeito clínico foi absolutamente idêntico entre os inibidores, mas seu principal comentário é sobre a supressão do Ki-67, que frequentemente é usado como um marcador de resposta à terapia hormonal, avaliado após 14 a 21 dias de tratamento: A supressão foi praticamente igual; eles suprimiram a taxa de Ki-67 entre 80% e 84%, complementa. No estudo aberto de fase II conduzido por Robertson et al. 3, 200 mulheres com doença localmente avançada ou metastática foram incluídas. Os dados sugerem que fulvestrano 500 mg oferece melhor controle da doença comparado ao inibidor da aromatase ANA, quando usado como tratamento de primeira linha para câncer de mama com receptor hormonal positivo. Dr. Amorim destaca que o tempo decorrido até a progressão da doença chama a atenção. No seguimento inicial, o risco relativo era de 0,62 e manteve-se elevado com 0,66, com valores e meses que habitualmente não se observavam em pacientes com câncer de mama metastático e receptor positivo. As curvas são bem distintas, e outro dado que aparece nesse estudo é a possibilidade das pacientes continuarem respondendo a novas manipulações endócrinas após a progressão, independentemente de terem recebido ANA ou fulvestrano. Cabe a pergunta: não chegou o momento de pensar em mudar a bula, já que temos um volume de informação científica sugerindo uma curva de dose de resposta conforme a dose do medicamento?, questiona o médico. O estudo de Kaufman et al. 4 comentado por Dr. Simon foi aguardado com expectativa pelos oncologistas para o encontro deste ano. Trata-se do uso de um anticorpo antirreceptor do fator do receptor de insulina, o AMG 479, que é um anti-igfr (immunoglobulin receptor family member, ou membro da família de receptores da imunoglobulina) do tipo 1. Como sabemos, o aparecimento de resistência, em geral, nos tumores receptores positivos, é acompanhado de aumento da expressão de IGFR. O uso de um bloqueador de IGFR provavelmente melhoraria os resultados das terapias hormonais. Assim, nesse estudo, as pacientes foram tratadas com EME, fulvestrano, placebo ou AMG 479, que é um anticorpo totalmente humanizado, descreve Dr. Simon. O estudo foi duplo- -cego, controlado e as pacientes recebiam placebo ou uma das duas hormonoterapias. Quando a doença progredia, as mulheres que estavam no grupo placebo tinham a opção de receber o anticorpo com hormonoterapia até a progressão. A randomização foi de 2 para 1 para o anticorpo, tendo por desfecho primário a sobrevida livre de progressão. Dr. Simon conta que o braço que recebeu o anticorpo não teve vantagem nenhuma, talvez até uma pequena desvantagem numérica não estatística. A sobrevida livre de progressão foi de 3,9 meses para o grupo que recebeu o anticorpo e de 5,9 para o grupo que recebeu placebo, com risco relativo igual a 1,17 e p igual a 0,43. Nas pacientes estudadas, não houve realmente uma avaliação para identificar aquelas que tinham receptor de IGF positivo, o que evidentemente dilui um pouco o valor do estudo: Se tratássemos somente pacientes com expressão no receptor, talvez os resultados fossem diferentes. De todo modo, esperava-se tal resultado porque essa via do IGFR é bastante comentada em vários fóruns de câncer de mama, e agora que se apresenta o primeiro bloqueador dessa via, o resultado é desapontador, diz. 11564 San Antonio.indd 2 18/01/11 10:53

Texas USA 8 a 12 de dezembro 3 Genotipagem do CYP2D6 Todos os anos, a programação científica do SABCS inclui uma série de estudos sobre a questão do metabolismo do tamoxifeno (TAM) com relação à enzima CYP2D6. A 33 a edição não foi diferente. Uma das apresentações orais, feita em 9 de dezembro, detalhou informações de pacientes provenientes do estudo Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) 5. Dados genotípicos da enzima CYP2D6 foram obtidos de 588 e 615 pacientes randomizadas para receber tamoxifeno e ANA, respectivamente. As pacientes com altos níveis de tamoxifeno, com base na análise inicial, teriam uma evolução clínica superior, explica Dr. Amorim. Em complemento a essa discussão, analisaram-se os dados do Breast International Group (BIG) 1-98 6 trial, um estudo duplo-cego que comparou o uso por cinco anos do inibidor da aromatase LET, TAM e as sequências de LET e TAM como tratamento adjuvante em mulheres pós-menopáusicas com câncer Obesidade e câncer de mama A pauta de 9 de dezembro também incluiu a influência da obesidade no câncer de mama. No estudo apresentado por Dr. Joseph Sparano 7, oncologista do Montefiore-Einstein Medical Center, em Nova York (pesquisador conhecido por um trabalho anterior que comparou o paclitaxel e o docetaxel, administrados em esquemas distintos, concluindo que o taxol, semanal, ou o docetaxel, a cada três semanas, são equivalentes e constituem as melhores formas de uso do taxano), mulheres obesas com câncer de mama HER2 negativo e ER/PR positivo têm índices de sobrevida inferiores. Ele e sua equipe conduziram um estudo retrospectivo para avaliar o impacto da obesidade nos resultados de três trials feitos pelo Eastern Cooperative Oncology Group: E1199, E5188 e E3189. Os três incluíram doxorrubicina, ciclofosfamida e outros agentes. Os investigadores primeiro avaliaram a relação existente entre o índice de massa corporal e a sobrevida livre de doença no estudo E1199. Os resultados mostraram tendência não significativa para piora da sobrevida livre de doença e sobrevida global entre as pacientes obesas quando comparadas às outras, comenta Dr. Simon. Entretanto, após avaliarem esses dados por subtipo de câncer de mama, as pacientes obesas com HER2 negativo e ER/PR positivo apresentaram pior prognóstico de sobrevida livre de doença e sobrevida global. Não se observou tal fato em mulheres com de mama endócrino-responsivo. O BIG 1-98 incluiu 8.010 pacientes entre 1998 e 2003, e mais da metade delas teve alguma genotipagem para CYP2D6. Os investigadores procuraram analisar as pacientes que receberam TAM isolado. Mil pacientes não receberam quimioterapia. Esse estudo nos indica que ainda não estamos em condições de recomendar o teste de genotipagem, analisa Dr. Amorim. Dessa discussão surge uma nova questão: como lidar com os fármacos inibidores enzimáticos. Um dos autores do BIG 1-98 concluiu que não era necessário ter esse tipo de discernimento com inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs), como a fluoxetina e a paroxetina, por exemplo. A duração do efeito residual de alguns desses antidepressivos realmente pode fazer diferença, portanto as pacientes têm de ser informadas. Não é seguro que aquelas em tratamento com TAM utilizem esses ISRSs e outros inibidores enzimáticos que, de alguma maneira, podem interferir no metabolismo do fármaco, adverte o médico. Dr. Simon lembra que há no Brasil uma oferta para realizar o teste da genotipagem da CYP2D6 em pacientes com câncer de mama. Contudo, segundo ele, ambos os estudos (ATAC e BIG 1-98) indicam que não há necessidade de fazê-lo, e os níveis de tamoxifeno, provavelmente mesmo para os que são mais metabolizadores, são suficientes para obter efeito antitumoral. As pacientes más metabolizadoras representavam 9% no estudo BIG 1-98 e as intermediárias, 27%, ou seja, quase um terço das pacientes não eram boas metabolizadoras, e mesmo assim não houve diferença em nenhum dos desfechos. Outro dado importante destacado pelo médico é que pacientes com mais fogachos sentiriam mais ação do medicamento, o que agiria como um marcador de atividade do TAM. Porém, o estudo BIG 1-98 não comprova isso. HER2 positivo e triplo-negativo, complementa. No estudo E1199, em que 38% das pacientes eram obesas, Dr. Sparano concluiu que essas mulheres, em geral, pacientes pós-menopausadas, mais idosas, frequentemente de etnia negra, tinham maior taxa de conservação na cirurgia da mama, provavelmente porque eram tumores menores e mais ricos em receptores de hormônios. A partir desses dados, Dr. Simon descreve que Dr. Sparano baseou-se em dois outros estudos, o E5588 e o E3189, e comprovou que para essas mulheres que são receptor positivo a sobrevida livre de doença teve risco relativo igual a 1,41 e a sobrevida global, igual a 1,51, com valor de p altamente significativo. Referências 1. Ellis M, Suman V, Hoog J, Lin L, Snider J, Parker J, et al. S1-2: ACOSOG Z1031. A randomized neoadjuvant comparison between letrozole (LET), anastrozole (ANA) and exemestane (EXE) for postmenopausal women with ER rich stage 2/3 breast cancer: biomarker outcomes and the predictive value of the baseline PAM5 based intrinsic subtype. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-2). sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_794&terms=>. Acessado em: 15/12/2010. 2. Goss PE, Ingle JN, Chapman J-AW, Ellis MJ, Sledge GW, Budd GT, et al. Final analysis of NCIC CTG MA.27: a randomized phase III trial of xemestane versus anastrozole in postmenopausal women with hormone receptor positive primary breast cancer. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-1). Disponível em: <www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_761&terms>. Acessado em: 15/12/2010. 3. Robertson JFR, Lindemann JPO, Llombart-Cussac A, Rolski J, Feltl D, Dewar J, et al. A comparison of fulvestrant 500 mg with anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: follow-up analysis from the FIRST Study. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-3). sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_999>. Acessado em: 15/12/2010. 4. Kaufman PA, Ferrero JM, Bourgeois H, Kennecke H, De Boer R, Jacot W, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of AMG 479 with exemestane (E) or fulvestrant (F) in postmenopausal women with hormonereceptor positive (HR+) metastatic (M) or locally advanced (LA) breast cancer (BC). 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-4). sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_625>. Acessado em: 15/12/2010. 5. Rae JM, Drury S, Hayes DF, Stearns V, Thibert JN, Haynes BP, et al. Lack of correlation between gene variants in tamoxifen metabolizing enymes with primary endpoints in the ATAC trial. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-5). sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_1093>. Acessado em: 15/12/2010. 6. Leyland-Jones B, Regan MM, Bouzyk M, Kammler R, Tang W, Pagani O, et al. Outcome according to CYP2D6 genotype among postmenopausal women with endocrine-responsive early invasive breast cancer randomized in the BIG 1-98 trial. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-8). sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_556>. Acessado em: 15/12/2010. 7. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, et al. Obesity at diagnosis is associated with inferior outcomes in hormone receptor positive breast cancer. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S2-1). Disponível em: <http://www.abstracts- 2view.com/sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_500>. Acessado em: 15/12/2010. São mulheres com axila positiva nos dois estudos, enquanto para aquelas com receptores de estrogênio negativo o risco relativo foi de 0,9081, com valores de p não significativos. Portanto, finaliza o médico, os pesquisadores confirmaram que a obesidade é um fator prognóstico adverso para as mulheres que têm esse tipo de tumor receptor positivo e HER2 negativo. 11564 San Antonio.indd 3 18/01/11 10:53

4 Resultados promissores Estudos em adjuvância, neoadjuvância e doença metastática compuseram a programação dos dias 9 e 10 de dezembro, com destaque para GeparQuinto, NeoALLTO e NeoSphere Tratamentos adjuvantes no câncer de mama Dr. Vinholes e Dr. Buzaid Dra. Joyce O Shaughnessy Dra. Joyce O Shaughnessy, do Baylor Sammons Cancer Center, Dallas Oncology, em Dallas, no Texas, reapresentou os dados do estudo do US Oncology¹, que reuniu 2.611 pacientes e avaliou o papel da capecitabina (X) na adjuvância. Dr. Antonio Buzaid, chefe de Oncologia do Hospital São José da Beneficência Portuguesa, em São Paulo, comenta que os pacientes receberam quatro ciclos de ciclofosfamida (AC) três vezes por semana (A: 60 mg/m 2, C: 600 mg/m 2, ambos dia 1), seguidos de quatro ciclos, três vezes por semana, de docetaxel (T) (100 mg/m 2, dia 1) ou XT (X: 825 mg/m 2, duas vezes ao dia, dias 1 a 14; T: 75 mg/m 2, dia 1). A hazard ratio (HR) ou risco relativo da mediana de sobrevida livre de doença (SLD) foi igual a 0,84 e o valor de p, igual a 0,125 (não significante), mas a HR para sobrevida global de 0,68 foi significativa, com p = 0,011. O médico recomenda que esse dado seja avaliado com cautela, à luz do fato de que o intervalo livre de doença não foi significante. Vale ressaltar que os autores também fizeram várias análises exploratórias, como a de que as pacientes triplo-negativas nesse grupo tiveram risco relativo de 0,64, sugerindo, assim como no estudo FinXX², que talvez esse grupo de pacientes possa se beneficiar mais do uso da capecitabina na adjuvância. Obviamente, isso é hipótese-geradora e não definitiva para mudar a nossa prática do dia a dia, comenta. Os investigadores também analisaram Ki-67. Pacientes com Ki-67 alto, mais que 10% do cut off usado, aparentemente foram mais beneficiadas com a adição de capecitabina versus aquelas com Ki-67 baixo. Segundo Dr. Jeferson Vinholes, oncologista da Clínica de Oncologia de Porto Alegre (RS), o estudo FinXX teve sua análise interina positiva e com o acompanhamento prolongado teve mudança com relação à significância do objetivo primário. Por isso a importância de acompanharmos os resultados ao longo do tempo. A questão que nos intriga é por que a capecitabina tem um resultado tão melhor num grupo triplo-negativo comparado a outros grupos? Ainda não temos uma resposta clara, diz o médico. O estudo AZURE³ avaliou o uso adjuvante de zolendronato. Foram incluídas mais de 3.300 pacientes pré e pós-menopáusicas, randomizadas para quimioterapia ou hormonoterapia, entre a administração ou não de zolendronato. A cada três semanas, o zolendronato seria administrado com a quimioterapia, com intervalos de três meses, seis meses e, finalmente, uma vez por ano. Esse estudo é muito esperado porque o ABCSG-12 4, um estudo previamente realizado pelo Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG), demonstrou que o zolendronato adjuvante nas pacientes pré-menopáusicas teve um efeito muito importante na sobrevida livre de doença e muitos serviços de diversos países passaram a utilizá-lo. De acordo com Dr. Vinholes, essa análise viria à tona em 2011, mas o interesse da comunidade oncológica determinou que os resultados fossem divulgados antes. O risco relativo é de 0,98. Dr. Robert Coleman, investigador principal do AZURE, comen- tou que é muito improvável que esse estudo atinja seu desfecho primário. Uma das críticas mais ferrenhas ao Neoadjuvância garantiu grandes discussões no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) Três estudos de grande importância para o tratamento neoadjuvante do câncer de mama foram apresentados durante o SABCS 2010: GeparQuinto 5, NeoALTTO 6 e NeoSphere 7. ABCSG-12 diz respeito à inexistência de quimioterapia mesmo para pacientes com linfonodos positivos. O GeparQuinto é um estudo que avaliou a adição de terapia anti- -HER2 à quimioterapia em pacientes com câncer de mama HER2 positivo previamente à cirurgia. Foi conduzido pelo German Breast Group Neu-Isenburg e incluiu 620 pacientes randomizadas para quatro ciclos de epirrubicina/ciclofosfamida (EC) (90/600 mg/m²), seguidos de quatro ciclos de docetaxel (D) (100 mg/m²) em associação a trastuzumabe (dose de ataque de 8 mg/ kg, a cada três semanas) ou lapatinibe (L) 1.000 a 1.250 mg/dia adicionados a todos os ciclos de QT. Este estudo com dois braços utilizou como desfecho primário a resposta patológica completa, que é o habitual dos estudos de neoadjuvância. Demonstrou, ainda, um claro aumento da resposta patológica com o uso de trastuzumabe quando comparado a lapatinibe, ou seja, trastuzumabe associado à quimioterapia foi superior à quimioterapia combinada a lapatinibe, pondera Dr. Buzaid. O oncologista ressalta que os pesquisadores alemães usaram trastuzumabe com antracíclico, à semelhança da experiência com estudos anteriores, demonstrando resposta patológica de 31,3% para o braço com trastuzumabe versus 21,7% para o braço com lapatinibe, sendo esse um dado altamente significativo. O benefício maior foi principalmente em pacientes com receptores hormonais negativos e receptor positivo para HER2. Portanto, o uso de trastuzumabe com quimioterapia foi superior na neoadjuvância, com endpoint de resposta patológica completa atingido, conclui Dr. Buzaid. Dr. Vinholes faz um importante paralelo sobre os eventos adversos. No braço com lapatinibe, as 60 pacientes iniciais tiveram que usar o fator estimulador de granulócitos (G-CSF), além da dose do fármaco ter sido reduzida. Portanto, mais de 20% delas apresentaram eventos de grau 3 em relação à diarreia, confirmando o que se demonstrou em estudos anteriores. Um dos aspectos interessantes neste estudo é que as pacientes que receberam trastuzumabe tiveram melhora na taxa de cirurgia conservadora em relação ao outro grupo. O resultado foi 65% versus 55% de procedimentos conservadores, uma diferença importante, relata o médico. 11564 San Antonio.indd 4 18/01/11 10:53

Texas USA 8 a 12 de dezembro 5 NeoALTTO e NeoSphere Dr. Vinholes foi um dos médicos brasileiros que participaram do estudo multicêntrico NeoALLTO por meio da inclusão de cinco pacientes acompanhadas por ele. O estudo NeoALLTO permitia o uso de terapia biológica sem QT, durante as primeiras seis semanas. Durante esse período, as pacientes foram tratadas com lapatinibe, trastuzumabe ou a associação dos fármacos. Foram randomizadas 450 pacientes para esses três braços. Após esse período, as pacientes de todos os braços receberam paclitaxel semanalmente, por mais 12 semanas, completando 18 semanas de tratamento neoadjuvante. No NeoALLTO, também se observou diarreia como evento adverso ao lapatinibe. A dose teve que ser reduzida, causando comprometimento da dose total, em torno de 20% a 30% dos casos l. O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta patológica completa (pcr). Dr. Vinholes complementa que a combinação ofereceu uma taxa de pcr de 47%, que é um índice muito interessante. A taxa de resposta completa nesse estudo é mama mais axila. Lapatinibe alcançou 22% e trastuzumabe, 27%. No NeoSphere é apresentada outra forma de bloqueio do receptor HER2, associando trastuzumabe e pertuzumabe. Pertuzumabe inibe a dimerização de HER2 e HER3. Trata-se de um estudo fase II, com mais de 400 pacientes e quatro braços: um composto de trastuzumabe e docetaxel; outro, de pertuzumabe e docetaxel; um terceiro, dos três agentes juntos; o quarto, de trastuzumabe e pertuzumabe. Dr. Vinholes comenta que a quimioterapia não foi incluída nesse último braço, o qual ele considera muito interessante, pois as pacientes repetiram o esquema combinado por quatro ciclos. Esse braço se resumiu ao tratamento biológico e foi o que menos obteve respostas patológicas completas. Mas a simples ocorrência dele já é algo memorável. Houve 12% de resposta patológica completa, sem quimioterapia. O braço com melhores resultados foi o que combinou os três fármacos trastuzumabe, pertuzumabe e docetaxel. Para Dr. Buzaid, as taxas de resposta patológica foram muito semelhantes entre os estudos NeoSphere e NeoALLTO: 46% no NeoSphere com os três fármacos (pertuzumabe, trastuzumabe e docetaxel e 51% para lapatinibe, trastuzumabe e paclitaxel), ou seja, bastante elevadas com outro bloqueador do HER2. Pessoalmente, fiquei impressionado com a magnitude dos números reportados. Fico chateado quando um cirurgião tira a mama de uma mulher que é HER2 positivo, receptor negativo, porque, sem dúvida, com uma taxa de resposta patológica tão alta, a chance de preservar a mama é elevada, devendo a cirurgia ser postergada nesses casos. A meu ver, a cirurgia está indicada quando for possível fazê-la do modo conservador, ou seja, o ideal é realizar a neoadjuvância, porque respostas patológicas que excedem 50% são muito elevadas, considera Dr. Buzaid. Pertuzumabe não causou aumento dos eventos adversos grau 3 de modo geral. É um medicamento que parece ser bem tolerado na combinação com trastuzumabe e docetaxel. Pertuzumabe certamente será determinante para a utilização em esquemas terapêuticos, até mesmo em uma futura adjuvância. O estudo NeoSphere é claramente um breakthrough, declara Dr. Vinholes. Doença metastática Um grupo do Instituto Karolinska 8, em Estocolmo, na Suécia, que tem uma das mais extensas experiências em patologia com biópsias de agulha fina, fez uma análise bastante detalhada do comportamento discordante entre receptor hormonal HER2, no tumor primário e na doença metastática. Nesse estudo, aproximadamente 400 pacientes foram avaliadas para receptor de estrógeno, o mesmo número de pacientes para progesterona e em torno de 100 para o receptor HER2. A mudança do receptor hormonal (estrógeno ou progesterona) ocorreu em uma de cada três pacientes e, no caso do receptor HER2, em uma de cada dez, ou seja, aproximadamente 10% das pacientes. Segundo Dr. Buzaid, um dado interessante que os autores expuseram é que a evolução da paciente que era receptor hormonal positivo e tornou-se receptor negativo é tender a se comportar como se fosse um receptor negativo: O contrário também é verdadeiro, ou seja, a paciente era receptor negativo, virou positivo e tende a se comportar como se tivesse um tumor receptor hormonal positivo. As análises são retrospectivas e as pacientes não foram tratadas de modo homogêneo. Os dados sugerem que a expressividade do receptor da doença metastática possivelmente reflita melhor o comportamento da doença do que a expressividade inicial do tumor primário. Um relatório do Instituto Europeu de Oncologia, com 120 pacientes com metástases ósseas, se assemelha ao estudo realizado pelo Instituto Karolinska. Muitas pacientes sofrem alterações da expressividade dos receptores hormonais em uma taxa inferior à que ocorre com o receptor HER2 positivo. Dr. Vinholes questiona a incorporação dos guidelines que orientam rebiópsia quando ocorre recidiva. Segundo Dr. Vinholes, sempre que possível, deve-se repetir a biópsia. Às vezes, as pacientes nos procuram muitos anos depois da primeira consulta. Será que foi suficientemente bem feita a análise da patologia inicial? Sempre ficamos com alguma dúvida, principalmente após tanto tempo decorrido. Já vi mudanças significativas acontecerem com a realização de uma nova biópsia, justifica. O grupo Karolinska sugere que a história natural é reflexo da expressividade dos receptores. Se a paciente for receptor hormonal negativo, em geral, interrompo a hormonoterapia e favoreço a quimioterapia. Caso seja HER2 positivo e tenha ficado negativo, minha tendência é igualmente interromper. A preocupação, porém, permanece: será que os tratamentos podem modificar a expressividade dos receptores e, por outro lado, o tumor poderia ser sensível, por exemplo, à terapia anti-her2? A meu ver, persistem dúvidas, daí a hesitação em incorporar essas mudanças à rotina clínica, finaliza Dr. Buzaid. Referências 1. O Shaughnessy J, Paul D, Stokoe C, Pippen Jr J, Blum JL, Krekow L, et al. First efficacy results of a randomized, open-label, phase III study of adjuvant doxorubicin plus cyclophosphamide, followed by docetaxel with or without capecitabine, in high-risk early breast cancer. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S4-2). php?nu=sabcs10l_954&terms=>. Acessado em: 15/12/2010. 2. Lindman H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Huovinen R, Jukkola- Vuorinen A, Tanner M, Kokko R, et al. Integration of capecitabine into anthracycline- and taxane-based adjuvant therapy for triplenegative early breast cancer: final subgroup analysis of the FinXX Study. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract [PD01-02]). sabcs10/view.php?nu=sabcs10l_562&terms=>. Acessado em: 16/12/2010. 3. Coleman RE, Thorpe HC, Cameron D, Dodwell D, Burkinshaw R, Keane M, et al. Adjuvant treatment with zoledronic acid in stage II/III breast cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04). 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S4-5). Disponível em: <http://www.abstracts2view.com/sabcs10/view. php?nu=sabcs10l_226&terms=>. Acessado em: 15/12/2010. 4. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, Pöstlberger S, Menzel C, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2009;360:679-91. Disponível em: <http://www.nejm.org/doi/ pdf/10.1056/nejmoa0806285>. Acessado em: 16/12/2010. 5. Untch M, Loibl S, Bischoff J, Eidtmann H, Kaufmann M, Blohmer J-U, et al. Lapatinib vs. trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy: primary efficacy endpoint analysis of the GeparQuinto Study (GBG 44). 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S3-1). sabcs10/ view.php?nu=sabcs10l_240>. Acessado em: 15/12/2010. 6. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, Aura C, De Azambuja E, et al. First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF 106903): a phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S3-3). php?nu=sabcs10l_291&terms=>. Acessado em: 15/12/2010. 7. Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, Roman L, Tseng L-M, Liu M-C, et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): antitumor and safety analysis of a randomized phase II study ( NeoSphere ). 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S3-2). php?nu=sabcs10l_1000&terms=>. Acessado em: 15/12/2010. 8. Lindstrom LS, Karlsson E, Wilking U, Bergh J. Discordance in hormone receptor and HER2 status in breast cancer during tumor progression. San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S3-5). php?nu=sabcs10l_855&terms>. Acessado em 15/12/2010. 11564 San Antonio.indd 5 18/01/11 10:53

6 Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) versus fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida (FAC) e novas discussões acerca do GeparQuinto Tratamento sincrônico versus tratamento sequencial Dr. Kaliks Dr. Caponero O sequenciamento da quimioterapia e da radioterapia na adjuvância no tratamento das pacientes com câncer de mama foi abordado por um grupo colaborativo inglês que apresentou o trabalho Sequencing of Chemotherapy and Radiotherapy in Adjuvant Breast Cancer Treatment (SECRAB)¹, comentado pelo Dr. Rafael Kaliks, oncologista clínico do Hospital Israelita Albert Einstein. A base para esse estudo consiste em nossa dúvida sobre se o atraso da radioterapia, quando se faz quimioterapia previamente, poderia trazer malefícios do ponto de vista de maior recidiva locorregional. Por outro lado, se invertêssemos a ordem e fizéssemos a radioterapia antes, questionamos se isso poderia aumentar o risco de recidiva sistêmica, analisa o médico. Portanto, o objetivo primário do estudo é avaliar a recidiva locorregional com cinco anos de seguimento, seguindo duas estratégias: um braço dos pacientes fazia quimioterapia completa e depois era tratado com radioterapia adjuvante; o segundo braço fazia quimioterapia concomitante ou sincrônica com radioterapia, e esta tinha duração relativamente curta, variando de três a cinco semanas, sendo realizada concomitantemente à quimioterapia. Os quimioterápicos utilizados foram basicamente ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil (CMF), ou antraciclina seguida de CMF. O componente radioterápico sempre era realizado concomitantemente à CMF e, no braço sequencial, os quimioterápicos eram os mesmos e a radioterapia era feita no final. Os resultados mostraram que, do ponto de vista de recidiva locorregional com cinco anos, o braço sequencial teve recidiva de 7,4% e o grupo concomitante (radioterapia e quimioterapia concomitantes), de 5,4%: Isso não ofereceu uma diferença estatisticamente significativa, mostrando que, desde que seja feita concomitantemente à CMF, a radioterapia é factível sincronicamente, afirma o médico. Dr. Ricardo Caponero, oncologista da Clínica de Oncologia Médica e do Hospital Heliópolis (São Paulo) e presidente da Associação Brasileira de Cuidados Paliativos, acredita que a vantagem do tratamento sincrônico é abreviar o tempo que a paciente se submeta à terapia. Alguns radioterapeutas preferem fazer primeiro a radioterapia e depois administrar tamoxifeno, mas vale lembrar que depende muito da qualidade da radioterapia. Esse trabalho nos ensina que o tratamento sincrônico tem a vantagem de encurtar o tempo, mas se a opção for o sequencial, tudo bem, pois não é prejudicial à paciente. Não constatei diferença na eficácia e nenhuma importância na toxicidade da radioterapia. GeparQuinto Outros dados e análises O GeparQuinto² foi um estudo na neoadjuvância cujo desenho incluiu pacientes HER2 positivo e uma subpopulação HER2 negativo. Na população negativa para o status HER2, avaliou a eficácia da associação de bevacizumabe à quimioterapia na neoadjuvância de pacientes com tumores localmente avançados. Os tumores eram T3 ou T4, ou possuíam linfonodo positivo, no caso de serem tumores com expressão de receptor hormonal. Foram randomizadas 974 pacientes para cada um dos braços, e o braço exclusivo para quimioterapia recebeu epirrubicina com ciclofosfamida (EC) por quatro ciclos, seguidos de docetaxel por mais quatro ciclos; as doses de EC eram as tradicionais. Administrou-se docetaxel nesse braço a 100 mg/m 2. No outro braço, realizou-se a mesma quimioterapia associada a bevacizumabe (15 mg por kg a cada três semanas, que é a dose tradicional), seguido de docetaxel, com redução da dose também por quatro ciclos. Dr. Kaliks destaca que a cirurgia da mama era feita apenas um mês após a última dose de bevacizumabe, seguindo a orientação da bula do medicamento. Todas as pacientes foram avaliadas cardiologicamente após os primeiros quatro ciclos da quimioterapia. Se não ocorresse, no mínimo, uma resposta parcial, elas passariam à outra parte do estudo que consiste em quimioterapia de resgate. A resposta patológica completa (pcr) era o desfecho primário, indicando que não havia doença invasiva nem doença não invasiva, seja na mama, seja nos linfonodos axilares. Esse é um endpoint bastante restritivo e criterioso em relação ao sucesso da neoadjuvância. Um estudo conduzido anteriormente pelo mesmo grupo de pesquisadores, o GeparDuo³ trial, demonstrou que com essa mesma quimioterapia a expectativa de pcr apenas com quimioterapia era em torno de 14%. Então, efetuou-se um cálculo para que o objetivo do GeparQuinto, em que se acrescentou bevacizumabe, levasse à pcr de 18,9%. Foram randomizadas 1.889 pacientes, em dois braços muito bem balanceados. O estudo ocorreu entre 2007 e 2010 e o braço que somente recebeu EC seguido de docetaxel teve pcr de 15%, muito próximo dos 14% esperados pelo cálculo estatístico. O braço que recebeu EC associado a bevacizumabe, seguido de docetaxel associado a bevacizumabe, atingiu pcr de 17,5%. Do ponto de vista da cirurgia conservadora, após essa neoadjuvância não houve diferença entre os dois grupos. Uma análise de subgrupo demonstrou que, na amostra de pacientes com tumores triplo-negativos, a taxa de pcr foi bem maior: 40% no braço com associação com bevacizumabe. Isso já é esperado para este subgrupo de tumores triplo-negativos, pois são mais responsivos ao tratamento, ressalta o oncologista. Os investigadores concluíram que a adição de bevacizumabe não atingiu o objetivo primário de aumentar para praticamente 19% a taxa de pcr. Segundo Dr. Caponero, o GeparQuinto é um estudo de difícil interpretação, pois não protocolou um manual de conduta. A paciente tem vários fluxos possíveis no protocolo. Daquelas que foram randomizadas e ficaram no braço com bevacizumabe, apenas 17% não responderam à quimioterapia, enquanto das que fizeram sem o bevacizumabe, 24% não responderam à quimioterapia. Contudo, essas mudanças não são significativas, reflete. 11564 San Antonio.indd 6 18/01/11 10:53

Texas USA 8 a 12 de dezembro 7 Antecipando resultados O Oncotype DX 4 é uma ferramenta de avaliação que vem sendo utilizada como preditora de resposta ao tratamento, seja hormonal, seja quimioterápico, em mulheres com tumores que expressam receptor hormonal. Até mesmo, foi validado para o subgrupo de mulheres com gânglio comprometido, embora originalmente fosse feito para gânglio negativo. Analisa um grupo de 21 genes em uma amostra tumoral 16 genes do tumor e 5 genes controle para avaliar como se expressam ou o quão ativos são. Os resultados do teste são quantitativos. O escore de recorrência é graduado de 0 a 100 e relaciona-se às prováveis chances da recidiva do câncer, além da probabilidade da paciente se beneficiar com a adição da quimioterapia ao tratamento hormonal. Alguns pesquisadores se propuseram a estudar o Oncotype DX para avaliar se a integração de fatores como idade, grau e tamanho do tumor, associados ao escore de recorrência, pode prever, de maneira mais sensível, o sucesso ou insucesso de um tratamento quimioterápico monitorado para pacientes receptor hormonal positivo HER2 negativo. Esse modelo preditor foi desenvolvido com base em uma metanálise de dois grandes estudos antigos, o National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP-B14) 5 e o ATAC trial 6. Além disso, tais estudos reuniram todos esses dados e procuraram validá-los em um banco de tumores de outro grande estudo, o NSABP-B20 7. Os pesquisadores concluíram que o Oncotype DX foi um bom preditor do benefício da quimioterapia no NSABP-B20 do ponto de vista da redução de recidivas. No entanto, pondera Dr. Kaliks, a incorpo- Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida versus fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida A quimioterapia com o esquema TAC melhora a sobrevida livre de doença (risco relativo: 0,72; p = 0,001) e a sobrevida global (risco relativo: 0,70; p = 0,008) comparada ao esquema FAC em mulheres com câncer de mama operável de nódulo positivo. Dr. Caponero conta que acompanhou a apresentação dos resultados de dez anos de seguimento de pacientes, em que se compilaram os dados referentes a sobrevida livre de doença, sobrevida global e segurança ao longo de dez anos. A sobrevida livre de doença teve risco relativo de 0,79, com redução de 21% do risco de recidiva e, na sobrevida global, o risco relativo foi de 0,74 para a sobrevida global, comenta (Tabela 1) 8. Tabela 1. TAC versus FAC Risco relativo TAC/FAC (95% IC) Valor de p Sobrevida livre de doença ITT* ajustado para status nodal 0,79 (0,67 0,92) 0,004 Sobrevida global ITT ajustado para status nodal 0,74 (0,61 0,90) 0,002 ITT*: intenção de tratar. Em breve, serão divulgados os dados da pesquisa do Dr. Steve Jones, do US Oncology, em que ele analisa TAC versus TC, para avaliar a adição da antraciclina ao esquema de tratamento. Apesar de não ser inédito, pois foi apresentado previamente durante o encontro anual da American Society of Clinical Oncology de 2010 (ASCO; realizado em Chicago), o NSABP B-32 Sentinel Node Trial 9 ração desses parâmetros clínicos, como tamanho e grau do tumor, idade da paciente, integrados ao Oncotype, não foram indicadores do sucesso da quimioterapia em reduzir as recidivas. Isso mostra que é melhor utilizar o Oncotype, incluindo fatores da paciente para determinar se ela vai ou não ter benefícios da quimioterapia, reflete. Nos Estados Unidos, Dr. Caponero lembra que o Oncotype DX tem sido usado com frequência e, foi novamente discutido durante o San Antonio Breast Cancer Symposium. Trata-se de um estudo fase III, amplo e que oferece resultados prospectivos de 5.611 pacientes com metástases micro e macro no linfonodo sentinela. Dr. Caponero complementa que a biópsia do linfonodo sentinela permite uma análise mais detalhada dos nódulos da axila, aumentando a detecção de linfonodos metastáticos. consequentemente, reduzido de forma significativa o número de quimioterapias. Os médicos o realizam com muita facilidade, quase rotineira, nos grandes centros. Referências 1. Fernando IN, Bowden SJ, Buckley L, Grieve R, Spooner D, Agrawal RK, et al. SECRAB: the optimal sequencing of adjuvant chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT) in early breast cancer (EBC). Results of a UK multicentre prospective randomised trial. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S4-4). php?nu=sabcs10l_1124&terms=>. Acessado em: 16/12/2010. 2. von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, Fasching PA, Tesch H, Eggemann H, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab: primary efficacy endpoint analysis of the GEPARQUINTO Study. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract GBG 44). php?nu=sabcs10l_235&terms=>. Acessado em: 16/12/2010. 3. Kaufmann M, Eiermann W, Schuette M, Hilfrich J, Blohmer JU, Gerber B, et al. Long-term results from the neoadjuvant GeparDuo trial: a randomized, multicenter, open phase III study comparing a dose-intensified 8-week schedule of doxorubicin hydrochloride and docetaxel (ADoc) with a sequential 24-week schedule of doxorubicin hydrochloride/cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-Doc) regimen as preoperative therapy (NACT) in patients (pts) with operable breast cancer (BC). J Clin Oncol. 2010;28:15s(suppl; abstr 537). 4. Tang G, Costantino JP, Crager M, Shak S, Wolmark N. Comparing the prediction of chemotherapy benefit in patients with node-negative, ER-positive breast cancer using the recurrence score and a new measure that integrates clinical and pathologic factors with the recurrence score. Study 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S4-9). php?nu=sabcs10l_857&terms=>. Acessado em: 16/12/2010. 5. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Phase III comparison of adjuvant therapy with TMX vs. placebo in patients with negative axillary nodes following mastectomy for ER-positive breast cancer (NSABP-B14). Disponível em: <http://www.cancer.gov/ search/viewclinicaltrials.aspx?cdrid=71311&version=healthprofessi onal&protocolsearchid=3675232>. Acessado em: 16/12/2010. 6. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, et al.; ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2131-9. 7. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Phase III randomized comparison of adjuvant therapy with TMX alone vs. TMX plus sequential MTX/5-FU vs. TMX plus conventional CMF (CTX/ MTX/5-FU) following curative resection of ER-positive carcinoma of the breast with negative nodes (NSABP-B20). Disponível em: <http:// www.cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?cdrid=75272&versi on=healthprofessional&protocolsearchid=3675232>. Acessado em: 16/12/2010. 8. Martin M, Mackey J, Pienkowski T, Rolski J, Guastalla J-P, Sami A, et al. Ten-year follow-up analysis of the BICRG 001 trial confirm superior DFS and OS benefit of adjuvant TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) over FAC (fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in women with operable node-positive breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S4-3). php?nu=sabcs10l_1115&terms=>. 9. Julian TB, Anderson SJ, Golesorkhi N, Fourchotte V, Mamounas EP, Wolmark N. Prospective outcomes for patients with micrometastases and macro-metastases in sentinel nodes: NSABP B-32 sentinel node trial. San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S5-1). php?nu=sabcs10l_1318&terms=>. Acessado em: 16/12/2010. O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de Roche em janeiro de 2011. Material de distribuição exclusiva à classe médica. Rua Anseriz, 27, Campo Belo 04618-050 São Paulo, SP. 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