Atualização: Doenças Falciformes. Dr. Ricardo Helman Mestre em Ciêncais da Saúde FCMSCSP Hematologista HIAE

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1 Atualização: Doenças Falciformes Dr. Ricardo Helman Mestre em Ciêncais da Saúde FCMSCSP Hematologista HIAE

2 Doenças Falciformes Classificação Fisiopatologia Tratamento

3 Histórico Herrick, J.B. (1910) Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia. Archives of Internal Medicine, 6, 517±521.

4 Doença Falciforme -histórico James Herrick primeiro relato da doença Accioly, Neele Beet definição da base genética da doença Pauling descoberta da doença molecular Ingram substituição genética na cadeia beta

5 Definição Doença genética, de caráter autossômico recessivo, caracterizada pela presença de duas hemoglobinas anormais, sendo que pelo menos uma delas é Hb S Hb SS (Anemia Falciforme) Hb S /ß 0 Talassemia (S /ß 0 Talassemia) Hb SC (Hemoglobinopatia SC) Hb S /ß + Talassemia (S /ß + Talassemia) Outras duplas heterozigoses com HbS

6 Hemograma + plaquetas Reticulócitos Diagnóstico Morfologia eritrocitária Parâmetros de hemólise bilirrubinas DHL

7 Sangue periférico

8 Eletroforese de Hemoglobina por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) A s

9 Fisiopatologia

10 Anemia Falciforme Lesão Monogênica Anemia hemolítica crônica Vaso-oclusão Estado inflamatório crônico Lesão e falência dos órgãos Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501

11 Fisiopatologia da vasoclusão na anemia falciforme Aderência anormal ao endotélio vascular Hemólise intravascular Aderência de leucócitos Tônus vasomotor Proliferação de células musculares lisas e fibroblastos na íntima Agregação plaquetária Vasculopatia Oclusão vascular Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501

12 Doença Falciforme Oclusão vascular e aumento da viscosidade - Falcização Hipertensão pulmonar Úlceras de membros inferiores Priapismo Acidente Vascular Encefálico Isquêmico Episódio vaso-oclusivo Síndrome torácica aguda Osteonecrose Disfunção endotelial associada à hemólise - Doença vascular proliferativa Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of the hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood Reviews 2007;21:37-47

13 Manifestações clínicas agudas: crise dolorosa infecção síndrome torácica aguda acidente vascular cerebral crise de seqüestração esplênica/hepática crise aplástica priapismo

14 Glu Val desoxigenação GVs GVs falcizados túbulo normal Infarto renal oclusão microvasculatura túbulo necrótico

15 DIAGNÓSTICO PRECOCE TESTE DO PEZINHO PROGRAMA NACIONAL DE TRIAGEM NEONATAL- PTNT PORTARIA MS Nº 822/GM, DE 06 DE JUNHO DE 2001 FASE I Fenilcetonúria + Hipotireoidismo FASE II Doença Falciforme FASE III Fibrose Cística 15

16 Frequência do gene S no Brasil BA PE Pernambuco AS 4% (1:23) DF 1:1.400 São Paulo AS 2,6% (1:35) DF 1:4.000 SP MG RJ Bahia AS 5,3% (1:17) DF 1:650 Minas Gerais AS 3% (1:23) DF 1:1.400 População 186,7 milhões Fonte: Ministério da Saúde do Brasil RS Rio de Janeiro AS 4% (1:21) DF 1:1.200 Rio Grande do Sul AS 2% (1:65) DF 1:10.000

17 Tratamento Antibióticos (infecção) Hidroxiuréia Transfusão de hemácias Quelação de ferro Transplante de medula óssea

18 Tratamento profilático: Penicilina oral ou intra-muscular Vacinas Profilaxia Infecciosa pneumococo - meningococo haemophilus influenzae hepatite B Ácido fólico Redução significativa da mortalidade em crianças 5 anos de idade após início da triagem neonatal

19 Transfusões de hemácias Anemia Hemolítica Crônica Sobrevida média do eritrócito: 5 a 20 dias Hiperplasia eritróide: 6 a 8 x Hemoglobina média: 7 a 8 g/dl Aumento da [2,3-DPG]

20 Objetivos das Transfusões Melhorar a capacidade de transporte de oxigênio pelo aumento da concentração da hemoglobina total Diminuir a viscosidade sangüínea e aumentar a saturação de oxigênio com o objetivo de prevenir fenômenos trombo-embólicos Suprimir a eritropoese endógena

21 Métodos de Transfusão de Hemácias Método Indicação Complicações Transfusão Simples Anemia Sintomática Perdas Agudas Pré-operatório Hemólise Aguda Sobrecarga de Ferro Transfusão Troca AVC Aloimunização Parcial Sd Torácica Aguda Infecções Virais ICC Sobrecarga de Ferro Priapismo Eritrocitoaférese AVC Sd Torácica Aguda ICC/IRC Aloimunização Sobrecarga Ferro Infecções Virais Josephson CD et al. Transf Med Rev 2007;21:118-33

22 Aloimunização

23 Genotipagem

24 Genotipagem N= 45 Helman e cols Santa Casa SP 2011

25 Genotipagem 8 (17%) pacientes não foi possível realizar fenotipagem pela hemaglutinação Aloanticorpos em 11 (29%) pacientes anti-d, -C, -CW, -E, -Jka, -Jkb, -Fya, -Dia, -s. Fenotipar maior número de Antígenos. Discrepâncias entre fenótipos em 8 (17%) pacientes. Genotipagem padrão-ouro? Helman e cols Santa Casa SP 2011

26 Sobrecargade Ferro Concentrado de hemácias: 1 ml = 1,16 mg ferro Uma unidade = mg de ferro Ex.: 10 U (1U ±1mg/ml, ± 200ml): acúmulo de 2 g Porter JB. Br J Haematol. 2001;115: Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47 61

27 Sobrecarga de ferro Pacientes transfundidos regularmente acúmulo de ferro: 0,4-0,5 mg/kg/dia (70 Kg: mgdia) Acúmulo anual médio: 7 a 8 g de ferro Sinais de sobrecarga de ferro: após 10 a 20 transfusões Porter JB. Br J Haematol. 2001;115: Kushner JP, et al. Hematology. 2001; Porter JB. Br J Haematol 2001;115: Kushner JP et al. Hematology 2001;47 61

28 Terapia Quelante de ferro Quando iniciar? Ferritina sérica > 1000 ng/ml pelo menos 2 determinações seriadas Número de transfusões: 10 a 20

29 Sobrecarga de Fe e Quelação Two-year analysis of efficacy and safety of deferasirox treatment for transfusional iron overload in sickle cell anemia patients. Cançado RD et al. Acta Haematol, 2012

30 Sobrecarga de Fe e Quelação Two-year analysis of efficacy and safety of deferasirox treatment for transfusional iron overload in sickle cell anemia patients. Cançado RD et al. Acta Haematol, 2012

31 Sobrecarga de Fe e Quelação Quelação Ferro

32 Sobrecarga de Fe e Quelação

33 Principais Efeitos Adversos EventosAdversos N (%) Diarréia 7 (22.6) Cefaléia 7(22.6) Náuseas 5 (16.1) Aumento de Creatinina 2 (6,5) Sonolência 3 (9,7) Rash cutâneo 2(6,5) Dor abdominal 2 (6,5) Vômitos 3 (9,7) Aumento de ALT 2 (6,5) Cançado RD et al. Acta Haematol, 2012

34 Acidente Vascular Cerebral Incidência : 8 a 10 % (3 a 10 anos) Isquêmico: crianças Hemorrágico: adultos Localização carótida interna (segmento distal) artéria cerebral média e anterior (segmento proximal)

35 Ultrassom Doppler Transcraniano Normal: < 170 cm/sec Suspeito : > 170 e < 200 cm/sec Anormal: > 200 cm/sec Adams et al, NEJM 1992; 326:605-10

36 Risco de AVC e fluxo cerebral Probability of Remaining Stroke-Free P = Time (months) <170 cm/sec cm/sec >200 cm/sec 1. Adams RJ, et al. N Engl J Med. 1992;327: Adams RJ, et al. Control Clin Trials. 1998;19:110.

37 Doppler Transcraniano Anormal- velocidade >200 cm/sec Angio-RNM

38 Efeito da Transfusão regular de hemácias sobre Recorrência de AVC 1.0 Probabilidade de não recorrência Com Transfusão (n-63) p=0.002 STOP I O (meses) Tempo até o segundo AVC 1 evento neurológico (AVC) (braço transfusão) versus 11 eventos neurológicos (10 AVC e 1 Hematoma) no grupo sem transfusão, Taxa de AVC = 10% por ano (braço sem transfusão) Redução do risco de AVC de 92% (p<0.001) STOP I foi descontinuado. Sem Transfusão (n=67)

39 Transfusões e sobrevida livre de AVC 1.0 Transfusão Sobrevida livre de AVC p=0.002 STOP II Sem Transfusão Transfusão x Sem Transfusão 35% sem transfusão voltaram a apresentar elevado risco de AVC 2 crianças tiveram AVC (± 5m) Recomendação: não parar as transfusões Meses Adams RJ et al. (STOP II)N Engl J Med, 2005; 353:

40 Hidroxiuréia

41 Hidroxiuréia

42 Hidroxiuréia Redução Episódios de STA, Eventos VO, Redução de 40% da mortalidade Steinberg et al. 2003

43 Hidroxiuréialongo prazo Pacientes SS Voskaridou e col, blood 2010; Vol 115

44 Voskaridoue col, blood2010; Vol115 Hidroxiuréialongo prazo

45 Variáveis Categoria n % Idade Média Mediana 29 anos anos Sexo Masculino Feminino ,6 55,4 Grupo étnico Branco Negro Pardo ,1 31,9 65,9 Tempo de uso HU(meses) Mediana Min. Max. 23, Dose de HU (mg/kg/dia) < ,9 48,9 2,1 Cançado RD & LIMA MCC Santa Casa de São Paulo/SP 2011

46 Indicações e Efeitos Adversos Indicação N (%) Dor recorrente 3 (6,3) Hb< 7,0 g/dl 17 ( 36,1) DHL > (55,3) Priapismo 3 (6,3) AVC 3 (6,3) Dose mg/kg/d Cefaléia Alopécia Melaníquia Rash TGI SIM NÃO SIM NÃO SIM NÃO SIM NÃO SIM NÃO < = ou > P 0,02 0,79 0,13 0,54 0,55

47 Avaliação da eficácia Laboratorial do uso de HU Variável Baseline Média (DP) 6 meses Média (DP) 12 meses Média(DP) Hb(g/dl) 7,5 (1,1) 8,9 (1,2) 8,8(1,4)* VCM 90,7 (7,6) 101,7 (14,3) 105,3 (10,9)* HbF 2,53(3,69) 7,73 (4,72) 13,79 (7,85)* Reticulócitos 13,63 (8,31) 9,08 (6,05) 8,66 (6,79)* Bilirrubina Indireta 3,75 (3,08) 2,33 (2,97) 2,37(2,3)* DHL 1326(439,6) 910 (365) 814 (344)* * Basal versus12 meses-p< 0.05

48 Resultados

49 Hidroxiuréia na Infância Wang c e cols, Lancet 2011: 377:

50 Hidroxiuréia na Infância Hydrea é segura e deve ser utilizada em crianças >8m Wang c e cols, Lancet 2011: 377:

51 Hidroxiuréia: Medicação Ideal? Aspectos Gerais: Agente único, barato, VO, uma vez ao dia. Eficácia Laboratorial: aumenta HbF e Hb e diminui Leucócitos, DHL, reticulócitos Eficácia Clínica: melhora anemia, menos Vaso-oclusão, hospitalizações e hemólise. Eficiente para todas as faixas etárias, previne eventos agudos e complicações crônicas Benefícios se mantém ao longo do tempo, sem resistência ou tolerância Poucos efeitos colaterais que podem limitar a aderência Seguro e sem complicações crônicas da terapia

52 TMO e Doença Falciforme Critérios de Inclusão: Menorde 16 anose doadorhla idêntico Tertidoum dos seguinteseventos: AVC oueventoneurológicoagudo com duração superior a 24 horas Síndrome torácica aguda Sem resposta a hidroxiureia Aloimunização

53 TMO e Falciforme N = 50 (48 SS) Idade med 9,9 (3,3 a 15,9) Indicações Acidente Vascular Cerebral Síndrome Torácica Aguda Crise Vaso-Oclusiva Evolução 3 óbitos 1 AVC 2 GVHD Quimerismo 5 casos rejeição e recaída Walters M, 2000 Blood

54 N=67 Idade 10 (2 27) Principais indicações: 42% AVC prévio 35% STA prévio 36% >3 CVO ultimos 12 m TMO e Falciforme Avaliação pós- TMO DECH aguda 10% DECH cronica Óbitos 3 casos 1 AVC 5 meses após TMO 1 falencia múltiplos órgãos 1 ano após TMO 1 causa desconhecida 8 anos após TMO Panepinto JA, Br Journal Haematology 2007

55 Projeto TMO Doença Falciforme Critérios Inclusão: anemia falciforme (HbS homozigoto), S-BETA talassemia. Idade < 21 anos. Apresentar um doador familiar HLA idêntico. Apresentar uma das complicações descritas abaixo Crises vaso-oclusivasrecorrentes e/ou priapismo(pelo menos dois episódios no ano precedente ou no ano anterior ao início de um programa de transfusão crônica) após uso de hidroxiuréia por 6 meses sem resposta ou contra-indicação ao uso da mesma Presença de vasculopatiacerebral demonstrada por ressonância nuclear magnética (RNM) e requerendo um programa de transfusão crônica Presença de qualquer anormalidade à ressonância magnética angiográfica (RMA)/RNM ( Doença Pulmonar falciforme graus I e II Nefropatia falciforme (TFG entre 30 a 50% da esperada) Doppler Transcraniano anormal Infarto Cerebral Silencioso S beta talassemia dependente de transfusões

56 Conclusão Elevada incidência e prevalência Elevada morbidade e mortalidade O diagnóstico precoce é fundamental Acompanhamento clínico e laboratorial periódico Centros de Referência

57 Obrigado!