Exercício Físico e Mecanismo Antioxidante de Defesa Exercise and Antioxidant Defense Mechanism

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1 ORIGINAL/ORIGINAL Exercício Físico e Mecanismo Antioxidante de Defesa Exercise and Antioxidant Defense Mechanism Roberto Vazatta* Mestre em Educação Física Universidade Metodista de Piracicaba (Unimep/SP) Docente Veris/SP Luis Cláudio Silva Tangerino e em Educação Física Universidade Metodista de Piracicaba (Unimep/SP) Gustavo Gomes de Araújo Doutor em Educação Física Universidade Estadual Paulista (Unesp/SP) Mariza Pires de Melo Doutora em Ciências Biológicas e docente da Universidade de São Paulo (USP/SP) ClÁudia Regina Cavaglieri Pós-Doutora em Ciências Biológicas e docente do Mestrado em Educação Física Universidade Metodista de Piracicaba (Unimep/SP) Rozangela Verlengia Pós-Doutora em Ciências Biológicas e docente do Mestrado em Educação Física Universidade Metodista de Piracicaba Unimep/SP *Correspondências: Rua Epaminondas Neves, Sorocaba/SP vazatta@uirapuru.edu.br Resumo Exer cícios regulares e moderados exercem efeitos benéficos à saúde. O exercício aumenta o consumo relativo de oxigênio, particularmente no músculo esquelético e cardíaco. Associados a esse processo, há também um aumento na produção de espécies reativas do oxigênio, como ânion superóxido, per óxido de hidrogênio e radical hidroxila. Se a produção de espécies reativas de oxigênio ultrapassa os mecanismos de reparo e proteção, o efeito é o estresse oxidativo, descrito no músculo esquelético, que desenvolve uma série de alterações relacionadas com a modificação de constituintes celulares e destruição da função contrátil. Dentre os mecanismos de defesa que atuam na remoção das espécies reativas do oxigênio, tem-se a superóxido dismutase, a catalase e a glutationa peroxidase, denominadas enzimas antioxidantes. Após exercício de resistência, aumenta a atividade da superóxido dismutase total. Assim, os referidos mecanismos mostraram que a atividade dessa enzima não é alterada durante o exercício. Observouse, também, um aumento na atividade das enzimas citrato sintase, catalase e glutationa redutase. No exercício agudo, a atividade máxima da catalase e glutationa redutase apresentou-se significativamente diminuída no músculo de sedentários, sugerindo a condição do estresse oxidativo como responsável pela exaustão. Percebeu-se grande variabilidade dos dados, decorrente da intensidade e duração do exercício. Pala vras-chave antioxidantes espécies de oxigênio reativas exercício físico. Abstract Regular and moderate exercise bring beneficial health effects. Exercise increases the relative consumption of oxygen, particularly in skeletal and heart muscles. Associated with this process, there is also an increased production of oxygen reactive species such as superoxide anion, hydrogen peroxide and hydroxyl radical. If the production of reactive oxygen species exceeds the repair and protection mechanisms, the result is oxidative stress, described in skeletal muscle, which develops a series of alterations relating to the modification of cell constituents and the destruction of contractile function. Among the defense mechanisms that act in the removal of reactive oxygen species, there are superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase, which are called antioxidant enzymes. After resistance exercise, the activity of total superoxide dismutase increases. Thus, these mechanisms have shown that the enzyme activity is not altered during exercise. We also observed an increase in activity of citrate synthase, catalase and glutathione reductase enzymes. In acute exercise, the maximal activity of catalase and glutathione reductase was significantly decreased in muscle of sedentary individuals, suggesting the condition of oxidative stress is responsible for exhaustion. We noticed great variation in the data resulting from the intensity and duration of exercise. Keywords antioxidants reactive oxygen species physical exercise. Exercício Físico e Defesa Antioxidante 7

2 Introdução Produção de Espécies Reativas do Oxigênio no Exercício Aeróbio e Anaeróbio O exercício físico, tanto aeróbio (metabolismo aeróbio) quanto anaeróbio (sistema ATP-PC [adenosina trifosfato e creatina fosfato] e glicólise), pode promover importantes adaptações morfofuncionais e metabólicas no organismo, embora sua prática esteja relacionada, também, à produção excessiva de espécies reativas do oxigênio (ROS). 1 Durante o repouso, 10% a 20% do sangue normalmente flui para o músculo esquelético. Entretanto, esse volume aumenta para 85% a 90% durante o exercício, seguido pelo consequente aumento da oferta de glicose e oxigênio. 2 Embora este desempenhe um papel fundamental no processo de fosforilação oxidativa, permitindo ao nosso organismo utilizar a energia dos nutrientes com maior eficiência, uma pequena fração do seu consumo mitocondrial é transformada em ROS. 3 Estas são representadas pelo radical ânion superóxido ( ) e rad ical hidroxila (OH ), os quais apresentam um elétron desemparelhado em sua estrutura atômica. 4 A utilização do oxigênio pelo músculo durante exercício aeróbio (extenuante) pode aumentar entre cem a duzentas vezes em relação ao repouso. 4, 5 Consequentemente, aumenta-se o fluxo de elétrons resultante da rápida respiração mitocondrial no músculo ativo, o que pode promover um aumento no extravasamento de elétrons, resultando a produção de ROS. 4 Por outro lado, apesar de o exercício anaeróbio ser executado independente do aporte de oxigênio, a produção excessiva de ROS tem sido verificada durante esse tipo de esforço. Provavelmente, tal processo ocorra a partir da ativação do mecanismo da xantina oxidase (XO), resultante da degradação aumentada da adenosina trifosfato (ATP). 1 Esse mecanismo pode ser descrito como isquemia-reperfusão, no qual as causas do processo lesivo não residem na hipóxia, mas sim na reperfusão do oxigênio, formando então as ROS. Com o consumo de ATP, há uma redistribuição dos íons cálcio no citossol, originando alta concentração citossólica de cálcio, que promove a ativação de uma protease (calpaína), que, por sua vez, enzimaticamente converte outra enzima do citoplasma, a xantina desidrogenase (XD) em XO. A não formação de ATP na cadeia respiratória diante de uma baixa perfusão sanguínea de oxigênio passa a provocar uma sequência de reações catabólicas do difosfato de adenosina (ADP), originando sucessivamente o monofosfato de adenosina (AMP) e, em sequência, adenosina inosina e hipoxantina, havendo um grande acúmulo desta última. Ao ocorrer a reoxigenação, a XO atuará sobre o seu substrato, a hipoxantina, para transformá-la em xantina. Nesse processo, devido à formação de uma grande concentração de XO e com oferta abrupta de oxigênio, formar-se-á, em excesso, o. Cabe lembrar que a partir da XO também se forma ácido úrico. 6 Defesa Antioxidante Celular O organismo atua neutralizando o efeito potencial danoso de ROS por meio de substâncias geralmente agrupadas, que se denominam sistemas de defesa antioxidantes, os quais integram muitas substâncias 8 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 11, n. 28/29, p. 7-15, maio-dez. 2009

3 genericamente intituladas antioxidantes varredores de espécies reativas. 7 As enzimas antioxidantes são substâncias capazes de retardar ou inibir a oxidação dos substratos. Elas agem bloqueando a formação de ROS ou interagindo com eles, tornando-os menos tóxicos. Antioxidante pode ser assim definido: qualquer substância capaz de doar elétrons para o radical livre, ativando-o e tornando-o um composto estável. 8, 9 Para promoverem o máximo de proteção, as células contêm uma variedade de substâncias que são capazes de varrer diferentes espécies de radicais livres, incluindo peróxidos lipídicos e radicais livres orgânicos contendo centros de carbonos. Essas moléculas são estrategicamente compartimentalizadas em organelas subcelulares. 7 As substâncias que integram o sistema de defesa antioxidante podem ser classificadas em relação à ação de varredura dos antioxidantes, em sistema de defesa primária e/ou secundária. A primária interage com o radical livre gerado diretamente a partir do oxigênio denominado, já a secundária refere- -se a radicais originados a partir da dismutação do. Por outro lado, de um modo mais amplo, os vários componentes químicos antioxidantes são classificados como componentes de defesa primários, e os varredores enzimáticos, secundários. Nesse contexto, de acordo com Davies, Quintanilha, Brooks e Packer 4 o sistema de defesa antioxidante enzimática é classificado como defesa primária. Várias pesquisas têm demonstrado a presença de mecanismos de defesa e reparo do músculo esquelético diante das alterações causadas pelo exercício, como as alterações na atividade das enzimas antioxidantes. Isso ocorre em resposta à presença de ROS. 10, 11, 12, 13, 14 Os resultados das pesquisas mostram que treinamento de resistência para corredores que percorrem, por semana, 16 a 147 quilômetros, geralmente aumenta a atividade e a expressão gênica de várias enzimas antioxidantes dos 15, 16 atletas. Halliwell e Gutteridge 9 relatam que, fisiologicamente, o organismo pode se defender da agressão mediada pelas ROS e evitar o agravo da lesão muscular, utilizando-se das reservas de enzimas antioxidantes. Porém, também a defesa antioxidante pode ser feita por moléculas pertencentes a um sistema não enzimático, as quais incluem vitaminas A, E, C, betacaroteno e glutationa. A partir desse ponto, o sistema antioxidante enzimático é formado por três tipos de enzimas: superóxido dismutase (SOD), que são representadas pela manganês SOD (Mn-SOD) mitocondrial, manganês dependente e a cobre zinco SOD (CuZn-SOD) citoplasmática, dependente de cobre e zinco. Essas duas atuam sobre o radical. Fazem parte do sistema antioxidante enzimático, ainda, as enzimas glutationa peroxidase (GSH-PX), selênio dependente e a Catalase (CAT), dependente de ferro. Estas duas últimas atuam sobre o peróxido de hidrogênio (H 2 ), transformando-o em água. 11 No entanto, o organismo não dispõe de enzimas que atuem sobre o OH, potente causador do estresse oxidativo. Felizmente, para esse fim, nosso organismo pode utilizar pequenas moléculas, que diminuem a reatividade do OH. A produção de ROS realiza-se por meio de uma reação em cadeia que, partindo de Exercício Físico e Defesa Antioxidante 9

4 espécies ativas relativamente pouco tóxicas ( e H 2 ), leva à formação de substâncias altamente lesivas, como os radicais hidroxil e peroxil. 9 Antes de elas exercerem seu efeito danoso, o organismo é capaz de desativá-las utilizando substâncias antioxidantes, tornando-os inativos. Não existe possibilidade de parar a redução do oxigênio ou a produção de ROS, porém a defesa natural e sofisticada contra seus efeitos nocivos ocorre dentro do citosol, da mitocôndria da célula e de outras organelas, assim como em seu espaço extracelular circundante. 9 Segundo Heffner e Repine, 8 pode ser considerado antioxidante qualquer processo que previne a formação de ROS. A primeira prevenção se realiza nas mitocôndrias, com a redução dos metabólicos tóxicos à água, sem formação significativa de radicais livres intermediários. Pelo fato de converterem os oxidantes em espécies menos tóxicas, são considerados os varredores de ROS, presentes nos espaços intracelular e extracelular, que funcionam eliminando os oxidantes, ou prevenindo sua conversão em espécies menos tóxicas. A SOD, juntamente com a GSH- -PX e a CAT, constitui o principal sistema enzimático contra a agressão de ROS, agindo de acordo com a magnitude de geração de e H 2. 8 Segundo Abud e Didio, 17 o exercício extenuante agudo e o treino de exercício crônico aumentam o consumo de vários antioxidantes. Glutationa A glutationa (GSH) constitui um importante sistema de proteção endógena das células contra os prejuízos provocados por substâncias tóxicas e oxidantes endógenos produzidos pelo metabolismo. Ela está presente em elevadas concentrações nas células dos mamíferos e demais vertebrados sob forma reduzida (~99%) em menores quantidades, aproximadamente 1% na forma de glutationa oxidada (GSSG). 18 Uma queda nos níveis de GSH de 20% a 30% pode prejudicar as defesas celulares contra a ação tóxica dos radicais oxidantes, levando ao dano celular e à morte celular. 8 Segundo Ferreira, 19 sob condições de excesso de agentes oxidantes e/ou deficiência do sistema protetor, haverá desequilíbrio entre o consumo de GSH e a produção de GSSG, o que caracteriza igualmente o estresse oxidativo. Considera-se que, para esse caminho de oxidação e redução, quem garante uma nova redução da GSSG à GSH é a enzima glutationa redutase (GSH-Rd). Assim, a magnitude do estresse oxidativo pode ser monitorada pela razão GSSG/GSH. A GSH é um tripeptídeo formado a partir dos resíduos dos aminoácidos glicina, glutamato e cisteína. Na forma reduzida, ela contém um átomo de selênio ligado covalentemente. A GSH é responsável pela redução do H2O2 ou hidroperóxidos orgânicos a água, por intermédio da ação da enzima GSH-Px oxidando a GSH à GSSG esse sistema é chamado de sistema da glutationa. A GSH está presente na maioria das células, é o tiol mais abundante no meio intracelular e sua capacidade redutora é determinada pelo grupamento -SH presente na cisteína. Ela pode ser considerada um dos agentes mais importantes do sistema de defesa antioxidante da célula, protegendo-a contra a lesão resultante da 10 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 11, n. 28/29, p. 7-15, maio-dez. 2009

5 exposição a agentes como íons ferro, oxigênio hiperbárico, ozona, radiação e luz ultravioleta. Além disso, diminui a suscetibilidade à lesão renal decorrente da isquemia e reperfusão, atua como transportadora e reservatório da cisteína, participa da desintoxicação de agentes químicos e da eliminação de produtos da lipoperoxidação e, ainda, é requerida para a síntese de DNA, de proteínas e de algumas prostaglandinas. 9, 6 A GSH-Rd é a enzima responsável pela nova redução da GSH, sendo esta dependente da oxidação das vias das pentoses, ou seja, vias metabólicas que fazem oxidação de carboidratos com cinco carbonos, pelas quais os hidrogênios provenientes dessa via são carreados na forma de nicotinamida adenina dinucleotideo-fosfato reduzida (NADPH). Sob condições de diminuição do fornecimento de NADPH, como no jejum e na deficiência de glicose- 6-fosfato desidrogenase (G6PD), há prejuízo da função da GSH-Rd. Após exposição da GSH ao agente oxidante, ocorre sua oxidação a GSSG. A recuperação da GSH é feita pela enzima GSH-Rd, uma etapa essencial para manter íntegro o sistema de proteção celular. 9, 19 Na inativação de um agente oxidante ocorre produção de GSSG e depleção de GSH. Em situações em que o sistema de óxido-redução está íntegro, haverá recuperação da GSH, entretanto, sob condições de excesso de agentes oxidantes e/ou deficiência do sistema protetor, haverá desequilíbrio entre o consumo de GSH e a produção de GSSG, o que caracteriza o estresse oxidativo. O excesso de GSSG, resultado de um ambiente mais oxidante que favorece a formação de pontes dissulfeto (-SS- ) nas proteínas portadoras de grupamento tiol (-SH), pode promover oxidação de proteínas, com prejuízo de suas funções. Essa oxidação é reversível à custa da ação de compostos antioxidantes, como a GSH. 9, 6 A GSH-Px é a enzima responsável por agir sobre a GSH, para que esta faça a redução do H 2 ou hidroperóxidos orgânicos a água. A GSH-Px catalisa a redução do H 2 e peróxidos orgânicos para seus correspondentes alcoóis à custa da conversão da GSH a GSSG. No músculo esquelético com fibras mistas, aproximadamente 45% da atividade da GSH-Px é encontrada no citosol, sendo o restante (55%) localizado na mitocôndria. 9 Enzima Catalase A enzima catalase (CAT) consiste de quatro subunidades proteicas, cada uma com um grupo ferro Fe (III). Esta promove a remoção do H 2, a água e oxigênio. Embora exista uma sobreposição entre a função da CAT e da GSH-Px, as duas enzimas diferem na afinidade para H 2 a baixas concentrações. Desse modo, quando o nível deste último é baixo, a GSH-Px é mais ativa do que a CAT em removê-lo das 9, 10 células. Superóxido Dismutase Uma das defesas contra o radical superóxido é promovida pela SOD. No músculo esquelético existem duas soformas, a Mn-SOD, encontrada na mitocôndria, e a CuZn-SOD, localizada no citosol, as quais atuam sobre o radical, transformando- -o em H 2 e. A enzima antioxidante CuZn-SOD tem um peso molecular de daltons contendo duas unidades proteicas, cada qual com um local ativo para o cobre e para o zinco. Este não tem Exercício Físico e Defesa Antioxidante 11

6 função no ciclo catalítico, mas ajuda a estabilizar a enzima. A sequência completa de aminoácidos estruturais da CuZn-SOD é semelhante entre vários tipos de plantas e animais. A Mn-SOD, que foi primeiramente isolada da bactéria Escherichia coli, tem uma massa molecular de daltons, contendo um local proteico ativo para o manganês. Em um ph 7.0, a taxa de dismutação do para ambas as enzimas é bem similar. A Mn-SOD também é mais facilmente desnaturada por calor químico quando comparada com a CuZn-SOD. 9 Alterações nas Enzimas Antioxidantes durante o Exercício Khassaf et al. 20 verificaram que a resposta das enzimas antioxidantes é altamente dependente de vários fatores, incluindo o tipo de exercício e de programa de treinamento, duração, intensidade, exposição prévia ao exercício, idade do indivíduo, estado nutricional, tecido e tipo de fibra analisada (Tipo I ou Tipo II e intermediária), tempo de obtenção das amostras para análise e a técnica utilizada. Assim, observa-se uma variedade de dados na literatura se o exercício agudo aumenta o nível de antioxidantes endógenos. No exercício agudo aplicado em ratos em esteira não foram encontradas alterações das antioxidantes CAT e SOD, 21, 22 porém, em treinamento crônico realizado durante 12 semanas com ratos, houve incremento da atividade enzimática da GSH- -Px nas fibras musculares deles. 16 Somani et al. 23 constataram que o exercício agudo aplicado em ratos sedentários desenvolveu maior estresse oxidativo, quando comparados com ratos treinados por um longo período de treino (crônico). Ji et al. 24 investigaram o efeito de um treinamento crônico em uma sessão de treino agudo de exercício em ratos treinados e não treinados. Imediatamente após o exercício, os dois grupos apresentaram ou não deficiência de selênio. No caso dos ratos treinados, essa deficiência não afetou a atividade da SOD e da CAT no fígado ou no músculo dos roedores. Já o grupo de ratos com deficiência de selênio e não treinados apresentou elevação da atividade dessas enzimas no fígado, porém, no músculo, foi muito pouco alterada. Também foi observada neste último estudo que a concentração da GSH-Px, GSH-Rd e CAT são significantemente maiores no sóleo (fibras tipo I) do que no vasto lateral, porção superficial (SVL) ou profunda (DVL), ambas as fibras do tipo II, mas constatou-se que não há diferenças na concentração da SOD para esses três tipos de músculos. Na realização de um turno agudo de exercício moderado para ratos sedentários não houve alteração da atividade de nenhum dos antioxidantes para o músculo sóleo, todavia, para o músculo vasto lateral, houve um significante incremento na atividade de GSH-Px, GSH-Rd e CAT. 25 Segundo Powers et al., 26 ocorre o aumento da atividade da SOD em diferentes tipos de fibras musculares em resposta ao treinamento aeróbio. Smolka et al. 14 investigaram a atividade das enzimas antioxidantes no músculo sóleo de ratos sedentários, que foram treinados continuamente e de modo intermitente por oito semanas. 12 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 11, n. 28/29, p. 7-15, maio-dez. 2009

7 Durante o exercício crônico, por um lado, foi observado um aumento na atividade das enzimas: citrato sintase, CAT e GSH-Rd; por outro lado, no exercício agudo, a atividade máxima destas duas últimas enzimas apresentou-se significativamente diminuída no músculo dos ratos, sugerindo a condição do estresse oxidativo como responsável pela exaustão desse grupo. Semin et al. 27 determinaram o efeito de um exercício submáximo agudo de corrida (60 minutos - 18 metros/minuto x 5º) sobre o sistema antioxidante, em diferentes períodos após o término do exercício (0 hora, 3 horas e 24 horas), no intestino e rim de ratos. SOD e GSH-Px não foram incrementados no rim, mas a SOD intestinal diminuiu após o exercício 0 hora e 3 horas respectivamente; após esse tempo, retornou ao valor do controle. A GSH-Px incrementou imediatamente após o exercício e, depois, retornou ao valor de controle. Gregorevic et al., 28 por intermédio de administração por inalação de oxigênio (hiperbárico), de forma aguda ou duas vezes por dia durante 28 dias, estimularam a produção de ROS e analisaram, no músculo sóleo e extensor longo dos dedos de ratos Sprague Dawley, a atividade das enzimas Mn-SOD, CuZn-SO e CAT. A inalação aguda diminuiu a atividade da enzima CAT em aproximadamente 51% no músculo sóleo. Entretanto, para o músculo extensor longo dos dedos, a administração crônica por 28 dias aumentou a atividade da Mn-SOD em 241% nesse tipo de fibra rápida. Já na administração aguda de 60 minutos não houve alterações significantes para ambas isoformas da enzima SOD. Vocês et al. 29 observaram que, após um exercício agudo, o conteúdo da GSH não se alterou no músculo sóleo e gastrocnêmio de ratos sedentários, independente do grupo tratado ou não com ginseng. A literatura aponta tanto aumento quanto diminuição na atividade das enzimas da defesa antioxidante, dependendo do protocolo de exercício utilizado. 30 Considerações Finais Podemos observar a importância do processo das enzimas antioxidantes durante exercícios físicos aeróbios e anaeróbios. A maioria dos estudos descritos indica que, após exercício de resistência, aumenta a atividade da SOD total, os quais mostraram que a atividade dessa enzima não é alterada durante o exercício. Com relação à atividade da GSH-Px, existe uma concordância na literatura de que o exercício de resistência aumenta a atividade dela no músculo esquelético. No caso da CAT, existem poucas evidências sugerindo que o exercício promove modulação na atividade enzimática. De fato, a maioria dos estudos mostra que o exercício reduz a atividade dessa enzima. Também podemos observar um aumento na atividade das enzimas: citrato sintase, CAT e GSH-Rd. Por outro lado, no exercício agudo, a atividade máxima destas duas últimas enzimas apresentou-se significativamente diminuída no músculo de sedentários, sugerindo a condição do estresse oxidativo como responsável pela exaustão. Exercício Físico e Defesa Antioxidante 13

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