UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL

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1 0 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL NATÁLIA GUIMARÃES BARBOSA ESTUDO CLÍNICO E NÍVEIS DE ANSIEDADE EM UMA SÉRIE DE CASOS DE LÍQUEN PLANO ORAL Natal / RN 2012

2 1 NATÁLIA GUIMARÃES BARBOSA ESTUDO CLÍNICO E NÍVEIS DE ANSIEDADE EM UMA SÉRIE DE CASOS DE LÍQUEN PLANO ORAL Dissertação apresentada ao Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como parte dos requisitos para obtenção do título de Mestre em Patologia Oral. Orientadora: Profª. Drª. Ana Miryam Costa de Medeiros Natal / RN 2012

3 2 Catalogação na Fonte. UFRN/ Departamento de Odontologia Biblioteca Setorial de Odontologia Profº Alberto Moreira Campos. Barbosa, Natália Guimarães. Estudo clínico e níveis de ansiedade em uma série de casos de líquen plano oral / Natália Guimarães Barbosa. Natal, RN, f. : il. Orientadora: Profª. Drª. Ana Miryam Costa de Medeiros. Dissertação (Mestrado em Patologia Oral) Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral. 1. Líquen Plano Oral Dissertação. 2. Diabetes Melitus Dissertação. 3. Hipertensão Arterial Dissertação. 4. Ansiedade Dissertação. I. Medeiros, Ana Miryam Costa de. II. Título. RN/UF/BSO Black D65

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5 4 Os sonhos devem ser ditos para começar a se realizarem. E como todo projeto, precisam de uma estratégia para serem alcançados. O adiamento destes sonhos desaparecerá com o primeiro movimento. (Paulo Freire) Dedicatória

6 5 A Deus, porque tudo foi feito por ele, e sem ele nada foi feito João 1,3 Aos meus pais, Marcos e Vânia, As minhas irmãs, Renata e Laíssa, E à tia Lélia e vó Joana, Pelo amor incondicional destinado a mim, e pelo apoio e incentivo nos momentos de dificuldades......dedico.

7 6 A natureza nos uniu em uma imensa família, e devemos viver nossas vidas unidos, ajudando uns aos outros. (Séneca) Agradecimentos

8 7 À minha orientadora Profª Drª Ana Miryam Costa de Medeiros, pela sua dedicação na elaboração deste estudo, mostrando-se sempre disponível às dúvidas e esclarecimentos. Obrigada pela orientação com tamanha humildade, me deixando à vontade para que eu pudesse expressar minhas opiniões e escutando tudo sempre com respeito e atenção. Sou grata também pela sua compreensão e paciência diárias, entendendo sempre com serenidade que, como qualquer ser humano, tenho minhas limitações. Levarei comigo todos os seus ensinamentos, os quais contribuíram grandemente para minha formação, tanto científica como humana. Aos professores do Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral, Dr. Leão Pereira Pinto, Drª Lélia Batista de Souza, Drª Roseana de Almeida Freitas, Drª Lélia Maria Guedes Queiroz, Drª Hébel Cavalcanti Galvão, Dr. Antonio de Lisboa Lopes Costa, Drª Márcia Cristina da Costa Miguel, Dr. Manuel Antonio Gordón Nuñez, e especialmente à Drª Éricka Janine Dantas da Silveira, pelas sugestões, conselhos e entusiasmo demonstrados em relação a este e outros trabalhos realizados, que me contagiaram e me ajudaram a perseverar no caminho escolhido. Ao Profº Dr. Kênio Costa Lima, pela ajuda inicial importantíssima no delineamento deste estudo e pelos conhecimentos de bioestatística transmitidos, sem os quais este estudo não teria se concretizado. À Profª Drª Patrícia Teixeira de Oliveira, pela prestatividade nos momentos que precisei de seu auxílio durante todas as fases de elaboração desta pesquisa, inclusive por suas sugestões na qualificação e em sua redação final. À Profª Drª Maria Sueli Marques Soares e Profº Dr. Lino João da Costa, pelo excelente acolhimento na Clínica de Estomatologia da UFPB e colaboração quando permitiram que eu tivesse acesso a seus pacientes. À Barbara Monteiro e Stefânia Jerônimo, pelo companheirismo no dia-a-dia, momentos de alegria e descontração, e também pelos de discussão e desabafo, tão comuns entre pessoas que se respeitam e se importam verdadeiramente umas com as outras. Vou ser eternamente grata pela amizade de vocês! Aos amigos que conquistei no mestrado, Ana Luiza, Clarissa, Denise, Dmitry, Edilmar, Lucinha, Pedro Carlos e Rose, por me proporcionar o convívio com pessoas

9 8 muito especiais, que me ensinaram que a união deve sempre prevalecer sobre a competição e o individualismo. À Emeline Lima, pela ajuda constante em todo o processo de elaboração deste estudo e por ter me recebido tão bem como sua irmãzinha. Sua humildade e generosidade contagiam todos que estão a sua volta e nos faz querer ser pessoas melhores. Aos colegas de doutorado, Águida, Adriana, Alessandra, Ana Rafaela, Cyntia, Emília, Felipe, Joabe, Keila, Maiara, Nazareno, Pedro Paulo e Rodrigo, pela atenção dada, conhecimentos compartilhados e momentos de descontração. Aos funcionários Canindé, Gracinha, Idelzuite, Hévio, Lourdinha, Ricardo e Sandrinha, e especialmente Patrícia, por toda ajuda prestada. Aos pacientes participantes deste estudo, porque sem sua colaboração e interesse, nada poderia ter sido realizado. mestrado. À CAPES, pelo incentivo financeiro, que meu permitiu dedicação integral ao curso de "É graça divina começar bem. Graça maior persistir na caminhada certa. Mas graça das graças é não desistir nunca". (Dom Hélder Câmara)

10 9 Resumo

11 10 RESUMO O Líquen Plano Oral (LPO) é uma doença inflamatória crônica relativamente comum. Sua etiopatogenia não está completamente esclarecida e diversos fatores foram propostos na tentativa de explicar o surgimento, variedade de aspectos clínicos e os períodos de remissão e exacerbação dos sintomas das lesões. O objetivo deste trabalho foi estudar a presença de fatores locais, alterações sistêmicas e níveis de ansiedade em pacientes com LPO, investigando sua associação com as características clínicas das lesões. A amostra foi constituída por 37 pacientes com LPO confirmado histopatologicamente, os quais foram submetidos a exame clínico para avaliar a presença do tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas, diabetes mellitus, hipertensão arterial e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). A existência de lesões cutâneas, bem como o tempo de evolução, padrão clínico, sintomatologia, quantidade e localização das lesões orais também foram registradas. O traço ansioso foi mensurado através do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE) de Spielberger, e para associar as variáveis, foram utilizados o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher. Observou-se que o gênero feminino foi o mais afetado (75%) e a média de idade dos pacientes foi 53,3 anos. A maioria dos casos eram não-fumantes (97,3%) e nenhum era etilista. A diabetes mellitus e a hipertensão arterial estiveram presentes em 10,8% e 16,2% da amostra, respectivamente e apenas um paciente era HCV-soropositivo (2,7%). Níveis moderados de ansiedade foram vistos na maioria dos casos (78,4%) e 21,6% tinham níveis elevados. As lesões orais persistiram em 95% da amostra por período de 6 meses a 13 anos. A forma erosiva foi a mais prevalente (57,1%) e os sintomas foram relatados por 45,7% dos casos. Lesões múltiplas foram freqüentes (60%), surgindo principalmente na mucosa jugal, seguida da gengiva e língua. Não houve associação estatisticamente significativa da presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial e os níveis de ansiedade com a forma clínica e a sintomatologia das lesões (p>0.005), apesar da tendência dos pacientes hipertensos a apresentar lesões erosivas. Concluiu-se que, na amostra estudada, níveis moderados de ansiedade foram frequentemente observados, e a infecção pelo HCV aparentemente não está relacionada ao surgimento do LPO. Neste estudo, a presença da diabetes mellitus, hipertensão arterial e os níveis de ansiedade parecem não estar associados às características clínicas das lesões de LPO. Palavras-chave: líquen plano oral; diabetes mellitus; hipertensão; hepatite C; ansiedade.

12 11 Abstract

13 12 ABSTRACT Oral Lichen Planus (OLP) is a relatively common, cronic inflammatory disease. Its etiopathogenesis is no completely understood and several factors have proposed in attempt to explain the appearance, variety of clinical manifestations and periods of exacerbation and remission of the symptons of the lesions. The objective of the present study was to assess the presence of local factors, systemic diseases and levels of anxiety in patients with OLP, investigating their association with the clinical characteristics of the lesions. The sample consisted of 37 patients with histopathologically confirmed OLP that were submitted to a clinical exam to evaluate the presence of smoking habits, consumption of alcoholic beverages, diabetes mellitus, hypertension and hepatitis C virus (HCV) infection. The existence of skin lesions, as well as the time course, clinical form, symptomatology, number and location of the oral lesions were also registered. The trait anxiety was measured by Spielberger s Stai-Trait Anxiety Inventory (STAI), and to associate the variables we used the chi-square or Fisher s exact test. It was observed that females were the most affected (75%) and the mean age of the patients was 53,3 years. Most cases were non-smoker (97,3%) and none was drinker. Diabetes mellitus and hypertension were present in 10,8% e 16,2% of the sample, respectively and only one patient was HCV-seropositive (2,7%). Moderate levels of anxiety were seen in most cases (78,4%) and 21,6% had elevated levels. The oral lesions persisted in 95% of the cases for a period of 6 months to 13 years. The erosive form was the most prevalent (57,1%) and symptons were reported by 45,7% of the patients. Multiple lesions were frequent (60%), affecting mainly the buccal mucosa, followed by gums e tongue. There was no significant association of the presence of diabetes mellitus, hypertension and levels of anxiety with the clinical form or symptomatology of the oral lesions (p>0,005), despite a trend in patients with hypertension to have erosive lesions. It was concluded that, in the sample studied, moderate levels of anxiety were commonly observed, and the HCV infection apparently is not related to the onset of the OLP. In this study, the presence of diabetes mellitus, hypertension and levels of anxiety seem not to be associated with the clinical characteristics of the lesions of OLP. Key-words: lichen planus, oral; diabetes mellitus; hypertension; hepatitis C; anxiety.

14 13 Lista de Ilustrações

15 14 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Gráfico 1. Gráfico 2. Gráfico 3. Gráfico 4. Figura 1. Figura 2. Figura 3. Figura 4. Figura 5. Figura 6. Distribuição relativa e absoluta da presença de lesões de líquen plano cutâneo nos pacientes da amostra. Natal/RN, Distribuição relativa e absoluta da presença de lesões de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, Distribuição relativa e absoluta da forma clínica das lesões de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, Distribuição relativa e absoluta do uso de corticóides para o tratamento das lesões de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, Lesão de Líquen Plano Oral com regiões do tipo erosivo intercaladas com áreas reticulares localizada em região dorsal de língua de paciente do gênero feminino Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em gengiva de paciente do gênero masculino Lesão de Líquen Plano Oral do tipo reticular localizada em mucosa jugal esquerda de paciente do gênero masculino Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em gengiva inserida inferior associada à lesão do tipo reticular localizada em região de vestíbulo inferior de paciente do gênero masculino Lesão de Líquen Plano Oral do tipo reticular localizada em mucosa jugal direita de paciente do gênero masculino Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em borda esquerda de língua em paciente do gênero feminino... 62

16 15 Lista de Tabelas

17 16 LISTA DE TABELAS Tabela 1. Tabela 2. Tabela 3. Tabela 4. Tabela 5. Tabela 6. Tabela 7. Tabela 8. Tabela 9. Tabela 10. Tabela 11. Tabela 12. Tabela 13. Tamanho da amostra, variação, média de idade (em anos) e desviopadrão em relação ao gênero dos pacientes. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa dos casos de acordo com o gênero e faixa etária dos pacientes. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa do tempo de diagnóstico categorizado de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística do gênero, faixa etária e sintomatologia das lesões de líquen plano oral em relação ao seu padrão clínico. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa da localização das lesões de líquen plano oral de acordo com o seu padrão clínico. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da quantidade de lesões de líquen plano oral em relação ao seu padrão clínico. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa da localização das lesões isoladas de líquen plano oral de acordo com o seu padrão clínico. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa da presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial, tabagismo, etilismo e do resultado do anti-hcv de acordo com o gênero dos pacientes. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade em relação ao gênero dos pacientes. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da presença de diabetes mellitus e hipertensão arterial em relação ao padrão clínico do líquen plano oral. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade em relação ao padrão clínico do líquen plano oral. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da presença de diabetes mellitus e hipertensão arterial em relação à sintomatologia das lesões de líquen plano oral. Natal/RN, Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade dos em relação à sintomatologia das lesões de líquen plano oral. Natal/RN,

18 17 Lista de Siglas e Abreviaturas

19 18 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS LP Líquen plano LPO Líquen plano oral CEO Carcinoma epidermóide oral LT Linfócitos T CD Do inglês, cluster of diferentiation, traduzido como unidade de diferenciação DM Diabetes mellitus HCV Do inglês, hepatitis C virus, traduzido como vírus da hepatite C DECH Doença do enxerto versus hospedeiro IFD Imunofluorescência direta c3 Proteína do sistema complemento 3 Ig Imunoglobulina MHC Do inglês, major histocompatibility complex, traduzido como complexo principal de histocompatibilidade IL Interleucina Th Do inglês, T helper cells, traduzido como células T auxiliares INF-γ Interferon gama TNF-α Do inglês, tumor necrosis factor alfa, traduzido como fator de necrose tumoral alfa MMPs Do inglês, matrix metalloproteinases, traduzido como metaloproteinases da matriz CCR Do inglês chemokine (c-c motif) receptor, traduzido como receptor (c-c motif) à quimiocina HLA Do inglês, human leukocytic antigen, traduzido como antígeno leucocitário humano HAS Do inglês, Hamilton Anxiety Scale MADRS Do inglês, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale STAI Do inglês, Spielberger s State-Trait Anxiety Inventory HADS Do inglês, Hospital Anxiety and Depression Scale TER Do espanhol, Test de Experiencia Reciente GHQ-28 Do inglês, General Health Questionnaire-version 28 BDI Do inglês, The Beck Depression Inventory

20 19 STAI-S PSQ IDATE CES-D DASS BAI ISSL CEP UFRN SISNEP TCLE UFPB SPSS Do inglês, State Anxiety Do inglês, General Perceived Stress Questionnaire Inventário de Ansiedade Traço-Estado Do inglês, Center for Epidemiologic Studies Depression Scale Do inglês, Depression, Anxiety and Stress Scale Do inglês, The Beck Anxiety Inventory Inventário de Sintomas de Stress para Adultos de Lipp Comitê de Ética em Pesquisa Universidade Federal do Rio Grande do Norte Sistema Nacional de Ética na Pesquisa Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Universidade Federal da Paraíba Do inglês, Statistical Package for the Social Sciences

21 20 Sumário

22 21 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA LÍQUEN PLANO ORAL Etiopatogenia do líquen plano oral PROPOSIÇÃO MATERIAIS E MÉTODOS CONSIDERAÇÕES ÉTICAS DELINEAMENTO DO ESTUDO POPULAÇÃO E AMOSTRA Critérios de inclusão Critérios de exclusão COLETA DE DADOS Exame clínico Avaliação do nível de ansiedade PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS RESULTADOS PERFIL DA AMOSTRA PERSISTÊNCIA E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO ORAL PRESENÇA DE IRRITANTES LOCAIS, ALTERAÇÕES SISTÊMICAS E NÍVEIS DE ANSIEDADE ASSOCIAÇÃO DA DIABETES MELLITUS, HIPERTENSÃO ARTERIAL E NÍVEL DE ANSIEDADE COM O PADRÃO CLÍNICO DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO ORAL ASSOCIAÇÃO DA DIABETES MELLITUS, HIPERTENSÃO ARTERIAL E NÍVEL DE ANSIEDADE COM A SINTOMATOLOGIA DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO ORAL DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS APÊNDICES... 87

23 ANEXOS

24 22 Introdução

25 23 1 INTRODUÇÃO O Líquen Plano (LP) é uma doença mucocutânea, de natureza crônica inflamatória e etiologia desconhecida, que comumente afeta a cavidade oral, sendo então denominado Líquen Plano Oral (LPO) (ANURADHA et al., 2008). As manifestações extra-orais estão presentes em cerca de 40% dos pacientes, atingindo principalmente as unhas, mucosa esofágica, pele e mucosa genital (BIDARRA et al., 2008). O LPO ocorre especialmente em mulheres de meia-idade (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; FENOLL et al., 2010; PERSIÉ et al., 2008) e pode acometer qualquer lugar da cavidade oral, porém a mucosa jugal, língua e gengiva são os locais mais comuns. As lesões geralmente são simétricas, bilaterais ou múltiplas, raramente regridem espontaneamente, sendo descritos e reconhecidos diferentes padrões clínicos: reticular, pápula, placa, erosivo, bolhoso e atrófico (MOLLAOGLU, 2000). As características clínicas do LPO, principalmente no padrão reticular clássico, podem ser suficientes para seu diagnóstico. Porém, o exame histopatológico é indicado para confirmar o diagnóstico clínico, assim como excluir presença de displasia epitelial e sinais de malignidade (EISEN et al., 2005). A Organização Mundial de Saúde classifica o LPO como desordem potencialmente maligna, no entanto, sua associação com o carcinoma epidermóide oral (CEO) permanece polêmica (VAN DER WALL, 2009), pois alguns autores acreditam que não existem estudos científicos claros e suficientes para provar tal associação (GONZALES-MOLES; SCULLY; GIL-MONTOYA, 2008). O tratamento do LPO é essencialmente sintomático, e a manutenção de uma higiene oral adequada associada ao controle químico do biofilme pode exercer efeitos positivos no controle das lesões. O uso de diversos medicamentos, em especial os corticóides tópicos e sistêmicos, tem sido administrado com sucesso (ANURADHA et al., 2008; CARROZZO; THORPE, 2009). Apesar da patogenia do LPO não estar completamente elucidada, sabe-se que é uma doença imunologicamente mediada por Linfócitos T (LT), em particular os CD8+, os quais são citotóxicos aos ceratinócitos da camada basal do epitélio oral (SURGEMAN et al, 2002; FAHRI e DUPIN, 2010). Ao longo do tempo, fatores foram associados à recorrência e/ou gravidade do LPO, tais como: hábitos nocivos como o tabagismo e o etilismo (CASTELLS et al., 2010; FANG et al., 2009; GORSKI et al., 2004); alterações sistêmicas como a Diabetes Mellitus (DM) (ALI; SURESH, 2007; DENLI; DURDU; KARAKAS, 2004; ROMERO et al. 2002; SEYHAN et al., 2007); infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (LODI et al., 2004;

26 24 SHENGYUAN et al., 2009; LODI; PELLICANO; CARROZZO, 2010); e desordens psicológicas, entre elas a ansiedade, depressão e o estresse (ARAYA; ALCAYAGA; ESGUEP, 2004; CHAUDHARY, 2004; GIRARDI et al., 2011; KORAY et al., 2003; LUNDQVIST et al., 2006; SHAH, ASHOK, SUJATHA, 2009). O LPO não é uma doença rara e os profissionais cirurgiões-dentistas podem periodicamente deparar-se com portadores desta condição, a qual não tem cura. A apresentação das lesões de LPO varia bastante entre os pacientes, e estas frequentemente sofrem mudanças em seu curso clínico podendo, em determinados momentos, surgir em outras localidades da cavidade oral, alterar seu padrão clínico ou tornarem-se sintomáticas. Tais particularidades podem estar associadas a fatores locais e sistêmicos, e o controle destes fatores pode auxiliar no tratamento desta doença, que por vezes, causa sérios transtornos ao paciente. Diante disto, o presente estudo se propôs a analisar a possível associação de fatores locais como o uso do tabaco e o consumo de bebidas alcoólicas, de doenças sistêmicas como a DM e a hipertensão arterial, da infecção pelo HCV e dos níveis de ansiedade com o padrão clínico e sintomatologia das lesões em pacientes com LPO.

27 25 Revisão da Literatura

28 26 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 LÍQUEN PLANO ORAL O LP é uma doença mucocutânea de natureza crônica inflamatória, que frequentemente acomete a cavidade oral. Foi inicialmente descrito em 1869, por Erasmus Wilson, que observou semelhança das lesões cutâneas com os líquens, que são plantas primitivas constituídas por algas e fungos simbióticos. Em 1895, Wickham fez referência à aparência característica das estrias e pontilhados esbranquiçados que se desenvolviam sobre a superfície plana das pápulas no LP, e Darier, em 1909, descreveu suas características histopatológicas (ANURADHA et al., 2008). A prevalência do LPO varia de acordo com o grupo populacional estudado, e estima-se que a doença ocorra em aproximadamente 0,5 a 2,3% da população geral (ANURADHA et al., 2008). Afeta principalmente mulheres entre a 5ª e 6ª décadas de vida (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; FENOLL et al., 2010; PERSIÉ et al., 2008), e apesar de incomum, pode ocorrer em indivíduos abaixo dos 18 anos de idade (GUNASHEKHAR et al., 2010; KANWAR; DE, 2009). De acordo com Huber (2004), os pacientes com LPO apresentam apenas lesões orais em 15 a 35% dos casos, e podem desenvolver manifestações extra-orais que surgem tanto na pele como nos anexos cutâneos e em outras mucosas (SCULLY; CARROZZO, 2008). Bidarra et al. (2008) relataram envolvimento extra-oral em 40% dos pacientes com LPO, sendo a região ungueal mais frequentemente afetada, seguida da mucosa esofágica, pele e mucosa genital. O envolvimento cutâneo atinge cerca de 15% dos pacientes com LPO (BIDARRA et al., 2008; XUE et al., 2005) e caracteriza-se pela presença de típicas pápulas poligonais achatadas que causam prurido e possuem coloração eritematosa ou violácea. Apresentam as estrias de Wickham em sua superfície e geralmente desenvolvem-se meses após o surgimento do LPO (LEHMAN; TOLLEFSON; GIBSON, 2009; SCULLY; CARROZZO, 2008). O LPO pode surgir em qualquer local da cavidade oral e sua remissão espontânea dificilmente é observada (CARBONE et al., 2009). Bidarra et al. (2008), com o objetivo de conhecer a duração das lesões, reuniram 87 pacientes com características clínicas reconhecidas do LPO, sendo a maioria com confirmação histopatológica. O estudo ratificou a natureza crônica da doença e a raridade de resolução espontânea, pois aproximadamente

29 27 75,8% dos participantes da pesquisa conviveram com seus sinais e sintomas por período de 1 a 10 anos. Aspectos multifocais são freqüentes (FENOLL et al., 2010; XUE et al., 2005), e são reconhecidos seis padrões clínicos: reticular, erosivo, atrófico, placa, papular e bolhoso (MOLLAOGLU, 2000). A forma reticular é a mais comum (ALVES et al., 2010; PAKFRETAT et al., 2009; PERSIÉ et al., 2008; XUE et al., 2005) e caracteriza-se por estrias brancas, finas e radiantes, denominadas estrias de Wickham, as quais podem estar circundadas por discreta borda eritematosa. Esta forma é geralmente assintomática e a mucosa jugal é o sítio mais acometido, onde as estrias são tipicamente bilaterais e distribuídas simetricamente. A borda lateral da língua, assim como gengiva e lábios também podem ser afetados (NEVILLE et al., 2009). O padrão erosivo é a segunda forma clínica mais comum e, clinicamente, as lesões são cobertas por pseudomembrana e rodeadas por estrias finas irradiadas. Geralmente causam ardor e, quando a pseudomembrana destaca-se, surgem áreas eritematosas ou ulceradas, as quais são bastante dolorosas e interferem na função mastigatória (EDWARDS; KELSCH, 2002). O LPO atrófico tem aparência eritematosa difusa, também associa-se à dor e ardor, e pode envolver região significativa da gengiva inserida, o que caracteriza a gengivite descamativa (LO RUSSO et al., 2009). O LPO pode apresentar-se na forma de placas esbranquiçadas. É o padrão mais comum em fumantes, com lesões semelhantes às leucoplasias, usualmente multifocais, que surgem frequentemente em dorso de língua e mucosa jugal (ANURADHA et al., 2008). A forma papular dificilmente é observada e caracteriza-se por pequenas pápulas esbranquiçadas com cerca de 0,5mm de diâmetro (MOLLAOGLU, 2000). O padrão bolhoso é raro e surge como bolhas na mucosa jugal ou borda lateral de língua que logo se rompem, resultando em áreas com aspecto clássico do padrão erosivo (EDWARDS; KELSCH, 2002). Frequentemente, os pacientes com LPO apresentam lesões com mais de um padrão (EDWARDS e KELSCH, 2002). Desta forma, Carrozzo e Thorpe (2009) sugerem que a classificação clínica do LPO deve ser baseada no padrão com pior prognóstico. Por exemplo, se um mesmo indivíduo possuir tanto lesões reticulares quanto atróficas, o LPO deve ser classificado como atrófico, pois este padrão possui curso clínico mais grave. O diagnóstico do LPO é usualmente realizado através da associação do exame clínico ao histopatológico. Mesmo nos casos de LPO reticular bilateral clássico, a realização da biópsia é indicada, tanto para confirmar o diagnóstico quanto para excluir evidências de malignidade (EDWARDS; KELSCH, 2002). Patel et al. (2011) realizaram estudo retrospectivo na Nova Zelândia com o objetivo de determinar a concordância entre o

30 28 diagnóstico clínico e histopatológico de lesões da mucosa oral. Dentre os 229 casos de LPO, 163 (71,2%) foram concordantes em ambos os diagnósticos, o que mostra e confirma a necessidade do exame anatomopatológico para o diagnóstico definitivo desta lesão. As características histopatológicas do LPO são hiperceratinização e atrofia, bem como descontinuidade da camada basal epitelial. Observa-se também a presença de cristas epiteliais curtas e pontiagudas semelhantes a dentes de serra, além de ceratinócitos em degeneração, que são frequentemente observados na região basal do epitélio e são denominados corpos de Civatte. Ainda, um intenso infiltrado inflamatório linfocítico organizado em faixa subepitelial é observado (NEVILLE et al., 2009). Entretanto, particularmente no LPO erosivo, muitas das características histopatológicas da lesão podem estar ausentes, dificultando o diagnóstico histopatológico definitivo (MÜLLER, 2011). As leucoplasias e o penfigóide benigno das mucosas podem exibir aspectos clínicos similares ao LPO (SCULLY; CARROZZO, 2008). O quadro histológico do LPO tem achados típicos, mas não específicos, assim as reações liquenóides a drogas e materiais dentários (SCHLOSSER, 2010), Lúpus Eritematoso, estomatite crônica ulcerativa e a Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) podem apresentar histopatologia semelhante (NEVILLE et al., 2009). O LPO erosivo e as reações liquenóides a drogas podem ser indistinguíveis tanto clinica quanto histopatologicamente. Logo, a relação com o uso de medicamentos como antiinflamatórios não esteroidais, diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, beta-bloqueadores e antimicrobianos deve ser investigada. O LPO erosivo isolado e o reticular também devem ser diferenciados das reações liquenóides devido ao contato com materiais dentários. Estas não migram para outras localidades intra-orais e resolvem-se após remoção da restauração, o que não ocorre no LPO (SCHLOSSER, 2010). De acordo com Imanguli et al. (2008), 45 a 83% dos pacientes com DECH crônica desenvolvida após transplante de células hematopoiéticas apresentam manifestações orais. Entre estas estão alterações semelhantes ao LPO e à Síndrome Sicca. Os achados clínicopatológicos das lesões liquenóides associadas à DECH são idênticos aos encontrados no LPO idiopático, fato que confirma a necessidade de uma anamnese completa e detalhada, englobando informações quanto à história médica pregressa (DEMAROSI et al., 2005). Quando o patologista depara-se com quadro histológico confuso ou quando este não se associa aos achados clínicos, a Imunofluorescência Direta (IFD) surge como ferramenta auxiliar no diagnóstico (RAGHU; NIRMALA; SREEKUMARAN, 2002). Kulthanan et al. (2007) mostraram que a porcentagem de IFD positiva em 72 pacientes com LP foi de 75%.

31 29 Depósitos imunorreagentes na membrana basal e nos corpos colóides ocorreram em 53% e 60% dos casos, respectivamente. O imunorreagente mais comum encontrado na membrana basal foi a fibrina, seguida da C3, IgG, IgM e IgA. A deposição irregular de fibrina ao longo desta membrana é considerada o melhor indicador isolado ao diagnóstico do LP através da IFD. Pacientes com lúpus eritematoso podem apresentar lesões análogas ao LPO, e o diagnóstico diferencial clínico e histopatológico pode ser difícil sem o auxílio de outros exames complementares. Em alguns casos, o padrão da IFD no lúpus pode ser o mesmo descrito para o LPO (KULTHANAN et al., 2007), porém, depósitos imunorreagentes em núcleos de ceratinócitos e em vasos sanguíneos da derme são comuns no lúpus eritematoso (MUTASIN; ADAMS, 2001). A estomatite crônica ulcerativa também é uma doença com características clinico-patológicas semelhantes ao LPO. No entanto, possui padrão imunopatológico característico, com auto-anticorpos direcionados aos núcleos das células do epitélio (NEVILLE et al., 2009). A Organização Mundial de Saúde define desordens potencialmente malignas como aquelas com tendência à transformação maligna e inclui o LPO nesta classificação (VAN DER WALL, 2009). Porém, esta relação permanece polêmica e discute-se se o LPO é uma entidade intrinsecamente pré-maligna ou se é meramente facilitadora da ação de agentes carcinogênicos, tais como o tabaco, álcool, deficiências nutricionais, imunossupressão, história familiar e vírus oncogênicos (VESCOVI et al., 2000). De acordo com Bascones et al. (2005), a agressão contínua de um epitélio em proliferação ativa, como no LPO, pode ser a base da transformação maligna desta lesão. Um dos primeiros casos de transformação maligna do LPO relatados na literatura foi publicado em 1910 por Hallopeau em um paciente com lesões gengivais (LAEIJENDECKER et al., 2005b). A partir daí, diversas publicações correlacionaram o LPO com o CEO (SILVA; JACQUES; CARNEIRO, 2010). De acordo com Silva, Jacques e Carneiro (2010), a taxa de transformação maligna do LPO está entre 0 a 5,8%. Fenoll et al. (2009) realizaram estudo retrospectivo de 550 pacientes com LPO e observaram que 5 destes (0,9%) desenvolveram um carcinoma. Fang et al. (2009), após pesquisa semelhante com pacientes, perceberam malignização em 23 (1,1%). A maioria dos estudos relata que mulheres entre a 5ª e 7ª décadas de vida são mais susceptíveis ao desenvolvimento do CEO em lesões de LPO (GANDOLFO et al., 2004; TIZEIRA; AGUAS; SANO, 2003). Porém, Bornstein et al. (2006) não encontraram

32 30 diferenças entre os gêneros, enquanto outras pesquisas observaram discreta predileção pelo masculino (FENOLL et al., 2009; MARKOPOULOS et al., 1997). O padrão clínico erosivo do LPO é frequentemente associado ao surgimento do câncer (FANG et al., 2009; MARKOPOULOS et al., 1997). Quanto ao sítio intra-oral, lesões em língua parecem ter maior risco de malignização (FANG et al., 2009; FENOLL et al., 2009). O intervalo entre o diagnóstico de LPO e sua transformação maligna varia de aproximadamente 20 meses a 10 anos, com risco máximo em 3 a 6 anos (SILVA; JACQUES; CARNEIRO, 2010). Fenoll et al. (2009) notaram média de intervalo de 2 anos. Já Silverman (2000) não considera a duração do LPO fator de risco ao desenvolvimento de câncer. Apesar da grande quantidade de estudos publicados na tentativa de esclarecer a relação entre o LPO e o CEO, diversos pontos prejudicam a validade dos dados coletados e das conclusões estabelecidas. A presença de amostra com número insuficiente de pacientes pode não refletir a real porcentagem de transformação maligna, então, relatos de casos clínicos isolados têm pouco valor para este fim. Estudos retrospectivos tendem a mostrar dados incompletos, pois baseiam-se na análise de prontuários já preenchidos (MARKOPOULOS et al., 1997). Ainda, Silva, Jacques e Carneiro (2010) ratificam que muitas pesquisas omitem informações sobre outros fatores de risco potenciais como o uso do tabaco e abuso do álcool. A questão se o LPO é uma lesão cancerizável só será respondida após estudos prospectivos envolvendo grande número de pacientes com longos períodos de acompanhamento. Além disto, deve-se levar em consideração a grande variedade de fatores de risco envolvidos e a necessidade de estabelecer critérios de diagnóstico (SILVA; JACQUES; CARNEIRO, 2010). O tratamento do LPO é usualmente estabelecido para o controle dos sintomas, por isso, o padrão reticular e lesões assintomáticas geralmente não necessitam de intervenção medicamentosa imediata (CARROZZO; THORPE, 2009). A eliminação de fatores precipitantes ou irritantes, como dentes fraturados, próteses mal-adaptadas, uso do tabaco e abuso do álcool, é um passo inicial importante. Ainda, a manutenção de uma higiene oral adequada associada ao controle químico do biofilme pode exercer efeitos positivos no controle das lesões (ANURADHA et al., 2008). Diversos protocolos foram propostos para aperfeiçoar o tratamento do LPO, porém sua cura definitiva ainda não é possível. Quanto à via de administração, o uso tópico de medicamentos é o mais indicado, já que possui menos efeitos colaterais do que o sistêmico. Porém, a administração sistêmica pode ser necessária quando há lesões múltiplas,

33 31 envolvimento de pele ou outras mucosas e na presença de casos refratários à medicação tópica (CARROZZO; THORPE, 2009). Segundo diversos autores, os corticosteróides tópicos são os agentes mais eficientes no manejo das lesões de LPO (AL-HASHIMI et al., 2007; CARROZZO; THORPE, 2009). Dentre os mais utilizados estão a triancinolona acetonida 0,1%, fluocinolona acetonida 0,1%, fluocinonida 0,05% e o propionato de clobetasol 0,05% (BUAJEEB et al., 2000; CAMPISI et al., 2004; GARCIA et al., 2006). Se as lesões não respondem satisfatoriamente aos corticosteróides, uma opção é a prescrição de imunomoduladores tópicos como os inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolimus ou pimecrolimus) e retinóides. Contudo, tais medicamentos são mais caros e causam mais efeitos adversos do que os esteróides (CARROZZO; THORPE, 2009). Becker et al. (2006) relataram caso clínico de desenvolvimento de carcinoma epidermóide oral em lesão de LPO localizada em língua de paciente tratado com tacrolimus e sugeriram um possível potencial carcinogênico para esta substância. Em situações específicas, o uso sistêmico de corticosteróides como a prednisona tem alta efetividade, principalmente em conjunto com o tratamento tópico (MOLLAOGLU, 2000). No entanto, a eficácia de tal união não foi comprovada por Carbone et al. (2003), que não observaram diferença entre a administração isolada do clobetasol e sua associação com a prednisona sistêmica. Dentre as opções alternativas de tratamento estão a fotoquimioterapia extracorpórea (GUYOT et al., 2007), cirurgia (AXÉLL; HENRIKSEN, 2007) e laserterapia (CAFARO et al., 2010). São usados principalmente em lesões persistentes e sua eficácia necessita ser comprovada (CARROZZO; THORPE, 2009). Em relação à terapêutica do LPO, Scully, Eisen e Carrozzo (2000) enfatizam que estudos adequados são escassos para determinar a dose segura e eficaz dos medicamentos. O LP é uma doença crônica e geralmente requer tratamento prolongado, por isso, seu custobenefício deve ser analisado, assim como a ocorrência de possíveis interações farmacológicas Etiopatogenia do Líquen Plano Oral A etiopatogenia do LPO ainda não foi completamente elucidada. Vários fatores têm sido associados à etiologia e várias hipóteses têm sido sugeridas para a patogênese da lesão (ROOPASHREE et al., 2010).

34 32 Evidências indicam que a resposta imune inflamatória observada no LPO está relacionada a um antígeno, ainda desconhecido, que pode ser exógeno ou endógeno (LODI et al., 2005; FARHI; DUPIN, 2010). Dentre os fatores que, ao longo do tempo, foram propostos para explicar a etiologia do LPO estão predisposição genética, uso de medicamentos, infecção por agentes virais e bacterianos, autoimunidade, imunodeficiência, alergia a alimentos, estresse, hábitos, trauma, diabetes, hipertensão e neoplasias malignas (ROOPASHREE et al., 2010). De acordo com Lodi et al. (2005), destaca-se que uma desregulação imunológica, envolvendo especialmente a parte celular do sistema imune, é essencial na patogenia do LPO. Os mecanismos mais estudados que parecem estar envolvidos na imunopatogênese do LPO são a resposta imune antígeno-específica mediada por células, ações inespecíficas, autoimunidade e imunidade humoral (ROOPASHREE et al., 2010). No início da formação das lesões de LPO, ocorrem mudanças no epitélio que alteram sua expressão antigênica; a partir daí, ocorre a interação com LT CD8+ específicos, que tornam-se ativados e destroem os ceratinócitos basais. As duas hipóteses propostas para a migração dos LT são o encontro casual destes com as células epiteliais na vigilância imune ou sua migração direta devido à secreção de quimiocinas pelos ceratinócitos (ROOPASHREE et al., 2010; SUGERMAN, 2002). O infiltrado linfocítico no LPO é composto quase que exclusivamente por LT, sendo que a maioria presente no epitélio e adjacente ao ceratinócitos basais destruídos são CD8+ citotóxicos. LT CD4+ auxiliares são observados particularmente na lâmina própria, e linfócitos B, plasmócitos, bem como depósitos de imunoglobulinas ou complemento são minimamente observados (SURGEMAN et al., 2002). No LPO, as células basais epiteliais são o principal alvo de destruição e sugere-se que os LT CD8+ são ativados por antígeno nos ceratinócitos basais associado ao MHC de classe I, com consequente apoptose dos ceratinócitos. Aparentemente, os LT CD8+ ativados também secretam quimiocinas que atraem linfócitos adicionais e outras células do sistema imune à lesão de LPO em desenvolvimento. Ao mesmo tempo, células de Langerhans ou células epiteliais ativam os LT CD4+, através da apresentação de um antígeno associado ao MHC de classe II, coexpressão de CD40 e CD80, e secreção de IL-12. Os LT CD4+ ativados, por sua vez, secretam as citocinas Th1 IL-2 e INF-γ, as quais também contribuem para a ativação dos LT CD8+. A produção local de INF-γ pode manter a expressão do MHC de classe II pelos ceratinócitos, o que contribui para a cronicidade do LPO (FARHI; DUPIN, 2010; LODI et al., 2005; ROOPASHREE et al., 2010; SUGERMAN, 2002).

35 33 Devido ao fato de que no LPO tanto os LT CD4+ quanto os CD8+ são ativados, existem dúvidas quanto ao número de antígenos que desencadeia a resposta imune. Os antígenos apresentados pelo MHC de classe II aos LT CD4+ são processados através de uma via endossomal celular. Por outro lado, os antígenos apresentados pelo MHC de Classe I aos LT CD8+ são processados através de uma via citosólica celular. Portanto, existem duas possibilidades: antígenos distintos participam da apresentação através do MHC de classes I e II ou o mesmo antígeno pode ser processado tanto na via endossomal como na via citosólica, possibilitando a ativação de ambos LT CD4+ e CD8+ (SURGEMAN et al., 2002). Os mecanismos que possivelmente induzem a apoptose dos ceratinócitos basais pelos LT CD8+ são a secreção de TNF-α pelos LT que se liga ao receptor 1 de TNF-α presente na superfície dos ceratinócitos; a interação do CD95L (ligante do Fas) nos LT com o CD95 (Fas) nos ceratinócitos; e a infusão de granzima B secretada pelos LT nos ceratinócitos através dos poros de membrana induzidos pela perforina (FARHI; DUPIN, 2010; SUGERMAN, 2002). Os fatores propostos como responsáveis pelos mecanismos inespecíficos no LPO incluem a perda de integridade da membrana basal, ação das quimiocinas, degranulação de mastócitos e ativação das metaloproteinases da matriz (MMPs) (ROOPASHREE et al., 2010). Em condições de normalidade, os ceratinócitos secretam colágeno IV e laminina V na zona da membrana basal, contribuindo para sua formação, e em contrapartida, um sinal de sobrevivência advindo da membrana basal previne o início da apoptose dos ceratinócitos. No LPO, os LT CD8+ lesam os ceratinócitos basais, que não contribuem mais com a estruturação da membrana basal, a qual torna-se descontínua e permite a entrada de LT no epitélio. Por sua vez, a membrana basal descontínua não emite mais sinais de sobrevivência aos ceratinócitos, o que possibilita sua apoptose, e ceratinócitos apoptóticos não são mais capazes de reparar a membrana basal interrompida, gerando um mecanismo cíclico que pode justificar, em parte, a cronicidade da lesão (SUGERMAN, 2002; LODI et al., 2005). As quimiocinas são citocinas pró-inflamatórias produzidas por várias células, incluindo LT ativados, ceratinócitos orais e mastócitos. As quimiocinas exercem papel importante no recrutamento de linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e mastócitos, e seus receptores de superfície CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR9 e CCR10 foram identificados no LP (SURGEMAN et al., 2002; ZHAO et al., 2001). Sugere-se que os LT lesionais no LPO podem secretar quimiocinas e atrair mastócitos, subsequentemente provocando sua degranulação, a qual resulta na liberação de TNF-α e quimase. O TNF-α regula positivamente a expressão das moléculas de adesão necessárias ao extravasamento dos linfócitos por entre os vasos sanguíneos. A quimase ativa a MMP-9, que tem função

36 34 conhecida na degradação da membrana basal. Ainda, o TNF-α e a quimase juntos estimulam a secreção de quimiocinas adicionais pelos LT lesionais, o que também proporciona um ciclo que contribui para a cronicidade do LPO (ROOPASHREE et al., 2010; ZHAO et al., 2002; ZHOU et al., 2001). Algumas particularidades do LPO suportam a hipótese da autoimunidade estar envolvida em sua etiopatogenia: cronicidade da doença, maior prevalência em mulheres adultas, relação com outras entidades autoimunes, associação ocasional com tipos específicos de tecido, depressão da atividade imune supressora e a presença de LT citotóxicos nas lesões (FARHI; DUPIN, 2010; ROOPASRHEE et al., 2010). As manifestações clínicas do LPO variam muito entre os pacientes, e alguns apresentam lesões brandas, localizadas e sem sintomatologia, enquanto outros desenvolvem lesões extensas, múltiplas e dolorosas. Além disto, as lesões de LPO dificilmente regridem espontaneamente, e por vezes, persistem por toda a vida do portador, pois não têm cura. Sugere-se que estas características do LPO podem ser atribuídas a fatores extrínsecos ou intrínsecos que exercem influência no surgimento, persistência e/ou progressão das lesões. Dentre os mais estudados estão hábitos nocivos como o tabagismo e o etilismo; alterações sistêmicas como a DM; a ansiedade; e a infecção pelo HCV. A associação do tabagismo com o LPO não está totalmente esclarecida, e existem poucas pesquisas sobre o assunto. O uso do tabaco não tem sido relacionado ao surgimento do LPO, mas sim à exacerbação dos sintomas e malignização das lesões (GORSKI et al., 2004). Gorski et al. (1996) discutiram a possibilidade da associação entre as manifestações clínicas do LPO e o tabagismo, e foi observado que a presença deste hábito estava relacionada a uma maior sensibilidade da mucosa afetada. Especulou-se então, que o calor advindo do fumo do tabaco estimula e agrava a sintomatologia dolorosa no LPO. Em seu estudo, Gorski et al. (2004) avaliaram o tabagismo em 187 pacientes com LPO, comparando com grupo-controle de 76 indivíduos sem a doença. Não foram encontradas diferenças significativas no hábito de fumar entre pacientes do grupo-caso e controle, nem entre as formas assintomáticas e sintomáticas do LPO, porém, foi observada maior prevalência de ex-tabagistas no grupo do LPO do que no de indivíduos saudáveis, fato que sugere que a irritação da mucosa e o agravamento dos sintomas ocasionados pelo uso do tabaco influenciam positivamente na decisão de parar de fumar. Não só o tabagismo, mas também o consumo de bebidas alcoólicas tem sido associado à progressão e malignização do LPO. Fang et al. (2009), ao analisar 23 casos de transformação maligna do LPO, observaram que mais de 50% destes pacientes eram tabagistas ou etilistas.

37 35 Também, Castells et al. (2010) encontraram correlação positiva significativa entre alterações displásicas e o fumo, sendo também observado abuso do consumo de álcool em pacientes com LPO. Porém, outros estudos não relacionaram tais hábitos nocivos à malignização do LPO (FENOLL et al., 2010; GANDOLFO et al., 2004; PAKFRETAT et al., 2009). A DM tem sido associada a alterações imunológicas, o que torna sua relação com o LP interessante. Guggenheimer et al. (2000) realizaram amplo estudo epidemiológico em 405 pacientes com DM e 268 sujeitos pertencentes ao grupo controle objetivando identificar quais eram as lesões orais mais comuns nos diabéticos. Observaram que três lesões eram significativamente mais prevalentes nos pacientes com DM do que nos indivíduos controle: língua fissurada, fibroma de irritação e úlceras traumáticas. Quanto a outras alterações orais, dentre elas LP, hiperplasia gengival e alterações das glândulas salivares, não foram encontradas diferenças entre os grupos estudados. Romero et al. (2002) viram que, dentre 62 pacientes com LPO, 27,4% tinham DM do tipo 2 e 17,7% apresentavam o metabolismo da glicose alterado. Em termos de características clínico-patológicas das lesões de LPO, não foram observadas diferenças entre diabéticos e não-diabéticos. Os pesquisadores concluíram que a alta prevalência de DM nos portadores de LPO encontrada neste estudo sugere a necessidade de incorporar o exame de glicemia na rotina dos exames laboratoriais solicitados a estes pacientes. Denli, Durdu e Karakas (2004), com o objetivo de conhecer a frequência de DM em pacientes com LP, reuniram 260 casos da doença e 116 indivíduos com outras dermatoses que não o LP, os quais compuseram grupo-controle, e encontraram que 15,7% dos portadores de LP tinham DM, comparando com 7,1% dos indivíduos-controle. Já Ali e Suresh (2007) observaram prevalência da DM em 35% de 40 pacientes com LPO, enquanto que apenas 15% dos 40 indivíduos do grupo-controle apresentavam a alteração sistêmica. Seyhan et al. (2007) objetivaram determinar a prevalência da DM e da intolerância à glicose em 30 pacientes com LP e em 30 indivíduos saudáveis pareados por idade, peso e gênero com os pacientes-caso. Observaram que 26,7%, 20% e 46,7% dos pacientes-caso apresentavam DM, intolerância à glicose e distúrbio do metabolismo da glicose (DM + intolerância à glicose), respectivamente, comparando com 3,3%, 13,3% e 16,7% dos indivíduos-controle. Os autores atribuíram à DM um possível papel na patogenia do LP, que precisa ser melhor investigado. Saini et al. (2010) determinaram a prevalência de lesões da mucosa oral em pacientes diabéticos e não-diabéticos, ambos sem hábitos orais nocivos, para investigar uma possível associação da DM com lesões potencialmente malignas. Para tanto, foram incluídos no estudo

38 pacientes diabéticos e 420 indivíduos-controle não-diabéticos, os quais foram submetidos a exame clínico criterioso. Nos resultados, observou-se que uma proporção significativamente maior de portadores de DM tinha uma ou mais lesões orais em comparação com os indivíduos-controle, e as lesões mais prevalentes nos diabéticos foram a língua geográfica, estomatite devido ao uso de prótese e queilite angular. A única lesão potencialmente maligna encontrada nos pacientes diabéticos foi o LPO (0,5%), porém, tal associação não foi estatisticamente significativa. Santiago et al. (2011), após estudo de caso-controle, não observaram diferenças nos níveis de glicose entre 100 pacientes com LP e 100 indivíduos saudáveis. No entanto, foi encontrada associação entre LP em pacientes tanto do sexo feminino como no masculino com dislipidemia, fato que pode ser explicado por distúrbio no metabolismo dos lipídeos devido à inflamação crônica, aumentando o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Como visto, existe grande variação entre os resultados dos estudos que correlacionam os distúrbios do metabolismo da glicose com o LP. Portanto, existe a necessidade da realização de mais pesquisas sobre este assunto (SEYHAN et al., 2007). A relação entre a infecção pelo HCV e o LP tem sido investigada, mas os resultados são inconsistentes. Na tentativa de esclarecer esta possível relação, alguns estudos de revisão sistemática e meta-análise foram realizados. Lodi et al. (2004) realizaram revisão sistemática e reuniram 25 estudos, utilizando os seguintes critérios de inclusão: desenho analítico do estudo de caso-controle; diagnóstico clínico e histopatológico de LP; e teste sorológico para anticorpos anti-hcv. Observaram proporção significativamente maior de indivíduos HCVsoropositivo no grupo de pacientes com LP, comparando com o grupo-controle. Concluíram ainda que a variabilidade na prevalência da infecção pelo HCV em portadores de LP parece depender da área geográfica e não da idade. Shengyuan et al. (2009), em um estudo de meta-análise, reuniram 70 estudos observacionais de associação entre o HCV e o LP. Utilizaram os seguintes critérios de inclusão: a coexistência de um grupo de estudo e de um grupo-controle, uso de padrões de referência para o diagnóstico do LP e da infecção pelo HCV; e a proporção dos eventos (a prevalência do HCV em pacientes com LP ou a prevalência do LP em pacientes com o HCV). Os resultados da meta-análise mostraram associação estatisticamente significativa entre o HCV e o LP, e os autores sugerem que a presença do HCV deve ser investigada em pacientes com LP, para prevenir a transmissão do vírus por indivíduos assintomáticos com infecção não-detectada.

39 37 Lodi, Pellicano e Carrozzo (2010), com o objetivo de realizar revisão sistemática e meta-análise sobre a prevalência do HCV em pacientes com LP, como também sobre a prevalência do LP na infecção crônica pelo HCV, reuniram 33 estudos relevantes. Através dos dados obtidos, estimou-se que indivíduos com LP têm risco significativamente maior de ser HCV-soropositivo, bem como foi observada maior prevalência do LP em pacientes infectados pelo HCV. Concluiu-se que o LP está associado à infecção pelo HCV principalmente nos países mediterrâneos, no Japão e Estados Unidos da América, e sugere-se participação do vírus na patogênese de pelo menos alguns casos de LP, provavelmente através de uma via imunológica ainda a ser definida. A relação entre a soropositividade para o HCV e o LPO possui marcante heterogeneidade geográfica. Associações positivas foram encontradas no Irã (GHODSI et al., 2004), Turquia (HARMAN et al., 2004), Arábia Saudita (TONSI; SAMDANI, 2005), sul de Taiwan (LIN et al., 2010) e Egito (ZYADA; FIKRY, 2010), enquanto que na Sérvia (BRADIC, 2004), Itália (MICHELE et al., 2007), Eslovênia (STOJANOVIC et al., 2008) e China (ZHOU et al., 2010), não foi evidenciada relação conclusiva. No Brasil, alguns estudos foram realizados sobre a prevalência da infecção pelo HCV em pacientes com LP, como também sobre a prevalência do LP em indivíduos com hepatite C. Issa, Gaspar e Kalil-Gaspar (1999), em estudo realizado no Rio de Janeiro, observaram que 2 de 34 portadores de LP apresentavam a infecção pelo HCV, enquanto que 1 de 60 do grupocontrole estavam infectados pelo vírus, não sendo encontrada associação estatisticamente significativa entre as duas entidades pesquisadas. Figueiredo et al. (2002), em estudo realizado em São Paulo com o objetivo de verificar a prevalência do LPO em pacientes com hepatite C, viram que 6 de 126 infectados pelo HCV apresentavam LPO concomitantemente, enquanto que 6 de um total de 898 indivíduoscontrole sem hepatite C tinham o LPO, resultado que apresentou diferença estatisticamente significativa. Cunha et al. (2005), em estudo também realizado na cidade do Rio de Janeiro, observaram que 2 pacientes em um grupo de 134 portadores de hepatite C apresentavam o LP, comparando com 1 de 95 sem hepatite C, também não sendo observada associação estatisticamente significativa. Em seu estudo, Grossman et al. (2007) elaboraram dois grupos de estudo: um grupo composto por 50 pacientes com LPO para avaliação da presença de hepatite C crônica; e outro constituído por 215 pacientes com hepatite C crônica examinados quanto à presença do LPO. Nos resultados, foi observado apenas um caso de hepatite C no primeiro grupo de pacientes, o que não foi estatisticamente significativo. No segundo grupo, foram observados cinco casos

40 38 de LPO, o que foi considerado estatisticamente significativo. Os autores concluíram então, que o LPO é possivelmente uma manifestação extra-hepática da hepatite C crônica, e sugeriram investigação mais aprofundada sobre a relação entre estas duas entidades. Sugere-se que um perfil genético peculiar pode facilitar a ocorrência do LPO em um subgrupo de pacientes com hepatite C (FARHI; DUPIN, 2010). Carrozzo et al. (2001) encontraram maior prevalência do alelo do antígeno leucocitário humano DR6 (HLA-DR6) em pacientes com LPO e infecção pelo HCV (58%) do que no grupo controle sem hepatite C (18%). Estes resultados sugerem que a ocorrência do LPO em pacientes com hepatite C está associada ao HLA-DR6. Contudo, apesar das evidências de que a infecção causada pelo HCV possa participar da etiologia do LPO, os efeitos fisiopatológicos do HCV nas lesões de LPO ainda não estão totalmente esclarecidos (FAHRI; DUPIN, 2010). A relação do LPO com distúrbios psicológicos tem sido bastante estudada, porém a verdadeira relação entre estes não é bem estabelecida. Não se pode afirmar se as alterações emocionais são fatores etiológicos ou exacerbadoras do quadro clínico do LPO, ou se são fatores secundários decorrentes do conhecimento da existência da doença por parte do paciente (HIROTA, 2007). Vallejo e Zarabozo (2000), com o objetivo de avaliar a ansiedade no LPO, reuniram 40 pacientes com a doença, sendo que 16 e 24 destes apresentavam lesões reticulares e atróficoerosivas, respectivamente. Foi estabelecido um grupo-controle composto por 40 pacientes com hiperplasia fibrosa, granuloma piogênico ou candidíase. Utilizou-se a Hamilton Anxiety Scale (HAS), que mostrou níveis de ansiedade mais elevados nos pacientes com LPO do que do grupo-controle. Ainda, foi observado que os pacientes com lesões atrófico-erosivas apresentaram níveis de ansiedade significativamente maiores do que aqueles com lesões reticulares. Vallejo et al. (2001) verificaram o grau de ansiedade e depressão em 80 pacientes com LPO, sendo suas lesões classificadas em erosivas ou não-erosivas. O grupo-controle foi constituído por 80 pacientes com ulceração aftosa recorrente, úlcera traumática e hiperplasia fibrosa ou fibroepitelial. A ansiedade foi avaliada pela HAS e a depressão através da Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Os escores obtidos em ambas as escalas foram maiores no grupo com LPO do que no grupo controle, e entre os pacientes com LPO, aqueles com lesões erosivas apresentaram níveis tanto de ansiedade como de depressão mais elevados.

41 39 Koray et al. (2003) investigaram a relação entre os níveis de ansiedade em 40 pacientes com LPO. O grupo-controle foi composto por outros 40 pacientes que haviam recebido tratamento odontológico geral. Na avaliação da ansiedade foi aplicado o Spielberger s State-Trait Anxiety Inventory (STAI), sendo observados escores de ansiedade mais elevados nos portadores de LPO do que no grupo-controle. Os autores concluem que o LPO está intimamente relacionado à ansiedade, porém enfatizam que a etiopatogenia dessa doença é complexa e possivelmente dependente da interação de fatores genéticos e ambientais, bem como do estilo de vida dos indivíduos. Araya, Alcayaga e Esguep (2004) pesquisaram a relação entre ansiedade, depressão e estresse com a presença de lesões orais. Foram incluídos na pesquisa 18 pacientes com ulceração aftosa recorrente, 9 com LPO, 7 com síndrome do ardor bucal e 20 sem alterações aparentes, que compuseram o grupo controle. Os instrumentos de medida foram a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) para avaliar a ansiedade e depressão, e o Test de Experiencia Reciente (TER) para averiguar o estresse. Os autores verificaram que todos os distúrbios investigados foram mais freqüentes nos indivíduos com lesão do que naqueles saudáveis. Altos níveis de ansiedade foram observados nas três lesões estudadas, o estresse elevado foi visto principalmente na ulceração aftosa recorrente e no LPO, e estados depressivos foram especialmente característicos da síndrome do ardor bucal. Chaudhary (2004) objetivou comparar os graus de ansiedade, depressão e estresse em portadores de LPO com dois grupos-controle: um positivo e outro negativo. O grupo-controle positivo foi constituído por pacientes com síndrome do ardor bucal ou síndrome da dor e disfunção miofascial, entidades nas quais a associação com distúrbios psicológicos é reconhecida, e o grupo-controle negativo incluiu indivíduos sem alterações orais. O General Health Questionnaire-version 28 (GHQ-28) foi utilizado para avaliar o nível de estresse, enquanto que a HADS foi escolhida para averiguar a ansiedade e a depressão. No grupo do LPO, os escores em ambos os instrumentos foram superiores aos obtidos no grupo-controle negativo, ao passo que no controle positivo, não foi observada diferença significativa, o que pode sugerir a possível participação destas alterações psicológicas na etiopatogenia do LPO. Lundqvist et al. (2006), com a finalidade de analisar a associação do LP com a ansiedade, depressão e o estresse, reuniram 46 pacientes com lesões de LP erosivo presentes em mucosa oral e genital, sendo o grupo-controle constituído por 357 indivíduos. A depressão, ansiedade e o estresse foram verificados através do The Beck Depression Inventory (BDI), State Anxiety (STAI-S) e General Perceived Stress Questionnaire (PSQ),

42 40 respectivamente. Como resultados, os escores obtidos em todos os instrumentos utilizados foram superiores no grupo com LP erosivo em relação aos indivíduos do grupo-controle. Hirota (2007) investigou a associação de transtornos de ansiedade e depressão com o LPO, através da comparação entre 52 pacientes com a doença e 35 indivíduos saudáveis pertencentes ao grupo controle. Para tanto, utilizou o Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE) de Spielberger para averiguar a ansiedade e a Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) para avaliar a depressão, não observando diferenças estatisticamente significativas entre o grupo com LPO e o controle. Shah, Ashok e Sujatha (2009) analisaram os escores de depressão, ansiedade e estresse em 30 pacientes com LPO. O grupo-controle foi composto por 30 indivíduos saudáveis pareados por gênero e idade com os pacientes-caso. Para avaliação das alterações psicológicas, foi aplicada a Depression, Anxiety and Stress Scale (DASS), e nos resultados foi observado que os portadores de LPO apresentavam níveis elevados de depressão, ansiedade e estresse, não sendo observadas diferenças entre aqueles com lesões erosivas e não-erosivas. Girardi et al. (2011) analisaram os níveis de ansiedade, depressão e estresse em 31 pacientes com LPO, comparando com grupo-controle de 31 pacientes pareados por idade e gênero. Os escores de ansiedade e depressão foram avaliados através do The Beck Anxiety Inventory (BAI) e BDI, respectivamente, e o estresse foi estudado através do Inventário de Sintomas de Stress para Adultos de Lipp (ISSL). Nos resultados, não foram observadas diferenças nos níveis de ansiedade, depressão e estresse entre pacientes do grupo-caso e controle. Neste estudo, não foram avaliadas as diferenças entre os padrões clínicos reticular e erosivo das lesões.

43 41 Proposição

44 42 3 PROPOSIÇÃO A etiopatogenia do LPO permanece pouco compreendida e sua associação com fatores locais e sistêmicos diversos tem sido bastante discutida. Tal discussão baseia-se no fato de que as lesões de LPO raramente sofrem resolução espontânea e frequentemente apresentam alterações clínicas ao longo do tempo, com períodos de remissão e exacerbação dos sinais e sintomas. Diante disto, o presente estudo se propôs a analisar a possível associação de fatores locais como o uso do tabaco e o consumo de bebidas alcoólicas, de doenças sistêmicas como a DM e a hipertensão arterial, da infecção pelo HCV e dos níveis de ansiedade com o padrão clínico e sintomatologia das lesões em pacientes com LPO.

45 43 Materiais e Métodos

46 44 4 MATERIAIS E MÉTODOS 4.1 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Para a execução do presente estudo, foram observados e obedecidos todos os critérios prescritos na resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, que versam sobre a ética em pesquisa com seres humanos e materiais destes derivados. O presente estudo foi analisado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) e pelo Sistema Nacional de Ética na Pesquisa (SISNEP), tendo sido aprovado sob o parecer nº 324/2011 (ANEXO 1) em reunião deste comitê em julho de Ainda, através do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (APÊNDICE A), os objetivos da pesquisa foram explicados aos envolvidos no estudo, os quais o assinaram quando concordaram em participar. A coleta de dados foi realizada em local reservado, visando respeitar a privacidade do paciente, sem proporcionar risco ou dano ao mesmo. 4.2 DELINEAMENTO DO ESTUDO Trata-se de um estudo clínico, observacional, com desenho do tipo seccional. 4.3 POPULAÇÃO E AMOSTRA A população do estudo constituiu-se dos pacientes atendidos na Clínica de Estomatologia e/ou que tiveram laudos histopatológicos emitidos no Setor de Anatomia Patológica da Disciplina de Patologia Oral do Departamento de Odontologia da UFRN. Através de uma carta de anuência (APÊNDICE B), obteve-se autorização para atendimento dos pacientes da Clínica de Estomatologia do Departamento de Clínica e Odontologia Social da Universidade Federal da Paraíba (UFPB), os quais também fizeram parte da população do

47 45 estudo. Logo, a amostra foi constituída por todos os pacientes que tiveram lesões orais diagnosticadas como LPO no período de 2000 a Critérios de inclusão Foram incluídos no estudo os pacientes com idade superior a 18 anos com diagnóstico histopatológico de LPO e tempo de diagnóstico superior ou igual a seis meses Critérios de exclusão Foram excluídos do estudo os pacientes com diagnóstico de LPO apenas clínico sem confirmação histológica. 4.4 COLETA DE DADOS A coleta dos dados foi realizada por único pesquisador, capacitado e previamente calibrado. Consistiu inicialmente em exame clínico, seguido da aplicação de inventário para avaliar os níveis de ansiedade. O exame clínico e a aplicação do inventário foram realizados nas Clínicas de Estomatologia da UFRN e da UFPB Exame clínico Os dados de identificação do paciente, da anamnese e do exame físico foram registrados na ficha de coleta de dados (APÊNDICE C). Primeiramente, os pacientes foram contactados a comparecer à Clínica de Estomatologia para realização de exame clínico. Na

48 46 anamnese foram incluídas as informações referentes à presença de lesões cutâneas, DM, hipertensão arterial, uso do tabaco, consumo de álcool, prescrição de medicamentos, tempo de evolução e sintomatologia das lesões. No exame físico intra-oral, a presença, quantidade e localizações das lesões foram registradas, bem como seu padrão clínico. As lesões de LPO foram classificadas como reticulares quando se apresentaram clinicamente como placas, pápulas e/ou estrias brancas entrelaçadas sem sintomatologia, e como erosivas quando eram eritematosas, ulceradas e associadas à dor e/ou ardor (NEVILLE et al., 2009). Se o mesmo paciente tinha tanto lesões reticulares quanto erosivas, o LPO foi classificado como erosivo, pois este padrão possui curso clínico mais grave (CARROZZO; THORPE, 2009). Nos casos que não tinham confirmação histopatológica, a biópsia foi realizada para este fim. Após o exame clínico, para os pacientes que não tinham o resultado do exame anti-hcv, este foi solicitado, e nos casos sintomáticos, o tratamento adequado das lesões foi estabelecido Avaliação do nível de ansiedade Para verificar o traço de ansiedade do paciente, foi aplicada a parte II do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE) (ANEXO 2) desenvolvido por Spielberger, Gorsuch e Lushene (1970) e traduzido e adaptado para o Brasil por Biaggio e Natalício (1979). O IDATE é uma escala de auto-avaliação (preenchida pelo próprio paciente) de alta confiabilidade e bastante utilizada pelos pesquisadores, que analisa a tendência do indivíduo a responder de forma ansiosa às situações da vida. É constituída por 20 afirmações descritivas de sentimentos pessoais, para as quais o paciente atribui valores de 1 a 4, que correspondem a intensidades crescentes dos dados subjetivos avaliados. O escore total varia de 20 a 80 e é obtido da soma dos escores individuais em cada item. Escores totais menores do que 33 indicam nível baixo de ansiedade; entre 33 e 49, ansiedade moderada; e maiores do que 49, ansiedade elevada (HIROTA, 2007). 4.5 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS

49 47 Uma vez realizada a coleta de dados, resultados obtidos foram organizados em um banco de dados informatizado com o auxílio do programa estatístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão Inicialmente, os dados foram analisados por meio de estatística descritiva. As variáveis qualitativas foram apresentadas na forma de frequências absolutas e relativas, e as variáveis quantitativas foram descritas por meio de média e desvio-padrão. Depois, os dados foram submetidos ao Teste Qui-quadrado ou Teste Exato de Fisher para associação das variáveis. Foi adotado nível de significância de 5%.

50 48 Resultados

51 49 5 RESULTADOS A amostra deste estudo foi constituída por 37 pacientes com LPO, selecionados a partir dos critérios de inclusão e exclusão pré-estabelecidos. 5.1 PERFIL DA AMOSTRA A amostra foi representada principalmente por mulheres, com distribuição de 75,7% (n=28) para o gênero feminino e 24,3% (n=9) para o gênero masculino. A idade variou de 32 a 74 anos com média de 53,35 anos. Analisando-se isoladamente, os pacientes do gênero feminino apresentaram uma média de idade de 55,14 anos e os do gênero masculino, 47,78 anos (Tabela 1). Tabela 1. Tamanho da amostra, variação, média de idade (em anos) e desvio-padrão em relação ao gênero dos pacientes. Natal/RN, Gênero n Variação Média Desvio-padrão Feminino Masculino ,14 47,78 8,74 11,55 TOTAL ,35 9,86 Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. Com relação à faixa etária, 64,8% (n=24) dos pacientes encontravam-se entre a quinta e sexta décadas de vida, fato observado similarmente quando da análise individual para ambos os gêneros (Tabela 2).

52 50 Tabela 2. Distribuição absoluta e relativa dos casos de acordo com o gênero e faixa etária dos pacientes. Natal/RN, Faixa etária Gênero TOTAL anos anos anos anos anos TOTAL Feminino Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. Masculino n % N % ,6 21,4 42,9 25,0 7, ,2 33,3 33,3 0,0 11, , ,0 N % ,1 24,3 40,5 18,9 8, ,0 Quanto à cor da pele, 59,5% (n=22) dos pacientes eram leucodermas, 35,1% (n=13) eram feodermas e 5,4% (n=2), melanodermas. A presença de lesões de LP em pele foi constatada em 19% (n=7) pacientes (Gráfico 1). Lesões Cutâneas 19% (n=7) 81% (n=30) Presente Ausente Gráfico 1. Distribuição relativa e absoluta da presença de lesões de líquen plano cutâneo nos pacientes da amostra. Natal/RN, PERSISTÊNCIA E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO ORAL

53 51 Ao avaliar a persistência das lesões de LPO, observou-se remissão em 5% dos casos da amostra (n=2) (Gráfico 2). O tempo de diagnóstico do LPO, ou seja, o período que o paciente conviveu com as lesões desde o dia de seu diagnóstico até o momento do exame clínico variou de 6 meses a 13 anos com média e desvio-padrão de 3,47±3,44, e a maioria dos pacientes (80,0%; n=28) tiveram o LPO por 6 meses a 5 anos (Tabela 5) ). Presença da lesão 5%(n=2) 95%(n=35) Sim Não Gráfico 2. Distribuição relativa e absoluta da presença de lesões de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, Tabela 3. Distribuição absoluta e relativa do tempo de diagnóstico categorizado de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, Tempo de diagnóstico (t) t 5 anos 5 < t < 10 anos t 10 anos TOTAL N % 80,0 11,4 8,6 100,0 Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. Em relação à forma clínica, observou-se maior número de lesões erosivas (Figuras 1, 2, 4 e 6) em relação às reticulares (Figuras 3 e 5) (Gráfico 3).

54 52 Forma clínica da lesão 43%(n=15) 57%(n=20) Erosiva Reticular Gráfico 3. Distribuição relativa e absoluta da forma clínica das lesõess de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, O gênero e faixa etária dos pacientes, bem como a sintomatologia das lesões foram associados ao tipo de LPO (Tabela 7). Foi observado que a maioria das lesões reticulares estava presente no gênero masculino, enquanto que a maioria das lesõess erosivas apresentava- (p=0.027). Ainda, se no gênero feminino. Este resultado foi estatisticamente significativo verificou-se que aqueles com mais de 50 anos de idade tinham maior porcentagem de lesões erosivas, enquanto que os com faixa etária inferior a 50 anos apresentavam maior porcentagem de lesões reticulares, porém não foi encontrada diferença estatística (p=0.266). Quanto à presença de sintomatologia, não houve diferença significativa (p=0.557) entre as formas clínicas do LPO, apesar do maior número de lesões erosivas dentre as sintomáticas.

55 53 Tabela 4. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística do gênero, faixa etária e sintomatologia das lesões de líquen plano oral em relação ao seu padrão clínico. Natal/RN, Padrão clínico do LPO Gênero Variável Feminino Masculino TOTAL Erosivo n(%) 19(67,9) 1(14,3) 20(57,1) Reticular n(%) 9(32,1) 6(85,7) 15(42,9) TOTAL n(%) 28(100) 7(100) 35(100) p <0.027¹* Idade 50 anos 16(64,0) 9(36,0) 25(100) < 50 anos 4(40,0) 6(60,0) 10(100) 0.266¹ TOTAL 20(57,1) 15(42,9) 35(100) Sintomatologia Ausente 10(52,6) 9(47,4) 19(100,0) Presente 10(62,5) 6(37,5) 16(100,0) 0.557² TOTAL 20(57,1) 15(42,9) 35(100,0) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Qui-quadrado de Pearson 2: Teste Exato de Fisher *: diferença significante a 5,0%. Quanto à localização das lesões, a mucosa jugal foi a região mais acometida por ambas a formas clínicas. A gengiva foi a segunda localidade mais atingida, seguida da língua, mucosa labial e palato. Todas as lesões em mucosa labial e palato foram do tipo erosivo (Tabela 8).

56 54 Tabela 5. Distribuição absoluta e relativa da localização das lesões de líquen plano oral de acordo com o seu padrão clínico. Natal/RN, Localização Padrão clínico TOTAL (n=35) Mucosa jugal Gengiva Língua Mucosa labial Palato Erosivo (n=20) Reticular (n=15) n %* n %* N % ,0 65,0 35,0 35,0 25,0 Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. *porcentagem do subgrupo ,7 20,0 20,0 0,0 0, ,9 45,7 28,6 20,0 14,3 A maioria dos pacientes apresentava lesões em mais de uma localidade (60%; n=21). A maior parte dos pacientes com lesões múltiplas tinham lesões erosivas, ao passo que a maioria daqueles com lesões isoladas apresentavam lesões reticulares. Esta diferença foi estatisticamente significativa (Tabela 9). Tabela 6. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da quantidade de lesões de líquen plano oral em relação ao seu padrão clínico. Natal/RN, Quantidade de lesões Padrão clínico do LPO p¹ Únicas Múltiplas Erosivo n(%) 4(28,6) 16(76,2) Reticular n(%) 10(71,4) 5(23,8) TOTAL n(%) 14(100,0) 21(100,0) TOTAL 20 (57,1) 15 (42,9) 35(100,0) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Qui-quadrado de Pearson. *: diferença significante a 5,0%. <0.005* Considerando apenas os pacientes com lesões únicas (40%; n=14), a mucosa jugal foi a região mais acometida por ambas as formas clínicas. A língua foi a segunda localidade mais atingida, seguida da gengiva. Lesões isoladas não foram observadas em mucosa labial e palato (Tabela 10).

57 55 Tabela 7. Distribuição absoluta e relativa da localização das lesões isoladas de líquen plano oral de acordo com o seu padrão clínico. Natal/RN, Localização Padrão clínico TOTAL Erosivo Reticular N % n % N % Mucosa jugal Gengiva Língua Mucosa labial Palato TOTAL ,0 25,0 0,0 0,0 0,0 100, ,0 0,0 20,0 0,0 0,0 100, ,6 7,1 14,3 0,0 0,0 100,0 Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. Em relação ao uso de corticóides para o tratamento das lesões de LPO, aproximadamente metade dos pacientes (49%; n=18) afirmaram o uso destes medicamentos (Gráfico 3); destes, apenas 2 relataram a necessidade do uso de corticóides sistêmicos. Tratamento com Corticóides 49%(n=18) 51%(n=19) Não Sim Gráfico 4. Distribuição relativa e absoluta do uso de corticóides para o tratamento das lesões de líquen plano oral nos pacientes da amostra. Natal/RN, 2012.

58 PRESENÇA DE IRRITANTES LOCAIS, ALTERAÇÕES SISTÊMICAS E NÍVEIS DE ANSIEDADE Com relação ao uso do tabaco e consumo de bebidas alcoólicas, observou-se apenas um paciente tabagista e nenhum etilista. Na amostra estudada, 10,8% e 16,2% dos pacientes apresentavam DM e hipertensão arterial, respectivamente. Dentre os pacientes avaliados, observou-se apenas um exame anti-hcv reativo (Tabela 3). Tabela 8. Distribuição absoluta e relativa da presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial, tabagismo, etilismo e do resultado do exame anti-hcv de acordo com o gênero dos pacientes. Natal/RN, Gênero TOTAL Variável Tabagismo Sim Não Etilismo Sim Não Diabetes mellitus Sim Não Hipertensão arterial Sim Não Anti-HCV Reativo Não-reativo Feminino Masculino n % n % n % ,6 96,4 0,0 100,0 7,1 92,9 17,9 82,1 0,0 100, ,0 100,0 0,0 100,0 22,2 77,8 11,1 88, ,7 97, ,0 TOTAL , , ,0 Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN ,1 88, ,8 89,2 16,2 83,8 2,7 97,3

59 57 A aplicação do IDATE evidenciou nível moderado de ansiedade em 78,4% (n=29) dos pacientes e nível elevado em 21,6% (n=8), enquanto que nenhum dos casos apresentou ansiedade leve. Ao observar os níveis de ansiedade dos gêneros feminino e masculino individualmente, não foi observada diferença estatisticamente significativa (p=0.649) (Tabela 4). Tabela 9. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade em relação ao gênero dos pacientes. Natal/RN, Nível de ansiedade Gênero p¹ Moderado Elevado Feminino n(%) 21(72,4) 7(87,5) Masculino n(%) 8(27,6) 1(12,5) TOTAL n(%) 29(100,0) 8(100,0) TOTAL 28(75,7) 9(24,3) 37(100,0) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher ASSOCIAÇÃO DA DIABETES MELLITUS, HIPERTENSÃO ARTERIAL E NÍVEL DE ANSIEDADE COM O PADRÃO CLÍNICO DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO ORAL Ao associar a presença de DM com o tipo de LPO, houve distribuição equilibrada de diabéticos entre as duas formas clínicas, não sendo observada diferença estatisticamente significativa (p=1.000). Em relação à hipertensão arterial, todos os hipertensos possuíam lesões erosivas (Tabela 11).

60 58 Tabela 10. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da presença de diabetes mellitus e hipertensão arterial em relação ao padrão clínico do líquen plano oral. Natal/RN, Padrão clínico do LPO Diabetes mellitus Variável Não Sim TOTAL Reticular n(%) 13(41,9) 2(50,0) 15(42,9) Erosivo n(%) 18(58,1) 2(50,0) 20(57,1) TOTAL n(%) 31(100) 4(100) 35(100) p¹ Hipertensão arterial Não Sim TOTAL 15(50,0) 0(0,0) 15(42,9) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher. 15(50,0) 5(100) 20(57,1) 30(100) 5(100) 35(100) Quanto ao nível de ansiedade dos pacientes da amostra (Tabela 12) em relação ao padrão clínico do LPO, observou-se que a maioria dos pacientes com ansiedade moderada apresentava lesões erosivas, ao passo que a maior parte dos pacientes com nível elevado de ansiedade apresentava lesões reticulares, porém, esta associação não foi estatisticamente significativa (p=0.246). Tabela 11. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade em relação ao padrão clínico do líquen plano oral. Natal/RN, Nível de ansiedade Padrão clínico do LPO Moderado Elevado Reticular n(%) 10(37,0) 5(62,5) Erosivo n(%) 17(63,0) 3(37,5) TOTAL n(%) 27(100,0) 8(100,0) TOTAL 15(42,9) 20(57,1) 35(100,0) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher. p¹ 0.246

61 ASSOCIAÇÃO DA DIABETES MELLITUS, HIPERTENSÃO ARTERIAL E NÍVEL DE ANSIEDADE COM A SINTOMATOLOGIA DAS LESÕES DE LÍQUEN PLANO ORAL Não houve associação estatisticamente significativa entre a presença de DM, hipertensão arterial (Tabela 13) e níveis de ansiedade (Tabela 14) com a sintomatologia das lesões de LPO (p=1.000). Tabela 12. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística da presença de diabetes mellitus e hipertensão arterial em relação à sintomatologia das lesões de líquen plano oral. Natal/RN, Sintomatologia Diabetes mellitus Variável Não Sim TOTAL Ausente n(%) 17(54,8) 2(50,0) 19(54,3) Presente n(%) 14(45,2) 2(50,0) 16(45,7) TOTAL n(%) 31(100) 4(100) 35(100) p¹ Hipertensão arterial Não Sim TOTAL 16(53,3) 3(60,0) 19(54,3) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher. 14(46,7) 2(40,0) 16(45,7) 30(100) 5(100) 35(100) Tabela 13. Distribuição absoluta e relativa e significância estatística dos níveis de ansiedade dos em relação à sintomatologia das lesões de líquen plano oral. Natal/RN, Sintomatologia Nível de ansiedade Moderado Elevado Ausente n(%) 15(55,6) 4(50,0) Presente n(%) 12(44,4) 4(50,0) TOTAL n(%) 27(100,0) 8(100,0) TOTAL 19(54,3) 16(45,7) 35(100,0) Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN. 1: Teste Exato de Fisher. p¹ 1.000

62 60 Figura 1. Lesão de Líquen Plano Oral com regiões do tipo erosivo intercaladas com áreas reticulares localizada em região dorsal de língua de paciente do gênero feminino. Figura 2. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em gengiva de paciente do gênero masculino.

63 61 Figura 3. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo reticular localizada em mucosa jugal esquerda de paciente do gênero masculino Figura 4. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em gengiva inserida inferior associada à lesão do tipo reticular localizada em região de vestíbulo inferior de paciente do gênero masculino.

64 62 Figura 5. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo reticular localizada em mucosa jugal direita de paciente do gênero masculino. Figura 6. Lesão de Líquen Plano Oral do tipo erosivo localizada em borda esquerda de língua em paciente do gênero feminino.

65 63 Discussão

66 64 6 DISCUSSÃO O LPO é uma doença com etiopatogenia e curso clínico pouco compreendidos. Usualmente afeta o gênero feminino mais do que o dobro em relação ao masculino (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; EISEN, 2002; FENOLL et al., 2010; INGAFOU et al., 2006; PAKFRETAT et al., 2009; XUE et al., 2005), e a maioria dos pacientes acometidos encontra-se na quinta e sexta décadas de vida, com média de idade que varia de 41,6 a 59,0 anos (CASTELLS et al., 2010; FENOLL et al., 2010; PAKFRETAT et al., 2009; INGAFOU et al., 2006): 49,0 a 61,4 anos para as mulheres e 47,0 a 58,3 para os homens (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; EISEN, 2002; INGAFOU et al., 2006; XUE et al., 2005). Neste estudo, as características clínico-demográficas dos pacientes com LPO participantes deste estudo foram similares às relatadas na literatura. Nossa amostra foi constituída principalmente por mulheres, numa proporção de aproximadamente 3:1 em relação aos homens. A maioria dos pacientes (64,8%) encontrava-se na quinta e sexta décadas de vida, e a média de idade foi de 53,3 anos: 55,4 para o gênero feminino e 47,7 para o masculino. Este último resultado confirma o desenvolvimento da doença mais precocemente no gênero masculino em relação ao feminino, como foi visto por Carbone et al. (2009), Eisen (2002) e Ingafou et al. (2006). Os pacientes com LPO podem desenvolver lesões que afetam a pele, os anexos cutâneos ou outras mucosas (SCULLY; CARROZZO, 2008). As lesões em pele são vistas principalmente nas superfícies flexoras dos antebraços e caracterizam-se por pápulas pruríticas poligonais achatadas, com coloração eritematosa a violácea, que apresentam linhas brancas finas e entrelaçadas (estrias de Wickham) em sua superfície (EISEN, 1999). Neste estudo observou-se lesões cutâneas em 19% da amostra, freqüência superior à encontrada por Castells et al. (2010) (6,2%) e Fenoll et al. (2010) (2,5%), mas semelhante à vista por Ingafou et al. (2006) (12,6%), Pakfretat et al. (2009) (15,5%) e Xue et al. (2005) (11,4%). Logo, aparentemente, as manifestações extra-orais do LPO, em particular na pele, não são tão incomuns. O LPO é uma entidade de natureza crônica e persistente, e sua remissão completa é rara. Bidarra et al. (2008) observaram que a maioria dos pacientes da sua amostra conviveram com os sinais e sintomas do LPO por período que variou de 1 a 10 anos, e 14% e 8% tiveram a doença por mais de 11 e 15 anos, respectivamente. No presente estudo, os pacientes

67 65 conviveram com as lesões de LPO por 6 meses a 13 anos, e 11,4 e 8,6% por mais de 5 e 10 anos, respectivamente. Portanto, tanto o estudo anterior como este ratificam a cronicidade e persistência do LPO. Em relação à raridade de remissão do LPO, Carbone et al. (2009) confirmaram tal característica ao observar que ínfima porcentagem de seus pacientes (2,47%; n=20) apresentaram cura completa de suas lesões. No presente estudo, houve remissão em 5% (n=2) dos casos. O LPO possui ampla variedade de aspectos clínicos e são descritos na literatura seis diferentes padrões: reticular, erosivo, atrófico, placa, papular e bolhoso (MOLLAOGLU, 2000; SCULLY; CARROZZO, 2008). De acordo com Neville et al. (2009), existem duas formas clínicas principais de LPO: a reticular e a erosiva. No tipo reticular estão incluídas as lesões brancas, usualmente assintomáticas, na forma de placas, pápulas ou estrias finas entrelaçadas, e o tipo erosivo abrange as lesões eritematosas e/ou ulceradas frequentemente associadas à dor e/ou ardor. Grande parte dos estudos (ALVES et al., 2010; CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; FENOLL et al., 2010), inclusive este, utilizou esta última classificação para as lesões de LPO, para facilitar a coleta de dados e a análise estatística. Semelhante ao indicado por Carrozzo e Thorpe (2009) e realizado por Carbone et al. (2009), quando nossos pacientes apresentavam mais de uma forma clínica de lesão, tanto reticular como erosiva, a forma mais severa da doença (erosiva) foi utilizada para classificar as lesões. Na maioria dos estudos, as lesões reticulares são mais frequentes do que as erosivas. Alves et al. (2010) observaram a forma reticular em 81,8% dos pacientes de sua amostra. Carbone et al. (2009) e Castells et al. (2010) também encontraram maior prevalência de lesões reticulares, 58,9 e 66%, respectivamente. Já Fenoll et al. (2010) constataram predominância da forma erosiva (64,2%), semelhante ao observado no presente estudo, no qual as lesões erosivas foram mais frequentes (57,1%) em relação às reticulares (42,9%). Acreditamos que a maior porcentagem de lesões erosivas vista neste e em alguns estudos seja atribuída ao fato de que os pacientes com lesões reticulares tendem a não procurar o cirurgião-dentista, já que a maioria permanece assintomática e são diagnosticadas em exame clínico oral de rotina. Em contraste, pacientes com lesões erosivas tendem a procurar ajuda profissional por causa da dor ou ardor frequentemente associadas a esta forma clínica. Ainda, o uso da classificação sugerida por Carrozzo e Thorpe (2009) em também pode ter contribuído para a maior frequencia de lesões erosivas em nosso estudo. Em estudo realizado por Xue et al. (2005), o gênero dos pacientes foi associado ao padrão clínico das lesões de LPO, observando que o gênero feminino apresentava quantidade significativamente maior de lesões reticulares do que erosivas, resultado contrário ao do

68 66 estudo em questão, o qual constatou que a maioria das lesões erosivas apresentavam-se no gênero feminino (67,9%), enquanto que as reticulares foram mais freqüentes no masculino (85,7%), sendo esta diferença estatisticamente significativa (p=0.027). Xue et al. (2005) correlacionaram a idade dos pacientes com as formas clínicas do LPO e observaram que as formas erosivas foram mais prevalentes em pacientes com mais de 60 anos de idade. Chainani-Wu et al. (2001) viram que a média de idade dos pacientes com lesões erosivas foi de 57 anos, contrastando com 51,3 anos para aqueles com lesões reticulares. Similarmente, Fenoll et al. (2009) observaram idade média de 58,33 e 52,64 anos para os pacientes com as forma erosiva e reticular, respectivamente, sendo esta diferença estatisticamente significativa. Neste estudo, associamos a faixa etária com o padrão clínico das lesões e constatamos maior porcentagem de lesões erosivas (64%) nos pacientes acima de 50 anos de idade, ao passo que naqueles com menos de 50 anos de idade foi detectada uma maior quantidade de lesões reticulares (60%). Os sintomas do LPO podem variar de acordo com o tipo clínico e dependem da severidade das lesões. Como foi dito, a forma reticular é usualmente assintomática, enquanto que a erosiva geralmente causa sintomas (CARBONE et al., 2009; XUE et al., 2005), particularmente dor e prurido, dependendo da extensão e natureza agressiva das lesões (FENOLL et al., 2009). Eisen (2002) encontrou sintomas na maioria de seus pacientes e em todos que apresentavam lesões erosivas. Alves et al. (2010) observaram sintomatologia dolorosa em 42,27% dos casos; destes, 76,08% tinham a forma erosiva do LPO. No estudo em questão, a presença de sintomatologia foi relatada por 45,7% dos pacientes; destes, a maioria (62,5%) apresentavam lesões erosivas. Alves et al. (2010) observaram em seu estudo que a maioria dos pacientes com LPO apresentava lesões múltiplas. A mucosa jugal foi a região da cavidade oral mais afetada, seguida da língua e gengiva, sendo as lesões em mucosa labial e palato menos frequentes. Outros autores também encontraram dados semelhantes (CARBONE et al., 2009; CASTELLS et al., 2010; EISEN, 2002; INGAFOU et al., 2006; PAKFRETAT et al., 2009). Os resultados deste estudo concordam em grande parte com os citados, diferindo apenas na segunda localização mais comum, que foi a gengiva, seguida da língua, o que também foi constatado por Fenoll et al. (2010). Como dito, o envolvimento gengival no LPO é frequentemente observado, caracterizando a gengivite descamativa, a qual também é observada no pênfigo vulgar e no penfigóide das membranas mucosas, fato que pode levar a erros de diagnóstico (MIGNONA; LO RUSSO; FEDELE, 2005). O acometimento da gengiva foi observado em 45,7% dos nossos pacientes e, ao contrário do observado por Alonso, Jornet

69 67 e Fenoll (2007), as lesões erosivas foram mais frequentes nesta região. Outro resultado interessante do presente estudo foi que os pacientes com lesões isoladas apresentaram maior número de lesões reticulares, enquanto que aqueles com lesões múltiplas tinham mais lesões erosivas, sendo esta diferença estatisticamente significativa (p=0.005). Observações similares foram relatadas por Seoane et al. (2004) e Xue et al. (2005). As lesões erosivas tendem a ter um curso clínico mais grave do que as reticulares. Segundo Redahan et al. (2005), as lesões erosivas apresentam exacerbações frequentes e imprevisíveis, e dificilmente exibem remissões. Brant, Vasconcelos e Rodrigues (2008) afirmam que a forma erosiva do LPO corresponde a uma fase mais destrutiva e avançada da doença em comparação com a forma reticular, e certas características histopatológicas como maior intensidade do infiltrado inflamatório, bem como da apoptose e atrofia epitelial no padrão erosivo suportam tal afirmação. O presente estudo procurou associar certos fatores locais e sistêmicos com a forma clínica e sintomatologia das lesões de LPO, as quais de certa forma traduzem a gravidade e progressão da doença. A relação do uso do tabaco e do consumo de bebidas alcoólicas com o LPO tem sido investigada, principalmente quanto ao seu papel no possível potencial de malignização da doença. Pesquisas que objetivaram associar tais hábitos nocivos com as características clínicas do LPO são escassas na literatura. Gorsky et al. (1996), em estudo retrospectivo de 157 pacientes com LPO, observaram que 27,4% (n=43) eram fumantes e apenas 3 eram exconsumidores de bebidas alcoólicas. Ao associar a presença do tabagismo com o tipo clínico e sintomatologia das lesões, viram que, dentre as formas mais sintomáticas do LPO (atrófica e erosiva), apenas 21 e 4% dos pacientes, respectivamente, fumavam, ou seja, a prevalência de fumantes diminuiu à medida que a prevalência dos sintomas aumentou. Ao explicar este resultado, os autores sugeriram que o calor gerado na cavidade oral de um paciente fumante com LPO aumenta a irritação da mucosa afetada pela doença. Devido à alteração clínica da mucosa ser mais severa nas formas atrófica e erosiva do que na reticular, o fumo provavelmente causa mais irritação e dor, o que exerce influência importante na decisão do paciente (daqueles que fumavam antes do início do LPO) em parar. No estudo acima, a associação do etilismo com as manifestações clínicas do LPO não foi possível, pois em sua amostra havia apenas três ex-etilistas. Gorsky et al. (2004) realizaram estudo semelhante ao supracitado com o objetivo de avaliar a associação entre o hábito de fumar e os subtipos clínicos e sintomatologia das lesões de LPO. Reuniram 187 pacientes com a doença, com estabelecimento de um grupo-controle de 76 indivíduos saudáveis. Observaram menor prevalência de fumantes no grupo com LPO

70 68 do que no grupo-controle e também que, dentre os fumantes, havia maior número de lesões reticulares do que erosivas, não havendo diferença significativa quanto à sintomatologia das lesões. Estes autores sugerem ainda que, como existem menos fumantes portadores de LPO, e devido ao possível potencial maligno da doença, a transformação do LPO pode ter uma etiopatogenia diferente da do CEO comum. Não há dados na literatura que indicam prevalência elevada de fumantes ou de consumo de álcool entre os pacientes com LPO comparando com a população geral (EISEN, 2002). Xue et al. (2005) viram que, dentre 674 portadores de LPO, aproximadamente 25,8% fumavam e 24,0% consumiam bebidas alcoólicas. Carbone et al. (2009) viram que a maioria de sua amostra não fumava (77,8%) e não bebia (87,7%). Alves et al. (2010) observaram que, dentre 110 portadores de LPO, 18,8 e 29,09% eram fumantes e consumiam bebidas alcoólicas, respectivamente. Castells et al. (2010), em estudo com 65 pacientes, observaram que 27,7% eram fumantes ou ex-fumantes, e 20% eram etilistas ou ex-etilistas. O estudo em questão observou apenas um paciente tabagista do gênero feminino (3,6%) e nenhum etilista. Este resultado pode ter sido atribuído ao tamanho da amostra, com pequeno número de participantes. Ainda, não foi incluída uma variável para avaliar a prevalência de ex-fumantes e ex-etilistas. A associação do tabagismo com o padrão clínico e a sintomatologia das lesões não foi possível, devido à ínfima quantidade de pacientes portadores deste hábito. A prevalência da hipertensão arterial e da DM nos portadores de LPO tem sido estabelecida em alguns estudos, porém a influência que estas alterações sistêmicas exercem no curso clínico da doença ainda não está esclarecido. Em relação à hipertensão arterial, Chainani-Wu et al. (2001) observaram que 19% de 229 pacientes com LPO tinham a alteração sistêmica. Eisen (2002) viu que, dentre 723 portadores de LPO, 21% eram hipertensos. Já Carbone et al. (2009), em uma série de 808 casos de LPO, e Fenoll et al. (2010), em estudo de 550 pacientes, encontraram que 20,5% e 23,1% apresentavam a hipertensão arterial, respectivamente. Neste estudo, a hipertensão estava presente em 16,2% dos pacientes, porcentagem um pouco menor, porém semelhante a dos estudos acima, apesar do tamanho da amostra não ser comparável. Adicionalmente, observamos que a maioria dos hipertensos em nosso estudo era do gênero feminino e na associação com padrão clínico das lesões, vimos tendência destes a apresentar lesões erosivas. A relação entre o LP e a DM tem sido bastante estudada, porém os resultados são controversos. Alguns estudos defendem esta associação baseando-se na maior prevalência de DM em pacientes com LP do que na população geral e nas alterações imunológicas observadas em ambas as enfermidades. Também, tem-se sugerido que os pacientes com LPO

71 69 e DM apresentam formas clínicas mais agressivas (atrófico-erosivas). Romero et al. (2002) observaram que, dentre 62 pacientes com LPO, 27,4% tinham DM. A partir deste resultado, procuraram comparar a apresentação clínica, a localização e o número de lesões entre diabéticos e não-diabéticos, porém, não foram estabelecidas diferenças significativas. Em estudos de caso-controle, Denli et al. (2004), Ali e Suresh (2007) e Seyhan et al. (2007) observaram maior prevalência de DM no grupo com LPO do que no grupo sem a doença. Atribuíram então, um possível papel da DM na patogenia do LPO, que necessita de maiores investigações. Eisen (2002) encontrou apenas 2% de diabéticos em sua amostra, constituída por 723 pacientes com LPO. Já Carbone et al. (2009) observaram prevalência um pouco maior, 8,1% em 808 casos de LPO. Xue et al. (2005) não defendem uma associação entre a DM e o LPO, e dizem que a presença concomitante destas enfermidades parece ser totalmente acidental e compatível com a média de idade dos pacientes. Castells et al. (2010) observaram que os pacientes com DM apresentavam número significativamente maior de lesões erosivas. O presente estudo, no entanto, não evidenciou associação estatisticamente significante da presença da DM com o padrão clínico e sintomatologia das lesões (p=1.000). A relação entre o LP e o HCV tem sido exaustivamente investigada e os resultados são muito variados. Estuda-se o LP como uma possível manifestação extra-hepática da hepatite C, e alguns pesquisadores sugerem que o vírus exerça função direta na etiopatogenia do LP, já que sequências virais do HCV foram encontradas em amostras de mucosa oral de pacientes com LPO (CARROZZO et al., 2002). Na literatura, inúmeros relatos de casos e estudos de coorte e de caso-controle em diversas regiões do mundo foram realizados na tentativa de esclarecer a possível associação entre o LP e a infecção pelo HCV. Para testar a qualidade destes estudos e confirmar a interrelação entre as duas enfermidades, algumas revisões sistemáticas e meta-análises foram publicadas, e a maioria observou associação estatisticamente significativa entre o HCV e o LP, como também prevalência significativamente maior de pacientes com LP em indivíduos com infecção pelo HCV (LODI et al., 2004; LODI; PELLICANO; CARROZZO, 2010; SHENGYUAN et al., 2009). Tais pesquisas afirmaram ainda que a inter-associação entre o LP e o HCV parece depender especialmente da região geográfica natural dos pacientes, sendo encontrada principalmente nos países mediterrâneos, Japão e Estados Unidos da América. A razão exata para a referida preferência de associação em determinadas regiões geográficas não é conhecida, porém Lodi, Pellicano e Carrozzo (2010) sugerem que a alta variabilidade da prevalência da infecção pelo HCV ao redor do mundo, as diferenças nas características virais

72 70 do HCV e as diferenças genéticas na susceptibilidade ao LP induzido pelo HCV podem explicar este fato. No Brasil, Issa, Gaspar e Kalil-Gaspar (1999) observaram a prevalência da infecção pelo HCV em pacientes com LP, não encontrando associação estatisticamente significativa entre as duas doenças, pois apenas dois de 34 pacientes do grupo-caso estavam infectados pelo HCV, comparando com um de 60 do grupo-controle. Da mesma forma, Grossman et al. (2007) observaram apenas um caso de infecção pelo HCV em 50 pacientes com LPO, não sendo constatada diferença significativa com a prevalência de hepatite C na população geral. No estudo em questão, encontramos o exame anti-hcv reativo em apenas um dos 37 pacientes da amostra, corroborando os autores citados acima, o que sugere que a infecção pelo HCV não está relacionada ao LPO, pelo menos nas regiões brasileiras estudadas. Mesmo assim, como as amostras dos estudos realizados foram relativamente pequenas, talvez fosse necessário um estudo brasileiro envolvendo maior número de pacientes com LPO para confirmar a existência ou não de sua relação com a hepatite C. Em relação à agressividade das lesões de LPO em pacientes com doenças hepáticas crônicas, alguns estudos mostraram que quanto mais grave a doença hepática, maior a agressividade das lesões de LPO (ALI; SURESH, 2007). No entanto, Castells et al. (2010) não observaram associação significante entre doenças hepáticas e a agressividade das lesões em pacientes com LPO. Em nosso estudo, a associação da infecção pelo HCV com a forma clínica e sintomatologia das lesões não foi possível porque apenas um paciente estava infectado, o que tornou inviável a análise estatística. O relacionamento dos transtornos emocionais, em especial o estresse, a ansiedade e a depressão, com o LPO é assunto bastante controverso, principalmente devido à divergência de resultados observados na literatura. Não se sabe ao certo se as alterações emocionais são apenas exacerbadoras do quadro clínico ou conseqüência do conhecimento da doença por parte do paciente, ou se realmente estão envolvidas na etiopatogenia do LPO. Eisen (2002), Xue et al. (2005) e Pakfretat et al. (2009) afirmam que as lesões reticulares assintomáticas podem se transformar em erosivas sintomáticas durante crises agudas e observaram em seus estudos que o estresse foi o principal fator de exacerbação das lesões de LPO. Eisen (2002) alega ainda que, em adição ao desconforto crônico que pode intensificar o estresse, os pacientes com LPO são preocupados sobre a possibilidade de malignização da doença, se esta é ou não contagiosa, e sobre a falta de esclarecimento por parte dos profissionais da saúde, tanto cirurgiões-dentistas como médicos. Neste estudo, não avaliamos o estresse e sim a ansiedade nos pacientes com LPO. Porém, na coleta de dados, foi

73 71 interessante notar a visível relação de situações ditas como estressantes vivenciadas pelos pacientes, principalmente do gênero feminino, com a exacerbação das lesões, as quais tendiam a surgir em outras localidades da cavidade oral e a tornarem-se sintomáticas. O esclarecimento dos pacientes com LPO sobre a sua doença no momento do diagnóstico pode aliviar significativamente a ansiedade, especialmente naqueles que buscaram o cuidado de cirurgiões-dentistas e médicos que não foram capazes de estabelecer um diagnóstico definitivo ou um plano de tratamento adequado. Vallejo e Zarabozo (2000), Vallejo et al. (2001), Koray et al. (2003), Araya, Alcayaga e Esguep (2004), Chaudhary (2004) e Shah, Ashok e Sujatha (2009) evidenciaram associação positiva entre a presença de ansiedade, depressão ou estresse e o LPO. Entretanto, os estudos de Hirota (2007) e Girardi et al. (2011) não suportaram tal hipótese. Inventários psicométricos têm sido aplicados nos pacientes com LPO com o objetivo de determinar o perfil psicológico dos mesmos, e confirmar ou não, a etiologia psicogênica da doença. A utilização de diferentes inventários, como também a subjetividade dos mesmos e a falta de padronização da metodologia dos estudos são os possíveis fatores que pode dificultar a conclusão sobre o papel dos transtornos emocionais na etiopatogenia do LPO (VENTURINI et al. 2006). Koray et al. (2003) utilizaram o IDATE em 40 pacientes com LPO e 40 indivíduos saudáveis do grupo-controle, e observaram níveis mais elevados de ansiedade no primeiro grupo. Hirota (2007) aplicou o IDATE em 52 portadores de LPO e em 35 participantes do grupo-controle. Observou que a maioria dos pacientes com LPO apresentavam níveis moderados de ansiedade (53,9%), e 44,2 e 1,9% tinham níveis elevados e baixos de ansiedade, respectivamente. Ao comparar os resultados da aplicação do IDATE entre os gêneros feminino e masculino, viu que as mulheres apresentavam níveis de ansiedade mais elevados do que os homens, porém não observou diferença estatisticamente significativa com o grupo-controle. O presente estudo corrobora em parte o supracitado, pois a maioria de nossa amostra mostrou níveis moderados (78,4%), e 21,6% tinham níveis elevados de ansiedade; nenhum paciente apresentou nível baixo de ansiedade. Na comparação entre os gêneros, não houve diferença significativa na distribuição dos níveis de ansiedade (p=0.649). Pesquisas indicam que níveis mais elevados de ansiedade estão relacionados às lesões mais graves de LPO, ou seja, sugere-se que os pacientes com lesões erosivas têm níveis de ansiedade maiores do que aqueles com lesões reticulares, fato observado por Vallejo e Zarabozo (2000) e Lundqvist et al. (2006), porém não confirmado por Shah, Ashok e Sujatha (2009). Este estudo também procurou associar os níveis de ansiedade com o padrão clínico e

74 72 sintomatologia das lesões, no entanto, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa (p=0.246 e p=1.000, respectivamente). Os pacientes que constituíram a amostra deste estudo foram esclarecidos sobre a inexistência da cura do LPO, e que seu tratamento é apenas paliativo. Cerca de 50% já faziam uso de corticóides tópicos para alívio dos sintomas das lesões, e o uso de corticóides sistêmicos foi relatado por apenas dois pacientes. Aproximadamente 46% apresentavam lesões sintomáticas. Naqueles que já estavam sob tratamento, este foi revisado e, quando necessário, melhor adequado ao paciente; naqueles sem acompanhamento terapêutico, foram prescritos os medicamentos apropriados (corticóides tópicos e/ou sistêmicos). Os portadores de LPO deste estudo continuam em acompanhamento periódico nas Clínicas de Estomatologia da UFRN e UFPB. O LPO é uma doença relativamente comum com características clínico-patológicas definidas, no entanto, vários aspectos de sua etiopatogenia e curso clínico permanecem obscuros. Em resumo, os dados do presente estudo mostram que a presença de fatores locais e alterações sistêmicas, como também os níveis de ansiedade e a infecção pelo HCV não constituíram fatores diretamente envolvidos no surgimento, agravamento e progressão das lesões de LPO na amostra estudada.

75 73 Conclusões

76 74 7 CONCLUSÕES De acordo com a metodologia empregada e resultados obtidos no presente estudo, pode-se concluir que: O LPO é uma doença crônica, persistente que raramente regride. As lesões erosivas foram mais freqüentes do que as reticulares, presentes em número significativamente maior no gênero feminino e com tendência a surgir em pacientes acima de 50 anos de idade. Lesões múltiplas foram observadas na maioria dos pacientes, acometendo principalmente a mucosa jugal, gengiva e língua. A infecção pelo HCV, na região estudada, não parece estar associada ao surgimento do LPO. Níveis moderados de ansiedade foram frequentemente associados ao LPO. A presença da DM e hipertensão arterial, bem como os níveis de ansiedade aparentemente não estão associados à gravidade e progressão do LPO.

77 75 Referências

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88 86 Apêndices

89 87 APÊNDICE A UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Este é um convite para você participar da pesquisa intitulada ESTUDO CLÍNICO E NÍVEIS DE ANSIEDADE EM UMA SÉRIE DE CASOS DE LÍQUEN PLANO ORAL, que é coordenada por pela Profª Drª Ana Miryam Costa de Medeiros. Sua participação é voluntária, o que significa que você poderá desistir a qualquer momento, retirando seu consentimento, sem que isso lhe traga nenhum prejuízo ou penalidade. O objetivo desse estudo será descrever as características clínicas de pacientes com líquen plano oral e avaliar a presença de fatores locais como o fumo e o consumo de bebidas alcoólicas, de doenças sistêmicas como a diabetes e a hipertensão, dos níveis de ansiedade e da infecção pelo vírus da hepatite C, investigando sua associação com a gravidade e progressão das lesões. Através desse termo, solicitamos sua permissão para ter acesso ao seu prontuário odontológico e manuseá-lo com o objetivo de obter informações, assim como realizar exame clínico de sua boca. Todos estes procedimentos serão feitos por profissional especializado. Caso decida aceitar o convite, você será submetido(a) ao(s) seguinte(s) procedimentos: revisão dos prontuários odontológicos, entrevista, exame clínico da boca e aplicação de questionário sobre ansiedade. Os riscos envolvidos com sua participação são inerentes ao exame clínico, que serão minimizados através das seguintes providências: utilização de equipamento de proteção individual adequado como jaleco, gorro, máscara e luvas descartáveis, além da esterilização dos instrumentais indispensáveis. Você terá os seguintes benefícios ao participar da pesquisa: avaliação das lesões de Líquen Plano Oral por uma equipe (cirurgiões-dentistas do Departamento de Odontologia da UFRN) capaz de diagnosticar complicações e indicar tratamento apropriado quando for preciso. Todas as informações obtidas serão sigilosas e seu nome não será identificado em nenhum momento. Os dados serão guardados em local seguro e a divulgação dos resultados será feita de forma a não identificar os voluntários.

90 88 Se você tiver algum gasto devido à sua participação na pesquisa, será devidamente ressarcido, caso solicite. Em qualquer momento, se você sofrer algum dano comprovadamente decorrente desta pesquisa, terá direito a indenização. Você ficará com uma cópia deste Termo e qualquer dúvida que você tiver a respeito desta pesquisa, poderá perguntar diretamente ao responsável (Profª. Ana Miryam Costa de Medeiros) no Departamento de Odontologia da UFRN, no endereço: Av. Senador Salgado Filho, Lagoa Nova CEP: Natal - RN Brasil, ou pelo telefone: (84) Dúvidas a respeito da ética dessa pesquisa poderão ser questionadas ao Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN, localizado no Campus Universitário da UFRN, ou pelo telefone: (84) Consentimento Livre e Esclarecido Eu,, declaro que compreendi os objetivos desta pesquisa, como ela será realizada, os riscos e benefícios envolvidos e concordo em participar voluntariamente da pesquisa ESTUDO CLÍNICO E NÍVEIS DE ANSIEDADE EM UMA SÉRIE DE CASOS DE LÍQUEN PLANO ORAL. Assinatura do Participante Ana Miryam Costa de Medeiros Pesquisadora responsável Av Sen. Salgado Filho, 1787, Lagoa Nova, CEP: Natal/RN - Brasil Fone: (84)

91 APÊNDICE B 89

92 90 APÊNDICE C UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL FICHA DE COLETA DE DADOS Prontuário: Nome: Endereço: Telefone: Atividade ocupacional: Data do diagnóstico: / / Data do exame clínico: / / Tempo de diagnóstico: (anos) Gênero: ( ) 1.feminino 2.masculino Idade: (anos) Cor da pele: ( ) 1.leucoderma 2.feoderma 3.melanoderma Lesões cutâneas: ( ) 1.ausente 2.presente Diabetes mellitus: ( ) 1.sim 2.não Hipertensão arterial: ( ) 1.sim 2.não Tabagismo: ( ) 1.sim 2.não Se sim, duração: frequência: Etilismo: ( ) 1.sim 2.não Se sim, duração: frequência: Nível de ansiedade (soma de pontos obtidos no questionário): Anti-HCV: ( ) 1.não-reativo 2.reativo Prescrição de medicamentos: ( ) 1.sim 2.não Qual? ( )corticosteróides tópicos ( )corticosteróides sistêmicos ( )outros Persistência da lesão: ( ) 1.sim 2.não Localização: ( ) 1.mucosa jugal 2.língua 3.mucosa labial 4.gengiva 5.palato 6.outros Padrão clínico: ( ) 1.reticular 2.erosivo 3.atrófico 4.pápula 5.placa 6.bolhoso Sintomatologia: ( ) 1.ausente 2.presente Diagnóstico histopatológico:

93 91 Anexos

94 ANEXO 1 92

95 93