III. Ligantes, receptores e tipos de comunicação entre as células. VI. Mecanismos de regulação celular e os componentes das vias de

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1 EIXO IOLÓGICO

2 Unidade 8 Sinalização celular Autora: Ellen Synthia Fernandes de Oliveira I. Introdução II. Princípios básicos das vias de sinalização celular III. Ligantes, receptores e tipos de comunicação entre as células IV. Sinapse e neurotransmissores V. Amplificação de sinal VI. Mecanismos de regulação celular e os componentes das vias de transdução de sinal VII. Papel do cálcio na sinalização VIII. Alterações provocadas por drogas e por variação dos processos regulatórios IX. Considerações finais X. Referências

3 #M3U8 I. Introdução Poderíamos iniciar esta unidade nos perguntando por que conhecer as vias de sinalização celular? As vias de sinais são importantes para diversos processos celulares básicos, tais como: crescimento, proliferação e divisão celular. Estes processos são regulados por uma ampla gama de substâncias, que podem agir intra ou extracelularmente, atuando em receptores. As células de um organismo pluricelular respondem a um conjunto específico de sinais extracelulares produzidos por outras células. Estes sinais atuam em várias combinações regulando o comportamento celular. A sinalização celular requer, além das moléculas sinalizadoras extracelulares, um conjunto complementar de proteínas receptoras em cada célula, permitindo a ela responder de forma característica a um determinado sinal extra ou intracelular. Agora, estamos prontos para estabelecer nossos objetivos de estudo dessa unidade: oferecer uma visão básica, mas ampla, da sinalização celular; os sistemas de sinalização e integração entre as vias de comunicação celular; a amplificação do sinal; mecanismos de regulação celular; o papel do cálcio e as alterações provocadas por drogas e por variação dos processos regulatórios na sinalização. #M3U8 II. Princípios básicos das vias de sinalização celular Antes de continuar a leitura deste texto, vamos juntos fazer um pequeno exercício: tente definir sinal. Pense. Escreva as idéias que lhe vem à cabeça. Para ajudar um pouco o seu raciocínio, observe na foto a seguir uma rede urbana de energia elétrica. 312 Módulo III Processos de manutenção da vida

4 Eixo iológico P SC Agora imagine um bairro da sua cidade. Descreva a rua que você mora. Não esqueça de colocar os postes com toda rede de fios de ligação por onde passa a eletricidade. Agora imagine a sua casa e na parede um interruptor que liga e desliga a lâmpada. Pronto. Vamos imaginar que esses postes serão as células, e a fiação, os caminhos por onde vai percorrer a energia, ou seja, propagar os sinais. E os interruptores, os receptores celulares. Veja o esquema da (Figura 1): Rede elétrica Rede celular Comunicação por fios Comunicação por moléculas Transmissão de sinais Interruptores Respostas Receptores celulares Energia elétrica Funções celulares Figura 1: comparação de uma rede urbana de energia elétrica e uma rede de sinalização celular. Portanto, podemos concluir que ocorre a comunicação celular. As células se comunicam basicamente por: contato direto, exemplo: sinapse elétrica; junções comunicantes do tipo GAP; comunicação por sinais químicos. Antes de prosseguir, vamos recordar da membrana plasmática, nesse ponto é importante que você retorne a unidade 5 do módulo 1 e unidade 3 do módulo 2. Relembrando: no caso específico de organismos vertebrados multicelulares, as células desenvolveram várias estruturas diferenciadas na membrana plasmática, que permitem estabelecer a união e a comunicação celular de um mesmo tecido. Sua função está ligada ao controle Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 313

5 # M3U8 Sinalização Celular do transporte de moléculas e íons entre o meio extra e intracelular. Esses mecanismos de transporte envolvem a participação de receptores específicos ao qual o material a ser transportado se liga, o que requer gasto de energia. Vale ressaltar que a membrana plasmática exerce as funções de sinalização celular e reconhecimento celular. Estas funções são de suma importância para prosseguirmos nosso estudo. Aproveite, então, para responder algumas questões: Atividade complementar 1 1) Esquematize a estrutura da membrana plasmática. 2) Qual a importância das proteínas inseridas na membrana plasmática? 3) As junções celulares especializadas ocorrem em vários pontos de contato célulacélula e célula-citosol em todos os tecidos. Qual a função das junções comunicantes como especialização da membrana plasmática? A interdependência entre os diferentes tipos celulares deve-se à necessidade da atividade de cada tipo celular e aos requerimentos gerais do organismo, que deve ser considerado como uma unidade que funciona de modo integrado e não apenas como uma somatória de células individuais. Assim, em um organismo multicelular, cada célula depende de outras e, por sua vez, cada uma influencia as outras. Estas inter-relações celulares são produzidas tanto durante o desenvolvimento embrionário como na vida pós-natal. Poderíamos perguntar então: qual seria o primeiro passo de uma teia de reações para desencadear o processo de sinalização? A interação entre a substância sinalizadora e o receptor é a primeira de uma cadeia de reações consecutivas que se propaga pelo interior da célula, cuja resposta será considerada como o último episódio da série. Agora que tal acender a lâmpada. Pode estar escuro. A luz irá lhe ajudar a enxergar melhor. Lembre-se que para desencadear todo o processo de chegada da luz em sua casa é necessária uma cadeia de transmissão de sinais (no caso de energia) até a resposta final luz. Tente agora imaginar como seria todo esse processo na célula. Para facilitar, observe a figura 2: Sinal Receptor Resposta celular Figura 2: esquema simplificado da via de sinalização celular. A seguir estudaremos as diferentes vias de propagação de sinais, as quais dependem: dos tipos celulares; das moléculas sinalizadoras; dos receptores participantes. As moléculas sinalizadoras serão abordadas em dois grupos de acordo com a localização dos receptores e da forma como esses interagem: 1) as que penetram nas células e se combinam com os receptores intracelulares; 2) as que exercem a sua ação na superfície da célula, fixando-se a receptores de 314 Módulo III Processos de manutenção da vida

6 Eixo iológico P SC membrana. Vamos conhecer o papel dessas moléculas sinalizadoras e as alterações provocadas por drogas e pela variação dos processos regulatórios. Antes de continuar, vamos combinar o seguinte: denominaremos as moléculas sinalizadoras de ligantes e de receptores os locais específicos aos quais esses ligantes se ligam. Ligante é qualquer molécula que se liga a um sítio específico em uma proteína ou outra molécula. (Do latim ligare, ligar). Receptor é uma proteína ou uma lipoproteína na superfície ou no interior da célula à qual se liga, de forma específica, à molécula sinalizadora (ligante) Ligante Receptor Para se caracterizar como receptor, uma molécula deve ser capaz de reconhecer especificamente outra molécula (ligante) e de desencadear uma reposta celular, quando unida com o respectivo ligante. A célula que recebe o ligante é denominada célula-alvo, sendo a célula sinalizadora aquela que emite o sinal e/ou secreta os ligantes. Portanto, o ligante atua sobre a célula-alvo através de um receptor. #M3U8 III. Ligantes, receptores e tipos de comunicação entre as células Diferentes tipos de sinais químicos transmitem a informação entre as células de organismos multicelulares. Embora todos estes sinais ajam como ligantes que se ligam a receptores expressos por suas células alvo, há uma variação considerável na estrutura e na função dos diferentes tipos de moléculas que servem como transmissoras de sinal. Estruturalmente, as moléculas sinalizadoras usadas por plantas e animais variam em complexidade de gasses simples a proteínas. Algumas destas moléculas são capazes de carrear sinais por longas distâncias, enquanto outras agem localmente levando informações entre células vizinhas. Quatro tipos de substâncias são usualmente utilizados como ligantes (moléculas sinalizadoras): aminas: epinefrina ou adrenalina; peptídeos: angiotensina II, insulina, hormônio da paratireóide; esteróides: aldosterona, estrógeno, ácido retinóico; pequenas moléculas: aminoácidos, nucleotídeos, íons, etc. Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 315

7 # M3U8 Sinalização Celular Além disso, os ligantes diferem na sua modalidade de ação em suas células-alvo. Alguns podem cruzar a membrana e se ligar aos receptores intracelulares no citoplasma ou no núcleo, visto que a maioria das ligações aos receptores são expressas na superfície da célula alvo (receptores de membrana). Todas as moléculas sinalizadoras (ligantes) solúveis em água (incluindo neurotransmissores, hormônios e fatores de crescimento), assim como algumas solúveis em lipídios, ligam-se a receptores específicos na superfície das células que elas influenciam. Esses receptores de membrana atuam como transdutores de sinal: se ligam ao ligante e transformam este evento extracelular em um ou mais sinais intracelulares que alteram o comportamento da célula-alvo. Os receptores são peças fundamentais em diversos processos que se queira executar, eles são proteínas em sua maioria. A maioria dos receptores protéicos de superfície celular ou de membrana (receptores extracelulares) pertence a uma das três classes (receptores dos canais iônicos, receptores associados à proteína G e os receptores associados a enzimas). Vamos saber um pouco mais sobre os tipos de comunicação celular, que podem resultar da interação direta de uma célula com seu vizinho ou da ação de moléculas secretadas (Figura 3). Sinalização por interações diretas da célu- Figura 3: contato direto célula-célula. Sinalização do tipo contato-dependente. Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com comportamento das células nos tecila tem um papel crítico em regular o receptores de uma célula adjacente. dos animais. Curiosidade Os feromônios, assim como os hormônios, são mensageiros químicos. Mas, em vez de transportar informação dentro de um indivíduo, eles transportam as informações entre indivíduos de mesma espécie. Estas substâncias permitem o reconhecimento mútuo e sexual dos indivíduos. Os feromônios excretados são capazes de provocar reações específicas de tipo fisiológico e/ou comportamental em outros membros que estejam num determinado raio do espaço físico ocupado pelo excretor. Existem vários tipos de feromônios, como os feromônios sexuais, de agregação, de alarme, entre outros. Como já vimos (Módulo I Unidade 5), a membrana plasmática delimita e separa o meio intracelular do meio extracelular, mantendo sua integridade e controlando seletivamente o transporte de moléculas e de íons necessários para a manutenção da vida. Por exemplo, algumas proteínas da membrana funcionam não somente como moléculas de adesão celular, mas também como sinalizadoras de moléculas que regulam a proliferação e a sobrevivência da célula em resposta aos contatos da célula-célula e da célula-citosol (Figura 4). Saiba mais A sinapse nervosa ocorre onde o terminal axônico de um neurônio (célula sinalizadora) se encontra muito próximo do outro neurônio de uma célula muscular, ou de uma célula secretora (que funcionam como célulasalvo). Nesse caso, o ligante é chamado de neurotransmissor. 316 Módulo III Processos de manutenção da vida

8 Eixo iológico P SC Figura 4: etapas da sinalização celular. Além do mais, as células expressam uma variedade de receptores de superfície celular que interagem com ligantes na superfície de células vizinhas. A sinalização através de interações célula-célula exerce o papel crítico de regular muitas interações entre diferentes tipos de células ocorridas durante o desenvolvimento embrionário, bem como de fazer a manutenção de tecidos no adulto. As variedades múltiplas de sinalização por moléculas secretadas são divididas freqüentemente em três categorias gerais, baseadas na distância em que os sinais são transmitidos. Portanto, simplificadamente, a comunicação celular pode se dar de três formas (Figura 5): 1) Quando a célula sinalizadora e a célula-alvo estão distantes entre si, o ligante penetra na corrente sanguínea e alcança a célula-alvo. A comunicação desse tipo é denominada de endócrina (do grego éndon, dentro e krínein, separar) as moléculas sinalizadoras (hormônios) são secretadas por células especializadas das glândulas endócrinas (ver unidade 10) e são carreadas pela circulação agindo em células alvos e/ou em locais distantes do corpo (Figura 5A). Um exemplo clássico é o hormônio estrogênio, produzido pelo ovário, que estimula o desenvolvimento e a manutenção do sistema reprodutivo feminino e é responsável pelas características secundárias do sexo. Nos animais, mais de 50 hormônios diferentes são produzidos pelas glândulas endócrinas, incluindo a pituitária, a tireóide, a paratireóide, o pâncreas, as glândulas adrenais e as gônadas, que serão discutidas na próxima unidade. 2) Quando as células sinalizadoras estão muito próximas das células-alvo diz-se que a comunicação é do tipo parácrina (do grego Pará contigüidade e krínein, separar ). Em contraste aos hormônios, algumas moléculas sinalizadoras agem localmente, afetando o comportamento de células próximas. Na sinalização parácrina, uma molécula é liberada por ação de uma célula-alvo em células vizinhas (Figura 5). Um caso especial de proximidade entre as células sinalizadoras e as células-alvo ocorre nas sinapses nervosas, onde o terminal axônico de um neurônio (célula sinalizadora) se encontra muito próximo do outro neurônio, de uma célula muscular ou de uma célula secretora (que funciona como células-alvo). Nesses casos, a molécula sinalizadora é chamada neurotransmissor (Figura 5C). 3) Finalmente, algumas células respondem a sinalização através de moléculas que elas mesmas produzem. Um exemplo importante de tal sinalização é a autócrina (do grego Autós, Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 317

9 # M3U8 Sinalização Celular por si mesmo e krínein, separar) (Figura 5D), é a resposta das células do sistema imune dos vertebrados aos antígenos (respostas imunológicas). Curiosidade Determinados tipos de linfócitos T (tipo de linfócito responsável pela imunidade mediada por células: imunidade celular) respondem à estimulação antigênica pela síntese do fator de crescimento que dirige sua própria proliferação, desse modo aumentando o número de linfócitos T responsivos e amplificando a resposta imune. É também conhecido que a sinalização autócrina anormal contribui freqüentemente para o crescimento descontrolado de células do câncer. Nesta situação, uma célula cancerosa produz um fator de crescimento ao qual também responde, dirigindo desse modo continuamente sua própria proliferação não regulada. Leia este texto completo em As tropas de paz do Sistema Imunológico, Scientific American rasil, n. 54, nov ou acesse o site: Saiba mais Câncer (ou neoplasia, ou tumor maligno) é uma classe de doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado de células aberrantes. O câncer pode matar devido à invasão destrutiva de órgãos normais por estas células cancerosas, por extensão direta ou por disseminação à distância, que pode ser por meio do sangue, linfa ou superfície serosa. Para saber mais sobre esse assunto consulte os seguintes sites: Saiba mais Antígenos - são substâncias que não são reconhecidas pelo sistema imunológico como próprias do corpo. Um antígeno pode ser uma bactéria ou um fragmento dela, um vírus ou até uma substância qualquer. Quando o sistema imunológico apresenta uma resposta acima da considerada normal, dizemos que a pessoa apresentou uma alergia. Curiosidade Figura 5: diferentes tipos de comunicação celular. As modalidades de sinalização célula-célula podem ocorrer através dos contatos diretos da célula - célula ou com a ação de moléculas secretadas. (A) Na sinalização autócrina, uma célula produz uma molécula sinalizadora a que também responde. () Na parácrina, uma molécula é liberada de uma célula localmente afetando células próximas do alvo. (C) Na sinalização endócrina, os hormônios são carregados através do sistema circulatório agindo em células distantes do alvo. (D) Na sinapse nervosa, caso especial de proximidade entre as células sinalizadoras e as células-alvo. Um mesmo ligante pode atuar por caminhos diferentes. Por exemplo: a adrenalina é um hormônio e, também, um neurotransmissor. 318 Módulo III Processos de manutenção da vida

10 Eixo iológico P SC Atividade complementar 2 Resumindo, podemos observar nas Figuras 2 A,, C e D que as moléculas secretadas medeiam três formas de sinalização: endócrina, parácrina e autócrina, além de uma sinalização especial por meio das sinapses nervosas e que muitas dos mesmos tipos são utilizadas nas três formas citadas. As diferenças mais importantes estão na velocidade e na seletividade com que os sinais são liberados às células-alvo. Aproveitem, sempre de olho nas figuras, para esquematizar os três tipos principais de comunicação entre as células. Receptor intracelular Curiosidade Hormônios são substâncias químicas que transferem informações e instruções entre as células. Regulam o crescimento, o desenvolvimento. Controlam as funções de muitos tecidos. Auxiliam as funções reprodutivas e regulam o metabolismo. Como mencionado anteriormente, todas as moléculas sinalizadoras (ligantes) atuam por meio da ligação a receptores expressos na superfície das células-alvo. Em muitos casos, estes receptores são expressos pelas próprias células. Mas alguns receptores são proteínas intracelulares localizadas na matriz citoplasmática ou no núcleo (Figura 6). Esses receptores intracelulares respondem a pequenos ligantes hidrofóbicos que são capazes de difundirem-se através da membrana plasmática. Os hormônios esteróides são um exemplo clássico deste grupo de moléculas sinalizadoras, que também inclui o hormônio da tireóide, a vitamina D e o ácido retinóico. Os detalhes moleculares de como os receptores intracelulares e outras proteínas controlam a transcrição gênica específica serão apresentados em outra unidade. Figura 6: ligação de moléculas sinalizadoras (ligantes) aos receptores de superfície ou aos receptores intracelulares. A maioria dos ligantes é hidrofílico e são conseqüentemente incapazes de cruzar diretamente a membrana plasmática; portando ligam-se aos receptores da superfície celular, que, por sua vez, geram um ou mais sinais dentro da célula-alvo. Em contraste algumas moléculas sinalizadoras pequenas, difundem-se através da membrana e ligam-se aos receptores da membrana dentro da célula alvo ou dentro do citosol ou no núcleo (como mostrado aqui). Muitos destes pequenos ligantes são hidrofóbicos e quase insolúveis em soluções aquosas; são transportados conseqüentemente pela corrente sanguínea ou por outros líquidos extracelulares após terem-se ligado as proteínas carreadoras, das quais se dissociam antes de incorporar a célula-alvo. Hormônios Os hormônios influenciam praticamente todas as funções dos demais sistemas corporais. Freqüentemente, o sistema endócrino interage com o sistema nervoso, formando mecanismos reguladores bastante precisos. O sistema nervoso pode fornecer ao endócrino Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 319

11 # M3U8 Sinalização Celular a informação sobre o meio externo, ao passo que o sistema endócrino regula a resposta interna do organismo a esta informação. Dessa forma, o sistema endócrino, juntamente com o sistema nervoso, atua na coordenação e regulação das funções corporais. Esse assunto será discutido detalhadamente na unidade 10. Os hormônios esteróides (incluindo a testoterona, o estrógeno, a progesterona, os corticosteróides e a ecdisona) são todos sintetizados a partir do colesterol. A testosterona, o estrógeno e a progesterona são os esteróides sexuais, produzidos pelas gônadas. Os corticosteróides são produzidos pelas glândulas adrenais (supra-renais). Estes incluem os glicocorticóides, que atuam sobre uma variedade de células estimulando a produção de glicose, e os mineralocorticóides, que atuam sobre o rim regulando o balanço de sais e água. Curiosidade A ecdisona é um hormônio de insetos que desempenha um papel-chave no desenvolvimento, desencadeamento e metamorfose das larvas até estágios adultos. Leia mais sobre esse assunto no site: A vitamina D regula o metabolismo do Ca2+ e o crescimento ósseo. O ácido retinóico e os compostos relacionados (retinóides), sintetizados a partir da vitamina A, desempenham um papel importante no desenvolvimento de vertebrados. Em razão de suas características hidrofóbicas, os hormônios esteróides, o hormônio da tireóide, a vitamina D e o ácido retinóico são capazes de entrar nas células por difusão através da membrana plasmática (Figura 7). Uma vez dentro da célula, eles ligam-se aos receptores intracelulares que são expressos pelas células-alvo em resposta ao hormônio. Estes receptores, que são membros de uma família de proteínas conhecida como superfamília de receptores de esteróides, ligam-se às regiões específicas do DNA, causando aumento da expressão de genes específicos. Nesses casos os efeitos do ligante não são imediatos, porque necessitam de tempo para a transcrição gênica e para transdução do mrna (Figura 4). Figura 7: Ação dos hormônios esteróides. (A) Os hormônios esteróides se difundem através da membrana plasmática e se ligam aos receptores nucleares, que estimulam diretamente a transcrição de seus genes do alvo. () Regulação gênica pelo receptor do hormônio da tireóde. O receptor do hormônio da tireóide se liga ao DNA na ausência ou presença do hormônio. A ligação do hormônio muda a função do receptor inibindo ou ativando o gene da transcrição. 320 Módulo III Processos de manutenção da vida

12 Eixo iológico P SC A ligação à molécula sinalizadora tem efeitos distintos sobre diferentes receptores. Alguns membros da superfamília de receptores de esteróides, como os receptores de estrógeno e glicocorticóides, são incapazes de ligar-se ao DNA na ausência de tal hormônio. A ligação de hormônio induz uma mudança conformacional no receptor, permitindo que ele se ligue a seqüências reguladoras do DNA e ative a transcrição de genes-alvo (Figura 7). Receptores de superfície celular ou de membrana Existem três classes dos receptores de superfície ou de membrana: receptores associados ao canal íon, receptores associados a proteína G, e receptores associados a enzima. Nos sistemas de comunicação que utilizam estes tipos de receptores de superfície celular (Figura 7), o sinal é transferido para os processos intracelulares, responsáveis pela resposta das células, por um sofisticado sistema do qual participam as proteínas G. Estas proteínas, representam uma família que será descrita a seguir. Receptores associados à proteína G A interação entre o receptor e a proteína-alvo é mediada por uma terceira proteína, denominada proteína trimérica reguladora ligadora de GTP (proteína G), assim chamada porque pode conter GDP (difosfato de guanosina) ou GTP (trifosfato de guanosina). Todas as proteínas G apresentam estreita similaridade estrutural, sendo compostas por três subunidades denominadas alfa (a), beta (b) e gama (d), das quais as subunidades alfa são as mais características de cada proteína G (Figura 8). Em geral é a subunidade que interage com o receptor, liga-se a GTP e regula os sistemas efetores. A proteína G é um interruptor que é ligado por GTP e desligado quando esse nucleotídeo é desfosforilado e se transforma em GDP. Lembra aquele liga e desliga tal como na rede elétrica. Figura 8: proteína trimérica reguladora ligadora de GTP (proteína G). Este tipo de proteína G acopla funcionalmente os receptores de transmembrana às enzimas ou aos canais iônicos na membrana plasmática (aseda em D.G. Lombright et al., Nature 379: , 1996). Os mediadores intracelulares agem, por sua vez, alterando o comportamento de outras proteínas da célula. As diferentes proteínas G podem ativar os seguintes tipos de enzimas: adenilato ciclase, gerando AMP cíclico( camp); fosfolipase C, gerando IP3 (trifosfato de inositol) e DAG, com aumento de Ca2+ intracelular pela ação do IP3; Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 321

13 # M3U8 Sinalização Celular fosfolipase A2, gerando os metabólitos do ácido aracdônico; guanilato ciclase, gerando cgmp. Portanto, os receptores associados à proteína G atuam indiretamente regulando a atividade de uma proteína-alvo ligada à membrana plasmática, a qual pode ser um canal iônico ou uma enzima. Receptores associados ao canal iônico O receptor pode ser um canal iônico, o qual a ligação do ligante (molécula sinalizadora) faz abrir, alterando o potencial de membrana. Estão envolvidos na sinalização sináptica rápida entre células eletricamente excitáveis. (Rever esse assunto no eixo, unidade 11, módulo 2). Esse tipo de sinalização é mediado por um pequeno número de neurotransmissores que abrem ou fecham o canal iônico formado pela proteína a qual eles se ligam, mudando rapidamente a permeabilidade iônica da membrana plasmática e, desta maneira, a excitabilidade da célula pós-sináptica (Figura 9). Saiba mais Existem mais de diferentes tipos de receptores da família que ativam a proteína G para os mais diversos ligantes. Todos têm características estruturais similares. Figura 9: receptores associados a proteína G atuam indiretamente na regulação da atividade da célula por meio do canal iônico na membrana plasmática. O neurotransmissor se liga ao receptor(1). A subunidade alfa da proteína G é ativada(2) e aciona os efetores intracelulares(3). O canal iônico é aberto (4) os íons fluem livremente para dentro da célula(5). Receptores associados a enzimas Os receptores associados a enzimas, quando ativados, funcionam tanto diretamente como enzimas quanto associados a outras enzimas. A maioria é de proteínas que atravessam a membrana uma única vez, com seu sítio de ligação no exterior da célula e sítio catalítico no interior da mesma. Os receptores enzimáticos são associados com proteínas que 322 Módulo III Processos de manutenção da vida

14 Eixo iológico P SC participam da cadeia de fosforilação, ou seja, fosforilam grupos de proteínas específicas na célula-alvo (Figura 10). Figura 10: receptores associados a enzimas. A ativação da proteína G ativa a enzima intracelular, acionando as reações metabólicas e a cascata enzimática de sinais. Antes de prosseguir, vamos examinar a figura 11, nela são evidenciadas três classes de receptores de superfície celular ou de membrana. Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 323

15 # M3U8 Sinalização Celular #M3U8 IV. Sinapse e neurotransmissores Antes de continuarmos, vamos falar das sinapses e dos neurotransmissores. As moléculas neurotransmissoras são responsáveis pela transmissão de informações através das sinapses. As células nervosas ou neurônios são de forma e tamanho muito variados, porém, salvo raras exceções, apresentam um corpo celular ou pericário, do qual partem prolongamentos de dois tipos: os dendritos e o axônio. Este último termina com uma arborização, o terminal axônico (Figura 12). Funcionalmente, os neurônios apresentam partes receptoras, condutoras e transmissoras de informações. Figura 12: neurônio. Cada neurônio possui apenas um axônio, cujo diâmetro é constante em toda sua extensão, apesar de alguns axônios serem muito longos, podendo atingir 1 metro de comprimento. O axônio apresenta muitos microtúbulos e filamentos intermediários, ambos em continuação com estruturas semelhantes existentes no pericário. No fim de seu trajeto, o axônio se divide em numerosos ramos, formando o terminal axônico, onde são liberados os neurotransmissores que vão atuar sobre os receptores situados na membrana da célula seguinte, que pode ser outra célula nervosa, uma célula muscular ou uma célula glandular. O terminal axônico forma com a célula seguinte da cadeia uma estrutura de complexidade variável: a sinapse (Figura 13). As sinapses são pontos de união entre as células nervosas (e entre si) e as células efetoras (músculo ou glândula). Sinapses nervosas são os pontos onde as extremidades de neurônios vizinhos se encontram e o estímulo passa de um neurônio para o seguinte por meio de mediadores químicos: os neurotransmissores. As sinapses ocorrem no contato das terminações nervosas (axônios) com os dendritos. O contato físico não existe realmente, pois ambas estruturas estão próximas, mas há um espaço entre ela (fenda sináptica). Dos axônios são liberadas substâncias neurotransmissoras que atravessam a fenda e estimulam receptores nos dendritos e assim transmitem o impulso nervoso de um neurônio para o outro (Figura 13). 324 Módulo III Processos de manutenção da vida

16 Eixo iológico P SC Figura 13: esquema de uma sinapse entre dois neurônios. As sinapses que se formam entre os axônios e as células (fibras musculares) esqueléticas são bem conhecidas pela facilidade de seu estudo, tanto por meio de técnicas fisiológicas como por meio de técnicas morfológicas. Essas sinapses são denominadas placas motoras. A membrana plasmática do terminal axônico é denominada membrana pré-sináptica, e a da célula seguinte, membrana pós-sináptica. A membrana pós-sináptica contém receptores para o neurotransmissor liberado na membrana pré-sináptica. A resposta da transmissão sináptica é extremamente rápida, devido, principalmente, à pequena distância entre o neurotransmissor e seus receptores. A imediata ativação do neurotransmissor não permite que sua ação permaneça por muito tempo, o que diminuiria a capacidade da transmissão sináptica de graduar com precisão sua atividade. No caso da sinapse neuromuscular (placa motora), o transmissor é a acetilcolina, contida nas numerosas vesículas sinápticas do terminal axônico (Figura 14). Figura 14: junção neuromuscular ou placa motora. 1 Elemento pré-sinaptico. 2 Retículo sarcoplasmático 3 Vesículas sinápticas. 4 Receptor de acetilcolina. 5 mitocôndria. Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 325

17 # M3U8 Sinalização Celular Curiosidade As informações sobre a sensação do tato e dor são transmitidas para a medula espinhal e cérebro por meio de axônios aferentes primários. Estes axônios podem ter diversos diâmetros diferentes e podem ser divididos em grupos de acordo com o seu tamanho. O diâmetro da fibra nervosa está relacionado com a velocidade de condução do impulso que é transmitido pela fibra. Quanto maior for o diâmetro da fibra, maior será a velocidade de transmissão do impulso nervoso. Para saber mais a respeito da velocidade de condução dos impulsos nervosos, acesse o site: A acetilcolina é liberada por exocitose e atua sobre os receptores na membrana póssináptica, promovendo a contração da fibra muscular (Figura 15). É imediatamente inativada por difusão e, principalmente, pela ação da enzima acetilcolinesterase (essa enzima é produzida pela fibra muscular estriada). Figura 15: várias respostas induzidas pelo neurotransmissor acetilcolina. Os diferentes tipos de células respondem à acetilcolina por caminhos diferentes. Para a célula muscular cardíaca e a célula da glândula salivar (A e ), a acetilcolina se liga a receptores similares, mas os sinais intracelulares produzidos são interpretados diferentemente em células especializadas que exercem funções diferentes. (C) Esta célula muscular produz um tipo distinto de receptor para a acetilcolina, que gera sinais intracelulares diferentes do receptor mostrado em (A) e em (), e resulta em um efeito diferente. (D) A estrutura química da acetilcolina. A transmissão sináptica apresenta numerosas variações do modelo anteriormente descrito como exemplo. Mas o estudo dessas variedades está fora dos limites propostos a esta unidade. A variedade de moléculas neurotransmissoras é enorme. Além da acetilcolina, podem-se citar, como exemplos, adrenalina ou epinefrina, noradrenalina ou noraepinefrina, ácido gama-aminobutírico ou GAA (gama-amino-butiric acid), dopamina, serotonina e glicina. Muitas vezes, a mesma molécula pode agir como neurotransmissora e também por outro modo de comunicação. Por exemplo: a adrenalina e a noradrenalina. Além de neurotransmissoras (sintetizadas nos neurônios e liberadas pelos axônios) são produzidas pela camada medular da glândula adrenal ou supra-renal (endócrina) e distribuídas pelo corpo, atuando, assim, como hormônios. Saiba mais A adrenalina é um hormônio secretado pelas glândulas suprarenais. Em momentos de stress, as suprarenais secretam quantidades abundantes deste hormônio que prepara o organismo para grandes esforços físicos, estimula o coração, eleva a tensão arterial, relaxa certos músculos e contrai outros. HO OH HO 326 Módulo III Processos de manutenção da vida

18 Eixo iológico P SC Neurotransmissores São substâncias encontradas em vesículas próximas às sinapses, de natureza química variada, que ao serem liberadas pela fibra pré-sináptica na fenda sináptica estimulam ou inibem a fibra pós-sináptica. Os neurotransmissores são moléculas armazenadas e liberadas em vesículas sinápticas. Sua síntese ocorre no terminal axonal a partir de precursores metabólicos ali presentes. As enzimas envolvidas na síntese de tais neurotransmissores são produzidas no pericário (corpo celular do neurônio) e transportadas até o terminal axonal e, neste local, rapidamente dirigem a síntese desses mediadores químicos. www. Visite o site: para entender um pouco mais sobre funções específicas dos neurotransmissores. Uma vez sintetizados, os neurotransmissores são levados para as vesículas sinápticas, que liberam seus conteúdos por exocitose. Neste processo, a membrana da vesícula funde-se com a membrana pré-sináptica, permitindo que os conteúdos sejam liberados. A membrana vesicular é posteriormente recuperada por endocitose e a vesícula reciclada é recarregada com neurotransmissores. Atividade complementar 3 Pesquise em um livro texto sobre os diferentes tipos de sinapse. O mediador químico adrenalina, além de servir como neurotransmissor no encéfalo, também é liberado pela glândula adrenal para a circulação sangüínea. #M3U8 V. Amplificação de sinal Saiba Mais Os neurotransmissores cumprem uma função indispensável na ativação do impulso sexual, como por exemplo, quando as carícias e beijos levam à lubrificação vaginal e à ereção peniana. Os cientistas conhecem a feniletilamina (um dos mais simples neurotransmissores) há cerca de 100 anos, mas só recentemente começaram a associá-la à paixão. Ela é uma molécula natural semelhante à anfetamina e suspeita-se que sua produção no cérebro possa ser desencadeada por eventos tão simples como uma troca de olhares ou um aperto de mãos. O affair da feniletilamina com a paixão teve início com uma teoria proposta pelos médicos Donald F. Klein e Michael Lebowitz, do Instituto Psiquiátrico Estadual de Nova Iorque. Eles sugeriram que o cérebro de uma pessoa apaixonada continha grandes quantidades de feniletilamina, e que esta substância poderia responder, em grande parte, pelas sensações e modificações fisiológicas que experimentamos quando estamos apaixonados. Fonte: Acesso em: 10/07/07 Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 327

19 # M3U8 Sinalização Celular A chegada de uma substância sinalizadora, considerada o primeiro mensageiro no sistema de sinais, produz mudanças na conformação do receptor de membrana, as quais são transmitidas a uma segunda molécula intermediária do sistema. Tal molécula atua sobre uma terceira e esta sobre uma quarta, e assim sucessivamente. Estas moléculas denominadas de segundo mensageiro são moléculas pequenas, que se difundem rapidamente dentro da célula, e, portanto, muito efetivas na propagação do sinal. Algumas se localizam na própria membrana plasmática, próxima ao receptor. Devido a fluidez da membrana (rever módulo 1, unidade 5) tais moléculas não estão imobilizadas em um ponto fixo e movem-se em todas as direções no plano da bicamada lipídica, o que permite que interajam com mais de uma molécula alternadamente. A maioria dos receptores de superfície celular estimula enzimas-alvo intracelulares, as quais podem estar diretamente ligadas ou indiretamente acopladas aos receptores por meio da proteína G, citada anteriormente. Estas enzimas intracelulares servem como elementos da cascata de sinalização que propaga e amplifica o sinal iniciado pela ligação do ligante. Na maioria dos casos, uma cadeia de reações transmite sinais da superfície da célula para uma variedade de alvos intracelulares. Este processo é chamado de transdução de sinal intracelular. Os alvos de tais vias de sinalização freqüentemente incluem fatores de transcrição que funcionam regulando a expressão gênica. Assim, vias de sinalização intracelular conectam a superfície celular com o núcleo, levando a modificação na expressão gênica em resposta a estímulos extracelulares (Figura 16). Saiba mais Segundo mensageiro: pequena molécula formada ou liberada para a matriz celular em resposta a um sinal extracelular e que auxilia na condução deste sinal para o interior da célula. Exemplos incluem o AMPc, IP3 e Ca2+. Figura 16: caminho de sinalização intracelular ativada por uma molécula extracelular. A molécula sinalizadora (ligante) liga-se ao receptor, que geralmente é uma proteína (essa atravessa a membrana plasmática), ativando desse modo um caminho de sinalização intracelular mediado por uma série de proteínas mediadoras de amplificação do sinal. Finalmente, uma ou mais destas proteínas de sinalização celular interagem com uma proteína alvo, alterando essa proteína de modo que ajude a mudar o comportamento da célula. 328 Módulo III Processos de manutenção da vida

20 Eixo iológico P SC Sistema AMPc e GMPc O AMPc e o cálcio são os dois mensageiros secundários mais espalhados. Porém, as células possuem sistemas de sinalização mais especializados, incluindo o sistema da guanilato ciclase (GMPc) e do óxido nítrico (NO) (Figura 17). Em muitos aspectos o GMPc é semelhante ao sistema AMPc, incluindo receptores de membrana e proteínas G. Entretanto, a guanilato ciclase difere da adenilato ciclase, pois pode ser parte integral do receptor. Muitos tecidos contêm uma forma de guanilato ciclase citosólica, não acoplada com receptores de membrana. Em contraste com o AMPc, que afeta um ampla variedade de processos, o GMPc funciona como mensageiro especializado, sendo relacionado com o relaxamento da musculatura lisa, agregação plaquetária e com o sistema visual. AMPc: nucleotídeo produzido a partir do ATP em resposta à estimulação hormonal de receptores na superfície celular. Trifosfato de inositol (IP3): é uma pequena molécula hidrossolúvel produzida pela clivagem do fosfolipídio do inositol (PIP2) em resposta a sinais extracelulares, causando a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático. Óxido nítrico (NO): é um gás solúvel, altamente lipofílico, sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e por certo grupo de neurônios do cérebro. É um importante sinalizador intracelular e extracelular (Figura 17). Figura 17: o papel do óxido nítrico (NO) no relaxamento da musculatura lisa na parede do vaso sanguíneo. A acetilcolinina é liberada nos terminais nervosos na parede dos vasos sanguíneos e ativando a NO sintase nas células endoteliais fazendo com que essas produzam o NO. O NO difunde para fora das células endoteliais e nas células musculares lisas subjacentes, onde liga e ativa a guanililato ciclase produzindo GMP cíclico. O GMP cíclico provoca uma resposta que faz com que as células musculares lisas relaxem, aumentando o fluxo de sangue no vaso sanguíneo. #M3U8 VI. Mecanismos de regulação celular e os componentes das vias de transdução de sinal A fosforilação de proteínas constitui um mecanismo central de regulação celular. Ela está envolvida em diversos processos celulares, tais como: metabolismo energético, divisão celular, biossíntese e liberação de neurotransmissores, motilidade celular, etc. A Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 329

21 # M3U8 Sinalização Celular importância desse processo regulatório foi destacada, em 1992, pelo prêmio Nobel de medicina, dado a dois ganhadores: Edmond Henri Fischer e Edwin Gerhard Krebs. Edmond Henri Fischer Edwin Gerhard Krebs A fosforilação protéica é catalisada por proteínas quinases, a maioria das quais transferem grupos fosfatos do ATP para os grupos hidroxila das cadeias laterais de aminoácidos específicos que funcionam como sítios de fosforilação (Figura 18). O processo inverso é realizado pelas fosfatases, que catalisam a hidrólise dos resíduos de aminoácidos fosforilados. Como as proteínas quinases, a maioria das fosfatases protéicas é específica para resíduos dos aminoácidos serina, treonina e tirosina. Portanto a ação combinada das proteínas quinases e fosfatases protéicas medeia a fosforilação reversível de muitas proteínas celulares (Figura 18). Saiba mais Em bioquímica, fosforilação é a adição de um grupo fosfato (PO4) a uma proteína ou outra molécula. A fosforilação é um dos principais participantes nos mecanismos de regulação das proteínas. É importante nos mecanismos de reações da qual participa o trifosfato de adenosina (ATP), que funciona como uma moeda de energia nas células dos organismos vivos. A energia obtida na respiração ou na fotossíntese é utilizada para adicionar o grupo fosfato ao ADP (difosfato de adenosina) e convertê-lo em ATP. Proteína inativa Quinase ATP Pi Fosfatase ADP Proteína ativa P Figura 18: exemplo de controle da atividade enzimática. Ativação por fosforilação. Freqüentemente, as proteínas quinases funcionam como componentes de vias de transdução de sinais, nas quais uma quinase ativa uma segunda quinase, que pode agir ainda em outra quinase. A ação seqüencial de uma série de proteínas quinases pode transmitir um sinal recebido na superfície celular para proteínas-alvo dentro da célula, resultando em mudanças no comportamento celular em resposta a um estímulo ambiental. Como mencionado, a maioria dos receptores de superfície celular estimula enzimasalvo intracelulares, as quais podem estar diretamente ligadas ou indiretamente acopladas aos receptores por proteína G: proteína quinases; proteína fosfatases; proteínas G. 330 Módulo III Processos de manutenção da vida

22 Eixo iológico P SC Vamos a seguir conhecer um pouco mais desse processo de fosforilação realizado pela quinase e de defosforilação desencadeado pela fosfatase. Quinase Quinase, na sua forma inativa, é formada por um complexo de duas subunidades catalíticas e duas subunidades reguladoras que se ligam ao AMP cíclico. A ligação ao AMP cíclico altera a conformação das subunidades reguladoras, fazendo com que elas se dissociem do complexo. As subunidades catalíticas liberadas são, então, ativadas fosforilando moléculas protéicas de um substrato específico. Entretanto, nos dois casos, quando a subunidade catalítica é liberada e ativada, ela pode migrar para o núcleo (onde fosforila outras proteínas reguladoras), enquanto que as subunidades reguladoras permanecem no citoplasma. A fosforilação de proteínas mediada por AMP cíclico foi primeiramente demonstrada em estudos do metabolismo do glicogênio em células musculares esqueléticas. O glicogênio é a principal forma de armazenamento de glicose e tanto sua síntese quanto sua degradação são reguladas pela adrenalina nas células musculares esqueléticas. Por exemplo, quando um animal sente medo ou sofre estresse, a glândula supra-renal secreta adrenalina no sangue alertando diversos tecidos no organismo. Entre outros efeitos, a adrenalina circulante induz as células musculares a transformar o glicogênio em glicose e, ao mesmo tempo, parar a síntese de glicogênio. A glicose é, então, oxidada por glicólise (ver em metabolismo energético II, Módulo 2, Unidade 13), fornecendo o ATP que sustenta a contração muscular. Fosfatase Como é geralmente importante que os efeitos do AMPcíclico sejam transitórios, as células devem ser capazes de defosforilar as proteína que foram fosforiladas pela quinase por meio da fosfatase. Portanto a atividade de qualquer proteína regulada por fosforilação depende, a cada instante, do equilíbrio entre as atividades das quinases que as fosforilam e das fosfatases que estão constantemente defosforilando-as. Por exemplo, nas células musculares esqueléticas, a fosfatase defosforila cada uma das três enzimas chave da via do glicogênio em resposta à adrenalina pela quinase, provocando uma mudança na célula que passa a degradar o glicogênio ao invés de sintetizá-lo (Figura 19). Figura 19: mecanismo de regulação do metabolismo do glicogênio pelo AMPcíclico. A quinase é responsável pela fosforilação da proteína inibidora de fosfatase que passa de inativa para ativa estimulada pelo AMPc. Na reação ocorre a passagem de ATP para ADP. Transferindo fósforo e assim ativando a proteína inibidora de fosfatase que conseqüentemente inibe a proteinofosfatase passando de ativa para inativa. Esse mecanismo acarreta em uma mudança no metabolismo do glicogênio. A proteinofosfatase desempenha um importante papel na resposta ao AMPc interferindo na regulação da síntese e degradação do glicogênio. Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 331

23 # M3U8 Sinalização Celular Saiba mais A sinalização celular foi primeiramente elucidada pelos estudos da ação de hormônios como a adrenalina, que sinaliza a degradação de glicogênio até glicose em antecipação a atividade muscular. Em 1958, Earl Sutherland descobriu que a ação da adrenalina era mediada por um aumento na concentração intracelular de AMP cíclico (camp), levando ao conceito de que o camp é um segundo mensageiro em sinalização hormonal (sendo o próprio hormônio o primeiro mensageiro). Antes de prosseguirmos, vamos ressaltar que embora os mensageiros intracelulares produzidos pelas proteínas G formem quinases que vão fosforilar aminoácidos, isso é conseguido por meio de duas vias; uma dependente de camp comentada anteriormente e a outra dependente de Ca2+ liberados do retículo endoplasmático (RE) pela ação de trifosfato de inositol (IP3) que vamos comentar a seguir. #M3U9 V. Papel do cálcio na sinalização A concentração de Ca2+ livre no citosol de cada célula é extremamente baixa, enquanto que sua concentração no líquido extracelular e no RE é alta. Assim, existe um gradiente que tende a enviar Ca2+ para o citosol por meio da membrana plasmática e da membrana do RE. Quando um sinal transitório abre os canais Ca2+ dessas membranas, o Ca2+ passa rapidamente para o citosol, aumentando drasticamente a sua concentração e disparando as proteínas que respondem ao Ca2+ na célula. Para que esse mecanismo de sinalização funcione, a concentração basal de Ca2+ no citosol deve ser mantida a níveis baixos de várias maneiras. Todas as células eucarióticas possuem uma Ca2+ATPase na sua membrana plasmática, que utiliza a energia da hidrólise do ATP para bombear Ca2+ para fora do citosol. Células como as musculares e as nervosas, que utilizam extensivamente a sinalização com Ca2+, possuem uma bomba de Ca2+ adicional na sua membrana plasmática, a qual acopla a saída de Ca2+ à entrada de Na+. O Ca2+ funciona como um mensageiro intracelular, isso foi constatado em um experimento realizado em 1947, mostrando que a injeção intracelular de uma pequena quantidade de Ca2+ levava a célula muscular esquelética a se contrair. Pesquisas mais recentes evidenciam que o Ca2+ também atua como um mensageiro intracelular em uma grande variedade de outras respostas celulares, incluindo secreção e proliferação celular. Duas vias de sinalização pelo Ca2+ foram bem definidas, uma utilizada principalmente pelas células eletricamente ativas (excitáveis) e outra utilizada por quase todas as células eucarióticas. A primeira dessas vias tem sido bem estudada em células nervosas, nas quais a despolarização da membrana plasmática ocasiona um influxo de Ca2+ na terminação nervosa, iniciando a secreção do neurotrasmissor. O Ca2+ passa através dos canais de voltagem que se abrem quando a membrana plasmática da terminação nervosa é despolarizada por um potencial de ação (Figura 20). Na segunda, uma via de ligação das moléculas sinalizadoras extracelulares aos receptores de superfície celular ocasiona a liberação de Ca2+ do RE, assunto que será melhor discutido em uma próxima unidade. 332 Módulo III Processos de manutenção da vida

24 Eixo iológico P SC Figura 20: a despolarização da membrana plasmática ocasiona um influxo de Ca2+ na terminação nervosa, iniciando a secreção do neurotrasmissor Ca2+. O Ca2+ passa através dos canais de voltagem que se abrem quando a membrana plasmática da terminação nervosa é despolarizada por um potencial de ação. Atividade complementar 4 Pesquise em sites de iologia a importância do Ca2+ na sinalização celular. Saiba Mais Sinalização e Apoptose: A regulação da morte celular programada (apoptose) inicia-se desde o momento em que um grupo de moléculas sinalizadoras, extrínsecas às células, liga-se aos seus receptores celulares específicos, desencadeando uma cascata sinalizadora intracelular que culminará em uma resposta na expressão gênica da célula estimulada pelo sinal. Logo, os alvos finais são os genes contidos na molécula de DNA. Porém, os receptores dos sinais e a maquinaria intracelular são, por sua vez, produtos da expressão de determinados genes, os quais, se sofrerem mudanças, resultarão em produtos alterados que não conseguirão desempenhar o papel correto na via sinalizadora intracelular. É interessante notar que apenas as células reagem aos sinais de morte celular, entrando em apoptose. Sabe-se que em um organismo multicelular, as células estão expostas a muitas moléculas sinalizadoras provenientes do ambiente extracelular, mas nem todas reagirão a todos estes sinais. Uma vez que cada tipo celular responde seletivamente de acordo com seus receptores específicos e com sua maquinaria intracelular, adquiridos através de uma especialização celular progressiva durante o desenvolvimento, a sinalização é eficiente e ativa funções distintas em diferentes tipos celulares, tecidos e órgãos. Como as moléculas sinalizadoras geralmente atuam em combinações, um animal multicelular pode controlar o comportamento de suas células de forma altamente específica, utilizando-se de uma diversidade ilimitada dessas moléculas, pois centenas desses sinais podem ser usados em milhões de combinações diferentes (Figura 21). Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 333

25 # M3U8 Sinalização Celular A Sobrevive C A Divide C D E A Diferencia C D E Morre célula opoptótica Figura 21: moléculas sinalizadoras produzidas por outras células. Estas moléculas sinalizadoras trabalham em conjunto regulando o comportamento da célula. Como mostrado aqui, uma célula individual requer sinais múltiplos para sobreviver (setas azuis) e sinais adicionais para dividir-se (seta vermelha) ou diferenciar-se (setas verdes). Se for privada dos sinais apropriados da sobrevivência, uma célula submeter-se-á a um evento de suicídio celular conhecido como morte programada da célula, apoptose. #M3U8 VIII. Alterações provocadas por drogas e por variação dos processos regulatórios Para o bom funcionamento de todo esse sistema descrito, é importante que os mensageiros que fazem a sinalização sejam degradados após realizarem suas funções por mecanismos de regulação com enzimas de degradação. Alterações nas vias de regulação e secreção desses mensageiros e receptores podem ser provocadas por drogas, por exemplo. Durante os últimos 20 anos, as aplicações de métodos bioquímicos e moleculares revelaram que o início da resposta celular ocorre em receptores da membrana. Muitos tipos e subtipos destes receptores têm sido identificados, definindo, inclusive, moléculas reguladoras chaves como a acetilcolina e a noradrenalina. A ocupação de receptores por mensageiros primários, como as catecolaminas e a acetilcolina, regula a ativação de um ou mais sistemas de mensageiros secundários em células. Estes sistemas incluem canais iônicos e enzimas, como a adenilato ciclase (que forma o AMPc) e a guanilato ciclase (que forma o GMPc). Diversos fenômenos celulares envolvem os receptores adrenérgicos e serotoninérgicos, sendo eles bastante relevantes como alvos de drogas e tratamentos de beleza. Receptores adrenérgicos A principal classificação farmacológica subdivide os receptores nos subtipos α e β, baseados originalmente na ordem de potência dos agonistas e, posteriormente, em antagonistas seletivos. Pelo menos nove subtipos já foram descritos, porém existem dois sub- 334 Módulo III Processos de manutenção da vida

26 Eixo iológico P SC tipos principais de receptores α -adrenérgicos (α 1 e α 2) e três subtipos de receptores β adrenérgicos (β 1, β 2 e β 3). Foi demonstrado que todos têm uma estrutura semelhante e pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G com sete segmentos de α hélice transmembranar. Os principais efeitos da ativação dos receptores são: Receptores a1: vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática. Receptores a2: inibição da liberação dos transmissores, agregação plaquetária, Receptores b1: aumento da freqüência e da força cardíacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal. Receptores b2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática, tremor muscular. Receptores b3: lipólise (quebra de gordura). A distinção entre os receptores β 1 e β 2 é importante, pois os receptores β 1 são encontrados principalmente no coração, onde são responsáveis pelos efeitos positivos das catecolaminas (aumento da força de contração e aumento da freqüência cardíaca, respectivamente), e os receptores β 2, por outro lado, são responsáveis pela geração de relaxamento da musculatura lisa em muitos órgãos. Esforços consideráveis estão sendo empreendidos para identificar agonistas seletivos para os receptores β 2, que relaxariam a musculatura lisa sem afetarem o coração e antagonistas seletivos para os receptores β 1, que exerceriam um efeito bloqueador útil no coração sem, simultaneamente, bloquearem os receptores β 2 da musculatura lisa brônquica: contração da musculatura lisa vascular. Atividade complementar 5 Durante os últimos 20 anos, a aplicação de métodos bioquímicos e moleculares revelou que o início da resposta celular ocorre em receptores da membrana. Pesquise um pouco mais sobre essas vias de sinalização utilizando os livros textos e os sites indicados e registre suas descobertas em forma de um cartaz. Você pode esquematizar as vias de sinalização como uma teia indicando as principais proteínas e receptores envolvidos em cada processo mencionado nesta unidade. Nada impede de correr atrás de outras referências, se liga! Receptores serotoninérgicos Até hoje já foram descritos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos. As subfamílias 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7 são acopladas à proteína G e o 5-HT3 é um canal catiônico. O desenvolvimento de agonistas e antagonistas para estes receptores auxiliam no entendimento do papel da serotonina na regulação do comportamento da alimentação. Além disso, podem levar ao desenvolvimento de novos ligantes seguros para o tratamento da obesidade. Um exemplo de um efeito colateral sério após o uso de drogas para emagrecer foi o que ocorreu com a combinação fen-fen (fentermina+fenfluramina, comercializados como Pondimin e Redux ). Em 1997, um grupo de pesquisadores da Clínica Mayo, relatou 24 casos de mulheres que haviam desenvolvido uma doença nas válvulas cardíacas após a utilização dessa combinação. A partir de então, o FDA (Food and Drug Administration) recebeu várias notificações de novos casos. Então, os laboratórios responsáveis retiraram o medicamento do mercado e iniciaram uma extensa pesquisa sobre este grave Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 335

27 # M3U8 Sinalização Celular efeito colateral. Alguns estudos comprovaram que realmente há um comprometimento da válvula cardíaca aórtica. Recentemente, os laboratórios envolvidos pagaram indenizações aos milhares de consumidores que utilizaram essas medicações. Vias de sinalização e estética Em 2001, mais de 1,6 milhões de pessoas receberam injeções de otox como tratamento estético das rugas dinâmicas ou rugas de expressão, que são aquelas provocadas pela contração muscular da mímica facial, que leva, ao longo do tempo, à formação de vincos na pele. A toxina botulínica atua impedindo a contração dos músculos faciais que dão origem às rugas. O otox age bloqueando a transmissão neuromuscular, em uma seqüência de eventos que levam à liberação de acetilcolina na fenda neuromuscular. Portanto, ocorre uma ação intracelular da toxina botulínica sobre uma proteína citoplasmática localizada na membrana celular e necessária para a liberação deste transmissor (LOWE, 2004). As terminações afetadas são impossibilitadas de estimular a contração muscular. Vale lembrar que a toxina não afeta a síntese ou armazenamento de acetilcolina, nem mesmo a condução de sinais elétricos ao longo da fibra nervosa. As muitas faces do otox Feliz Com sono Triste excitada deprimida Furiosa Veja uma animação da toxina botulínica em ação na seguinte página eletrônica: < shtml#animation> www. Medicamentos para emagrecer Muito se tem discutido a respeito das drogas utilizadas no tratamento da obesidade. Muitos especialistas são contra o uso de certas drogas, e alertam para o abuso que muitos indivíduos, ou mesmo profissionais, cometem na prescrição destes medicamentos. Faça um pequeno exercício de curiosidade e procure na internet informações sobre remédios para emagrecer. Leia as recomendações e as contra indicações. Será que vale a pena arriscar a saúde? 336 Módulo III Processos de manutenção da vida

28 Eixo iológico P SC Moderadores de apetite ou anorexígenos são substâncias que reduzem o desejo de comer. Usados clinicamente como remédio para tratar a obesidade, na base de curto período de tempo, alguns moderadores de apetite também estão disponíveis sem receita médica. Remédios desta classe são freqüentemente estimulantes da família fenetilamina, relacionada à anfetamina. Os fármacos mais comuns são aqueles que têm ação no sistema nervoso central. NH 2 Modificações da estrutura química da anfetamina (-metil-fenetilamina) levaram à síntese de uma gama de compostos com ações e respostas farmacológicas variadas. De um lado situam-se derivados -fenetilamínicos que influenciam a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica (podendo agir estimulando a liberação e/ou bloqueando a recaptação), como dietilpropiona e fentermina, que estimulam a liberação de noradrenalina da terminação nervosa, aumentando a quantidade desta que interage com receptores pós-sinápticos. De outro, encontram-se as substâncias que afetam a liberação e recaptação de serotonina, a fenfluramina. No meio, situa-se a sibutramina que bloqueia a recaptação de noradrenalina e serotonina (HADDOCK, 2002). www. O rasil possui estatísticas recentes a respeito da obesidade e alimentação em diferentes classes econômicas, leia mais a respeito no site: < noticia=278&id_pagina=1> Consórcio Setentrional de Ensino a Distância 337

29 # M3U8 Sinalização Celular Todos os medicamentos para emagrecer de ação central, exceto o mazindol, são derivados da -fenetilamina. N N HO O esqueleto -fenetilamínico é também a estrutura dos neurotransmissores noradrenalina, adrenalina e dopamina (monoaminas). Estes compostos são formados a partir da fenilalanina e da tirosina. No fígado, a fenilanina é convertida em tirosina numa reação catalisada pela fenilalanina hidroxilase (enzima). A tirosina é, então, transportada para os neurônios que secretam as catecolaminas. Estes neurotransmissores são então sintetizados a partir da tirosina em terminações nervosas, armazenados em grânulos e liberados na fenda sináptica agindo em receptores pós-gangliônicos (HADDOCK, 2002). Cl 338 Módulo III Processos de manutenção da vida