UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO GIOVANNA PAULA ZANETTI FREIRE. HEMANGIOSSARCOMA CANINO Revisão de Literatura

UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO GIOVANNA PAULA ZANETTI FREIRE HEMANGIOSSARCOMA CANINO Revisão de Literatura CURITIBA PR 2009

GIOVANNA PAULA ZANETTI FREIRE HEMANGIOSSARCOMA CANINO Revisão de Literatura Monografia apresentada a Universidade Federal Rural do Semi-Árido UFERSA, como requisito parcial para a obtenção do título de especialista em Clínica Médica de Pequenos Animais Orientadora:. Valéria Teixeira CURITIBA PR 2009

GIOVANNA PAULA ZANETTI FREIRE HEMANGIOSSARCOMA CANINO Revisão de Literatura Monografia apresentada a Universidade Federal Rural do Semi-Árido UFERSA, como requisito parcial para a obtenção do título de especialista em Clínica Médica de Pequenos Animais APROVADA EM: / / BANCA EXAMINADORA Presidente Primeiro Membro Segundo Membro

Ao meu irmão Roberto e aos meus pais Carlos e Loredana.

AGRADECIMENTOS Aos meus pais, Carlos Dalberto Freire e Loredana Zanetti Freire pelo amor, carinho, paciência e orientação. Ao meu irmão Roberto Zanetti Freire pela amizade carinho e por estar sempre ao meu lado me orientando e me dando forças para melhorar. A professora Valéria Teixeira pela paciência, ajuda, dedicação e amizade. A Equalis por fornecer esta especialização, seus proprietários sempre presentes e esforçados em atender da melhor forma todos os alunos, seus funcionários sempre atenciosos e amigáveis e aos ótimos professores escolhidos por essa instituição. A todos aqueles que me ajudaram a construir este trabalho pelo incentivo e paciência, em especial ao Everton Rodrigo Carvalho Gonçalves.

Crescer pelo gosto de crescer é a ideologia da célula cancerígena. (Edward Abbey).

Sumário LISTA DE FIGURAS... 6 LISTA DE QUADROS... 7 RESUMO... 8 ABSTRACT... 9 1. INTRODUÇÃO... 10 2. REVISÃO DE LITERATURA... 12 2.1 HEMANGIOSSARCOMA CANINO... 12 2.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E CLINICOPATOLÓGICAS... 15 2.3 DIAGNÓSTICO... 17 2.4 TRATAMENTO... 18 2.4.1 Quimioterapia... 19 2.4.2 Terapia biológica... 22 2.4.3 Radioterapia... 23 2.5 PROGNÓSTICO... 24 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS... 25 REFERÊNCIAS... 26 ANEXO... 30

Lista de Figuras Figura 1: Baço de cão com hemangiossancoma... 13 Figura 2: Coração de cão com hemangiossarcoma... 14 Figura 3: Cão com hemangiossarcoma na pele... 16

Lista de Quadros Quadro 1: Esquema de administração da doxorrubicina.... 20 Quadro 2: Esquema de administração do protocolo VAC em cães.... 21 Quadro 3: Esquema de administração do protocolo VAC II em cães.... 22

RESUMO Hemangiossarcoma é um tumor maligno originado de células sanguíneas, onde são preenchidos por sangue ocasionando vários distúrbios de coagulação. Dependendo de sua localização, o hemangiossarcoma pode romper e ocasionar sérias hemorragias. Considerado um tumor muito agressivo pela sua capacidade de metastizar rapidamente, este tipo de tumor ocorre em cães mais velhos na faixa etária entre oito a 13 anos. Geralmente, os principais órgãos acometidos são o baço, fígado, coração e a pele. Além disso, o diagnóstico é freqüentemente difícil, podendo apresentar sintomas muitas vezes inespecíficos. Este trabalho apresenta uma revisão de literatura com o objetivo de demonstrar a importância do hemangiossarcoma na população canina. Palavras-chave: Neoplasia, células sanguíneas, quimioterapia.

ABSTRACT Hemangiosarcoma is a form of cancer which originates from blood cells where they are filled with blood resulting many blood disorders. According to their placement into the blood vessels they can be responsible for serious hemorrhages. Considered an aggressive tumor because of its fast metastasis capacity, this type of tumor frequently appears in dogs between eight and 13 years old. Usually, there is a strong predilection for the spleen, liver, heart and the skin. Moreover, the diagnostic is frequently difficult and uncommon symptoms always happen. This work presents a literature review where the main objective is to demonstrate the importance of the hemangiosarcoma disease in the canine population. Keywords: Neoplasm, sanguineous cells, chemotherapy.

10 1. INTRODUÇÃO Nos dias atuais a evolução da medicina veterinária tem sido algo em crescente expansão, devido às pessoas estarem cada vez mais dando a devida importância aos animais. Importância esta demonstrada pelo cuidado, atenção e carinho de seus donos, fazendo com que a estimativa de vida aumente e conseqüentemente estão sendo observadas, doenças que não eram muito comuns antes porque a sobrevida dos animais é maior. Devido à oncologia ser um tema fascinante e bastante discutido tanto na medicina humana quanto animal, pela sua dificuldade de tratamento e métodos diagnósticos o tema abordado fala especificamente de um tumor onde é necessário entender a sua etiopatogenia. A maioria dos tumores surge por mutações genéticas ou por rearranjos de genes, influenciados por fatores físicos, químicos e também hereditários. Ao longo do tempo, as células tumorais podem adquirir capacidade de invasão local e não é atacada pelas defesas normais do sistema imunológico, isto acontece porque não são reconhecidas como células normais. O tumor também, por ter características e funções diferentes das células normais, necessita de um sistema diferenciado de vascularização. Os tumores malignos geralmente podem matar através de seu crescimento que pode exercer pressão nos tecidos normais adjacentes com diminuição da função do órgão atingido, causando dor, bloqueio dos vasos linfáticos adjacentes e interrupção da irrigação vascular. Dependendo de seu local de desenvolvimento ou expansão, se torna incompatível com a vida,

11 como perto de pulmões, obstruindo vias urinárias e ductos biliares, intestinos e cérebro. Além de tudo isso ainda tem a capacidade de metastizar, devido às células tumorais possuírem pouca aderência entre si, sendo carregadas pela corrente sanguínea e vasos linfáticos. Este trabalho tem como objetivo relatar o tumor maligno chamado de hemangiossarcoma, na espécie canina, tumor este em destaque por ser desafiador aos médicos veterinários, pelo seu difícil diagnóstico e sinais inespecíficos. Não se sabe exatamente o que provoca o hemangiossarcoma, mas fortes indícios evidenciam ser uma doença de caráter hereditário pois em algumas raças o risco é maior que em outras, como será descrito no trabalho. O Hemangiossarcoma é um tumor maligno de células endoteliais que se caracteriza por metástases extensas, sendo cavitário e sangrando profusamente quando cortado. Geralmente ocorre primariamente no baço, fígado, átrio direito e tecido subcutâneo. Pode causar anemia hemorrágica grave por sangramento intermitente. Mais comuns em cães especialmente nos pastores alemães.

12 2. REVISÃO DE LITERATURA Dentre os tumores que afetam os cães, o hemangiossarcoma por ser uma neoplasia extremamente agressiva, de difícil diagnóstico e alto poder metastático será relatado nesta revisão de literatura com o objetivo de sintetizar as informações sobre seus sinais clínicos, órgãos e sistemas acometidos, suas opções de diagnóstico, prognóstico e tratamento. 2.1 Hemangiossarcoma Canino Sinônimos: Angiossarcoma, hemangioendotelioma. O hemangiossarcoma (HSA) é uma neoplasia originária de células endoteliais, em geral o comportamento desta neoplasia é altamente agressivo, tanto com relação à infiltração como com relação a metástases. A única exceção é o hemangiossarcoma dérmico primário, que possui poder metastático mais baixo do que os tumores que se originam no tecido subcutâneo (BLOOD; STUDDENT, 2002; COUTO, 2001; PETERSON; COUTO, 1998). Estima-se que este tipo de tumor é responsável por 5-7 % de todos os tumores malignos observados em cães (COUTO, 2001; MODIANO et al., 2008; MOROZ; SCHWEIGERT, 2007) Este tumor pode surgir em qualquer tecido com vasos sanguíneos, mas o local mais comum do aparecimento desse tumor em cães é no baço, mostrado na

13 Figura 1, seguidamente no átrio direito do coração (demonstrado na Figura 2) no tecido subcutâneo e no fígado. Outros sítios de origem primária do desenvolvimento do HSA são: pele, pulmão, aorta, rins, cavidade oral/língua, músculo, cérebro, osso, bexiga, intestino, próstata, vulva/vagina, conjuntiva e peritônio. Os mais freqüentes sítios de metástases deste tumor são em fígado, omento, mesentério e pulmões (FANKHAUSER, et al., 2004; FERRAZ et al., 2008; MODIANO et al., 2008; MOROZ; SCHWEIGERT, 2007). Figura 1: Baço de cão com hemangiossancoma. Fonte: FANKHAUSER et al., 2004.

14 Figura 2: Coração de cão com hemangiossarcoma. Fonte: FANKHAUSER et al., 2004. Cães de qualquer raça e idade são suscetíveis a esta doença, porém a incidência é maior em cães de meia idade, entre oito a 13 anos. Já a idade relatada do aparecimento dos tumores viscerais varia entre cinco a 17 anos, em média 10,7 anos e os tumores não viscerais aparecem dos três aos 17 anos com média de 9,7 anos. (COUTO, 2001; FERRAZ et al, 2008; GABOR; VANDERSTICHEL, 2006; MOROZ; SCHWEIGERT, 2007). As manifestações cutâneas do HSA são mais comumente observadas em cães com pelagem mais rarefeita e pele menos pigmentada como exemplo: Beagles, Bulldogs brancos, Pointer Inglês, Whippets, Pitbull, Boxer e os Dálmatas e estão sendo associadas à exposição solar e a predisposição genética. Já as manifestações viscerais ocorrem com maior freqüência em cães como exemplo:

15 Pastor Alemão, Golden Retriever, Labrador Retriever, Boxer, Pointer, Italian Greyhound, Basset Hound e os Beagle. Por se originar do endotélio vascular, o HSA pode ocorrer em qualquer região vascularizada do corpo. A predisposição por sexo e a causa ainda não está bem esclarecida, aparentemente tendo maior incidência em machos (FERRAZ et al., 2008; MOROZ; SCHWEIGERT, 2007; WILKINSON; HARVEY, 1994). 2.2 Características Clínicas e Clinicopatológicas Esta doença tem caráter indolente, não causa dor e o crescimento na fase inicial é baixo. Os sinais clínicos variam de acordo com a localização do tumor primário, podem evoluir para morte súbita até sinais inespecíficos como: fraqueza, distensão abdominal, taquicardia, taquipnéia, mucosas pálidas, perda de peso. A morte súbita é observada no caso de rompimento de tumores viscerais devido à hemorragia em cavidades corporais, como exemplo a ruptura cardíaca ou visceral. HSA esplênico e hepático são avaliados em decorrência da distensão abdominal secundária pelo desenvolvimento tumoral. HSA cardíaco geralmente são confundidos com insuficiência cardíaca congestiva direita, provocada por tamponamento cardíaco ou obstrução da veia cava pelo crescimento da massa tumoral ou arritmias cardíacas que podem causar síncopes, ataxia e cianose.

16 HSA cutâneos ou subcutâneos geralmente são observados como uma forma discreta, elevada, vermelha escura a roxa, como observado na Figura 3. Estas lesões podem sangrar profusamente quando cortadas, e em tumores mais invasivos com comprometimento muscular pode haver inchaço do músculo e edema distal. Figura 3: Cão com hemangiossarcoma na pele. Fonte: WIKIPEDIA, 2008. Cães com hemangiossarcoma independentemente do local ou estágio do tumor sempre apresentam anemia e hemorragia espontânea. Anemia, resultado de sangramento intracavitário ou hemólise microangiopática e a hemorragia devido à coagulação intravascular disseminada - CID (onde os fatores de coagulação sanguínea são consumidos rapidamente) ou trombocitopenia

17 secundária a microangiopatia (COUTO, 2001; FANKHAUSER et al.; FERRAZ et al., 2008; GALINDO, 2008; HAHN, 2001; MILLER; SISSON, 1997; MODIANO et al., 2008; PETERSON; COUTO, 1998; TILLEY e SMITH JR, 2003; WILLARD, 2001). A incidência do HSA ósseo é muito rara, causa intensa osteólise e fraturas patológicas, sendo os ossos mais acometidos o úmero (região proximal), as costelas, o fêmur e as vértebras (FERRAZ et al., 2008; JOHNSON et al., 1997; TILLEY e SMITH JR, 2003). As anormalidades hematológicas em cães com HSA incluem anemia; trombocitopenia; presença de hemácias nucleadas, fragmentos (esquistócitos) e acantócitos no esfregaço sanguíneo; e leucocitose com neutrofilia, desvio à esquerda e monocitose (COUTO, 2001; COUTO; HAMMER, 1997; FANKHAUSER et al., 2004; FERRAZ et al., 2008; PARREIRA; KEGLEVICH, 2005; RICHARDS, 2008; WEISER, 1996). 2.3 Diagnóstico O diagnóstico do HSA se baseia nas suspeitas com base em raça, idade, sinais clínicos, história e exame físico do animal. Outros exames que podem fornecer um apoio adicional incluem hemograma completo, perfil bioquímico sérico, abdominocentese, urinálise, coagulograma, radiografias torácicas e abdominais, ultra-sonografia abdominal e citologia.

18 Geralmente a citologia é feita como primeira opção quando se tem um derrame de sangue na cavidade torácica ou abdominal. A toracocentese ou abdominocentese são feitas para proprorcionar alívio clínico aos pacientes e permitem a coleta de amostra para a citologia, que pode revelar células neoplásicas. No entanto, esta porção de células nem sempre é suficiente para a confirmação do diagnóstico. A citologia pela punção aspirativa com agulha fina também fornece um diagnóstico pouco confiável porque o sangue coletado é típico de hemorragia neoplásica, sendo menos freqüente o achado de células específicas de hemangiossarcoma. Em geral um diagnóstico presuntivo clínico ou citológico do HSA deve ser confirmado pela histopatologia. Se a avaliação histopatológica não se mostrar suficiente, deve se recorrer ao exame imunohistoquímico - amostras coradas para antígeno relacionado ao fator VIII permitem a identificação precisa de células endoteliais. A diferenciação do hemangiossarcoma com outros tumores tanto malignos como benignos somente é feita pela histopatologia (COUTO, 2001; COUTO; HAMMER, 1997; FANKHAUSER et al., 2004). 2.4 Tratamento O tratamento de eleição para o HSA é a cirurgia, para a diminuição ou eliminação do tumor primário quando possível e seguida por quimioterapia intensiva. O procedimento cirúrgico deve respeitar as margens de segurança que

19 variam de 2 a 3 cm em todos os sentidos ao redor do tumor. Em alguns casos a cirurgia não é viável, como nos casos de disseminação metastática. A esplenectomia é realizada para HSA esplênico. Para tumores cardíacos a ressecção da massa auricular é possível em alguns casos. A amputação pode ser realizada para tumores ósseos de extremidades e a nefrectomia para tumores renais. A cistectomia parcial para remover tumores da bexiga urinária. A sobrevida varia de acordo com a localização do tumor, com exceção do hemangiossarcoma dérmico, para os outros tumores a sobrevida é curta, aproximadamente 20 a 60 dias, principalmente por serem diagnosticados tardiamente, pois geralmente são achados de exame físico e clinicopatológicos, em conjunto com alterações da ultra-sonografia e radiografias. Não existe nenhuma outra terapia que tenha sido provada a eficácia para o controle do HSA. 2.4.1 Quimioterapia Devido ao alto poder metastático do HSA, a quimioterapia é muito importante após a remoção cirúrgica do tumor, aumentando mais ainda a sobrevida do paciente que foi somente submetido à cirurgia. Protocolos quimioterápicos baseados no uso da doxorrubicina sozinha ou em associações a outros medicamentos quimioterápicos, com a ciclofosfamida e vincristina, são os mais utilizados (COUTO, 2001; FANKHAUSER et al., 2004;

20 FERRAZ et al., 2008; FOSSUM, 2002; MILLER; SISSON, 1997; MODIANO et al., 2008; PETERSON; COUTO, 1998). A doxorrubicina sozinha é a droga de eleição para tratar HSA (esquema de administração mostrado no Quadro 1), usa-se 30 mg/m 2 endovenoso, para cães com mais de 10 kg (tabela de conversão de kg para m 2 está demonstrada no anexo) e 25 mg/m 2 endovenoso, para cães com menos de 10 kg, mas é preciso tomar alguns com cuidados com essa droga, como a aplicação de difenidramina (anti-histamínico) na dose de 1 mg/kg intramuscular, antes da administração de doxorrubicina, pois a administração muito rápida da doxorrubicina pode provocar reação alérgica intensa podendo levar o animal a óbito. Esta droga também pode provocar cardiotoxidade e mielotoxicidade, sendo necessário fazer avaliações através de eletrocardiograma, ecocardiografia e incluindo a contagem de plaquetas antes da administração desta droga. Cães com granulócitos inferior a 3000 celulas/µl devem ter a quimioterapia interrompida por três a cinco dias, podendo ser administrados antibióticos para cães que se demonstrarem febris ou como medida profilática para que isso não aconteça, usa-se sulfametoxazol com trimetoprina na dose de 10 a 20 mg/kg via oral a cada 12 horas, por oito dias. Quadro 1: Esquema de administração da doxorrubicina. Fonte: FERRAZ et al., 2008; RODASKI; NARDI, 2004. Dia Doxorrubicina 1º X 22º Repetir a aplicação de doxorrubicina, prosseguindo com administrações a cada 3 semanas, num total de 3 a 6 vezes.

21 Os dois protocolos quimioterápicos mais usados para o tratamento do HSA são, os protocolos VAC e o VAC II. O protocolo VAC se baseia na combinação da doxorrubicina com vincristina e ciclofosfamida, as dosagens usadas neste protocolo são: 25 mg/m 2 de doxorrubicina endovenoso, 0,7 mg/m 2 de vincristina endovenoso e 50mg/m 2 de ciclofosfamida por via oral a cada 24 horas. Cuidados também têm que ser tomados com a ciclofosfamida, pois ela pode causar cistite hemorrágica, quando o tratamento deve ser interrompido. Neste caso, a terapia se limita ao uso de antibióticos e corticosteróides orais. A antibioticoterapia é feita com sulfametoxazol mais trimetoprina na dose de 10 a 20 mg/kg via oral a cada 12 horas, por oito dias, igualmente utilizada no protocolo usando a doxorrubicina sozinha e na corticoterapia pode ser usada a prednisona na dose de 20mg/m 2 por via oral, a cada 24 horas, durante sete dias. Usando a vincristina, deve-se acompanhar o hemograma do paciente, pois pode causar supressão da medula óssea. O esquema de administração é mostrado no Quadro 2. Quadro 2: Esquema de administração do protocolo VAC em cães. Fonte: FERRAZ et al., 2008; RODASKI; NARDI, 2004. Dia Doxorrubicina Vincristina Ciclofosfamida 1º X X - 8º ao 11º - - X 15º ao 17º - - X 22º Repetir todo o ciclo acima, num total de 6 vezes.

22 O protocolo VAC II demonstrado no Quadro 3, se diferencia de VAC por alterações em dosagem e esquema de administração, a vincristina é usada na dosagem de 0,7 mg/m 2 endovenoso, 30mg/ m 2 de doxorrubicina endovenoso para cães com mais de dez quilos, 25 mg/m 2 endovenoso para cães com peso menor ou igual a dez quilos ou 1 mg/kg endovenoso para cães com menos de dez quilos, e a ciclofosfamida na dosagem de 200 mg/m 2 via oral ou endovenoso. Usa-se a mesma antibioticoterapia do protocolo VAC (BONAGURA; LEHMKUHL, 1998; FERRAZ et. al., 2008; FOSSUM, 2002; McENTEE; PAGE, 1998; RODASKI; NARDI, 2004; ROSENTHAL, 1997). Quadro 3: Esquema de administração do protocolo VAC II em cães. Fonte: FERRAZ et al., 2008; RODASKI; NARDI, 2004. Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida Vincristina 1º X X - 8º - - X 15º - - X 22º Repetir todo o ciclo acima, num total de 4 a 6 vezes. 2.4.2 Terapia biológica Outro adjuvante no aumento do tempo de vida dos pacientes é a terapia biológica, associada à cirurgia e a quimioterapia. O imunomodulador muramil tripeptídeo fosfatidiletanolamina (MTP-PE) é capaz de estimular macrófagos e monócitos em reconhecer e destruir células neoplásicas e seu encapsulamento

23 em lipossomo (L-MTP-PE) prolonga sua meia vida na circulação estimulando a ação antitumoral dos monócitos. Cães com L-MTP-PE adicionado ao tratamento apresentam menor ocorrência de metástases Recomenda-se o iníco do tratamento no primeiro dia da quimioterapia prosseguindo por oito semanas. As aplicações são feitas duas vezes por semana, por via endovenosa por cinco a oito minutos. A primeira dose é de 1 mg/m 2, enquanto as doses seguintes são de 2 mg/m 2 (COUTO, 2001, COUTO; HAMMER, 1997; FANKHAUSER et al., 2004; FERRAZ et al., 2008). 2.4.3 Radioterapia A radioterapia para HSA não é muito utilizada devido à localização dos tumores e a alta taxa de metástases. Pode ser usada em tumores envolvendo pele ou tecidos adjacentes que não podem ser removidos completamente. A radioterapia paliativa também pode ser usada para controlar hemorragias e aliviar a dor associada com neoplasia óssea, uma vez que o HSA geralmente é considerado uma doença sistêmica e não localizada (CRONIN, 2008; FANKHAUSER et al., 2004; FERRAZ et al, 2008).

24 2.5 Prognóstico Para tumores viscerais o prognóstico é de reservado a ruim, devido ao seu diagnóstico muitas vezes tardio, a grande incidência de metástases, invasão tecidual e alterações bioquímicas no período do diagnóstico. Já para os tumores de pele o prognóstico é bom dependendo do diagnóstico precoce e o não envolvimento de tecidos adjacentes (COUTO, 2001; FANKHAUSER et al., 2004; FERRAZ et al., 2008; WILLARD, 2001).

25 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS Já está em estudo na Universidade Norte Americana de Minnesota um método para a identificação do hemangiossarcoma canino, uma vez que o diagnóstico precoce é fundamental para o tratamento desta doença. Esta doença é um desafio porque é de difícil diagnóstico devido aos seus sintomas inespecíficos. O estudo desta universidade mostra que para o tumor se desenvolver ele precisa de fatores de crescimento, e um destes fatores é do endotélio vascular ou VEGF-A, que age através da ligação a receptores específicos nas células do hemangiossarcoma. Com essa descoberta, novas drogas estão sendo testadas por várias empresas farmacêuticas para interferir nos sinais transmitidos por esses receptores, mas o caminho é lento, pois é preciso que essas drogas não interfiram nas células normais. Sabe-se também que carregar a mutação não significa necessariamente que o animal vai ter o câncer, por isso os métodos de detecção são tão difíceis (MODIANO et al., 2008). Este trabalho teve como objetivo demonstrar a importância desta doença e de seu diagnóstico precoce, para que o clínico possa escolher a melhor forma de tratamento e dar uma qualidade de vida melhor ao paciente.

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ANEXO

31 para cães. cães. Tabela de conversão de peso corporal (kg) em superfície corpórea (m 2 ) Fonte: GILSON; PAGE, 1998. Conversão de peso corporal (kg) em área superficial corporal em metros quadrados (m 2 ) para os cães. kg m 2 kg m 2 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 0,06 0,10 0,15 0,20 0,25 0,29 0,33 0,36 0,40 0,43 0,46 0,49 0,52 0,55 0,58 0,60 0,63 0,66 0,69 0,71 0,74 0,76 0,78 0,81 0,83 0,85 0,88 0,90 0,92 29,0 30,0 31,0 32,0 33,0 34,0 35,0 36,0 37,0 38,0 39,0 40,0 41,0 42,0 43,0 44,0 45,0 46,0 47,0 48,0 49,0 50,0 51,0 52,0 53,0 54,0 55,0 56,0 57,0 0,94 0,96 0,99 1,01 1,03 1,05 1,07 1,09 1,11 1,13 1,15 1,17 1,19 1,21 1,23 1,25 1,26 1,28 1,30 1,32 1,34 1,36 1,38 1,40 1,41 1,43 1,45 1,47 1,48 Podem-se calcular os valores específicos utilizando a seguinte fórmula: Área superficial corporal (m 2 ) = (k) x (peso) 2/3 / 10 4, onde (k) = 10,1 para os