Doutor em Ciências. Pediatra Hematologista do ICr-HCFMUSP e do Centro de Hemofilia do HCFMUSP.

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1 n relato DE CASO 293 Deficiência congênita de fator X: quando pensar? Congenital factor X deficiency: when thinking? Marlene Pereira Garanito 1, Priscila Grizante Lopes 2, Maria Esther Jurfest Ceccon 3, Jorge David Aivazoglou Carneiro 4 1 Pediatra Hematologista do ICr-HCFMUSP. 2 Pediatra Complementanda em Hematologia Pediátrica do ICr-HCFMUSP. 3 Livre Docente em Pediatria e Chefe da UCINE do ICr-HCFMUSP. 4 Doutor em Ciências. Pediatra Hematologista do ICr-HCFMUSP e do Centro de Hemofilia do HCFMUSP. Resumo Objetivo: Descrever o caso de um lactente portador de deficiência congênita de fator X e discutir o diagnóstico diferencial dessa coagulopatia rara. Relato do caso: Lactente, 54 dias de vida, sexo masculino, foi encaminhado para avaliação hematológica devido a episódios prévios de hemorragia de etiologia a esclarecer. No segundo dia de vida, apresentou epistaxe e aumento do perímetro cefálico e, na segunda semana de vida, apresentou enterorragia. Foram realizados exames que evidenciaram prolongados e antecedentes familiares sugestivos de diátese hemorrágica. Em nosso serviço, foram descartadas causas adquiridas que poderiam justificar o prolongamento dos tempos de coagulação (deficiência de vitamina K, infecção, hepatopatias) e também foram descartados sangramentos em outros locais (sistema nervoso central e abdome). As dosagens dos fatores de coagulação II e V foram normais, sendo detectados níveis de fator X inferiores a 1% (FX < 1%), evidenciando deficiência grave desta proteína. Durante a investigação, o paciente apresentou novo episódio de enterorragia, sem descompensação hemodinâmica e recebeu plasma fresco congelado. Atualmente, está em seguimento ambulatorial, em uso profilático de concentrado de complexo protrombínico, sem manifestações hemorrágicas. Conclusão: As coagulopatias congênitas são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa ou qualitativa de uma ou mais das proteínas plasmáticas da coagulação. Os pacientes acometidos podem apresentar sangramentos de gravidade variável, espontâneos ou pós-traumáticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados ocasionalmente. Estas coagulopatias são caracterizadas por herança genética, quadro clínico e laboratorial distintos entre si e, entre elas, as hemofilias e a doença de Von Willebrand são as mais comuns. São consideradas coagulopatias raras as deficiências de fatores I, II, V, VII, X e XIII e o diagnóstico diferencial entre estas doenças é indispensável para a orientação terapêutica adequada. Nos casos de deficiência grave de fator X, em razão do elevado risco de sangramento no sistema nervoso central, recomendase o uso profilático de concentrado de complexo protrombínico. Descritores: Anormalidades congênitas. Fator X. Diagnóstico. Recém-nascido. Hemorragia. Abstract Objective: To describe the case of an infant with congenital factor X deficiency and to discuss the differential diagnosis of other rare coagulopathies. Case report: Infant, 54-day-old male was referred for hematologic evaluation due to previous episodes of bleeding of unknown etiology. On the second day of life, he had epistaxis and increased head circumference and, in the second week of life, had rectal bleeding. Laboratory assays were

2 PEDIATRIA (SÃO PAULO) 2010;32(4): performed and showed prolonged PT and APTT and family history suggestive of bleeding disorders. In our department, other acquired causes that could justify the prolongation of clotting time (vitamin K deficiency, infection, liver disease) were excluded and bleeding were also evaluated at other sites (central nervous system and abdomen). The levels of coagulation factors II and V were normal and detected levels of factor X less than 1% (FX<1%), suggesting serious deficiency of this protein. During the investigation, the patient presented a new episode of rectal bleeding, without hemodynamic instability, and received fresh frozen plasma. He is currently in follow-up, receiving prophylactic prothrombin complex concentrate, without hemorrhagic manifestations. Conclusion: the congenital coagulopathies are bleeding disorders resulting from a quantitative or qualitative deficiency of one or more of the plasma procoagulant protein. The affected patients may have bleeding of varying sev rity, spotaneous or post traumatic, present at birth or diagnosed occasionally. These bleding disorders are characterized by specific genetic inheritance and clinical and laboratory characteristics. Among inherited bleedingdisorders, the hemophilia and Von Willebrand disease are the most common. The def i- ciencies of factors I, II, V, VII, X and XIII are considered rare coagulation disorders and the differential diagnosis among these diseases is essential to guide appropriate therapy. In cases of severe deficiency of factor X, as patients may have a tendency to bleeding, including central nervous system, prophylactic treatment with prothrombin complex concentrate is recommended. Keywords: Congenital abnormalities. Factor X. Diagnosis. Infant, Newborn. Hemorrhage. Introdução As coagulopatias congênitas são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa ou qualitativa de uma ou mais das proteínas plasmáticas da coagulação e são caracterizadas por herança genética, quadro clínico e laboratorial distintos entre si. As hemofilias e a doença de Von Willebrand são as coagulopatias congênitas mais comuns e as deficiências de fatores I, II, V, VII, X e XIII são classificadas como coagulopatias raras 1,2. O fator X (FX) é uma glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, com papel fundamental na cascata de coagulação, sendo a primeira enzima da via final comum de formação da trombina. A deficiência congênita do FX é uma doença autossômica, cuja incidência de indivíduos homozigotos na população geral é de 1: Atualmente, existem descritas mais de 80 mutações no gene que codifica o FX, localizado no cromossomo Em razão de sua apresentação clínica, a deficiência de FX é considerada uma das mais graves coagulopatias, manifestando-se tipicamente como hemartroses, hematomas, sangramento, sangramento gastrointestinal e sangramento de sistema nervoso central. Quanto à classificação, de acordo com gravidade, baseia-se na mensuração de atividade do fator X. Desta forma, pacientes com fator X inferior a 1% são classificados como graves, fator X entre 1% e 5%, moderados, e entre 5% e 10%, leves. Os pacientes com níveis superiores a 20% raramente apresentam sangramento e os indivíduos heterozigotos são assintomáticos do ponto de vista clínico 5. Até o momento, não existe concentrado específico de FX disponível para uso clínico e o tratamento atual inclui o uso de plasma fresco congelado (PFC) ou de concentrados de complexo protrombínico (CCP), contendo FX em associação a outros fatores de coagulação dependentes de vitamina K. O presente relato descreve o caso de um lactente portador de deficiência congênita de fator X e tem como objetivo discutir o diagnóstico diferencial, clínico e laboratorial dessa coagulopatia rara. Relato do Caso Paciente do sexo masculino, 54 dias de vida, foi transferido para o Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para avaliação hematológica, diagnóstico e tratamento de coagulopatia de etiologia a esclarecer. A história teve início no período neonatal, quando o recém-nascido de termo, nascido de parto normal, peso de 2920g, sem risco infeccioso, que recebeu profilaxia para doença hemorrágica do recém-nascido com suplementação de vitamina K, apresentou epistaxe, aumento do perímetro cefálico e queda significativa dos níveis de hemoglobina com dois dias de vida. Na segunda semana de vida, o recém-nascido apresentou enterorragia e queda do coto sem sangramento. Na ocasião, o paciente apresentava hemoglobina (Hb) 10,8 g/

3 dl, hematócrito (Ht) 30%, leucócitos 9.900/mm 3, plaquetas /mm 3, atividade de protrombina (AP) 44%, índice internacional normalizado (INR) 1,7, relação do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPAr) 3,0 e fibrinogênio 264 mg/dl. Recebeu transfusão de hemocomponentes, vitamina K e, após a estabilização do quadro hemorrágico e hemodinâmico, foi transferido ao nosso serviço para investigação do quadro hematológico. O exame físico realizado na admissão demonstrou que o paciente encontrava-se em bom estado geral, hidratado, descorado +/4+, ativo e reativo, ausculta pulmonar e cardíaca normais, abdome sem visceromegalias, apresentava equimoses apenas nos locais de punção. Os antecedentes familiares mostraram mãe primigesta, sem intercorrências durante o período pré-natal, com hemorragia no pós-parto; bisavó materna com história de metrorragia e ausência de consanguinidade. Os exames laboratoriais à admissão em nosso serviço mostraram Hb 9,0 g/dl, Ht 26%, leucócitos (45% neutrófilos, 44% linfócitos, 5% monócitos, 6% eosinófilos), plaquetas /mm 3, AP 10% (70-100%), INR 7,1 (0,8-1,2), TTPAr 2,24 (0,8-1,2), tempo de trombina 10,8s (10-14s), fibrinogênio 481 mg/dl ( ), enzimas hepáticas e proteína C reativa normais. Tomografia computadorizada de crânio e ultrassonografia de abdome normais. Com estes dados, foram descartadas outras causas que poderiam justificar o prolongamento do TP e do TTPA, como infecção e hepatopatia, e também foram descartados sangramentos em outros locais, como sistema nervoso central e abdome. Foram solicitadas as dosagens quantitativas dos fatores de coagulação II, V e X, cujos resultados evidenciaram fatores II e V normais e fator X inferior a 1% (50-150%), sendo estabelecido o diagnóstico de deficiência congênita grave de fator X. Durante a internação em nosso serviço, o paciente apresentou novo episódio de enterorragia, sem descompensação hemodinâmica, e recebeu PFC. As dosagens de fator X da mãe e do pai foram, respectivamente, 37% e 46% (50-150%). Atualmente, o paciente está em seguimento ambulatorial em tratamento profilático semanal com CCP, sem manifestações hemorrágicas. Discussão Os pacientes portadores de coagulopatias congênitas raras deficiências de fatores I, II, V, VII, X e XIII apresentam herança genética, quadro clínico, laboratorial e tratamento distintos entre si 2 (Quadro 1). Diante de recém-nascido com diátese hemorrágica, para o diagnóstico e orientação terapêutica adequados, a avaliação clínica rigorosa (história e exame físico), associada à realização de testes laboratoriais de coagulação, é essencial. Na história devem ser abordados os antecedentes familiares e pessoais sugestivos de diátese hemorrágica, consanguinidade, caracterizar o tipo, intensidade e sítio de sangramento e afastar outras causas que possam estar associadas à alteração da hemostasia, como a deficiência de vitamina K, as infecções e as hepatopatias 2,6-8. No caso apresentado, além de o paciente apresentar história familiar sugestiva de diátese hemorrágica, uma vez que são descritos casos de sangramento uterino, perda fetal e hemorragia pós-parto em mulheres com deficiência do fator X, foram descartadas causas adquiridas que poderiam justificar a deficiência de fatores de coagulação, tais como doença hepática e deficiência de vitamina K, infecções cursando com coagulação intravascular disseminada e o uso de medicamentos. Estes dados em conjunto corroboraram para a investigação de uma desordem hereditária e não adquirida 4,5. Além disso, os pacientes portadores de deficiência de fator X podem apresentar tendência ao sangramento em qualquer idade. Quando a deficiência é grave (FX < 1%), são reportados sangramentos de cordão em até 28% dos casos, hemorragia intracraniana em 9 a 26% dos casos e sangramento gastrointestinal em 10 a 38%, sendo a maioria durante o período neonatal. Alguns estudos demonstram outras manifestações hemorrágicas nestes pacientes: hematomas associados a pequenos traumas 45-51%, epistaxe 34-72%, gengivorragia 34-35%, metrorragia 10-75% e hemartrose 5-69% 5,6. A deficiência moderada (FX entre 1 e 5%) pode ser reconhecida, em alguns casos, apenas após algum procedimento ou trauma, que cursem com sangramento desproporcional à injúria e a deficiência leve (fator X entre 5 e 30%) pode ser detectada por meio de exames de rotina ou a partir da investigação devido à história familiar sugestiva 4,5. Quanto aos testes laboratoriais de triagem, foram solicitados o tempo de protrombina (TP), para avaliar os fatores de coagulação I, II, V, VII, 295

4 PEDIATRIA (SÃO PAULO) 2010;32(4): X; o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA), para avaliar os fatores I, II, V, VIII, IX, X, XI, XII, pré-calicreína e cininogênio de alto peso molecular; o tempo de trombina (TT), para avaliar a conversão do fibrinogênio (fator I) em fibrina; e a contagem do número de plaquetas 7,9-11. Neste paciente, enquanto o TP e o TTPA mostraram-se prolongados, a contagem plaquetária, o TT e o fibrinogênio apresentaram-se normais. Com isto, foi possível estabelecer o direcionamento para o diagnóstico e solicitar exames mais específicos. No paciente em questão, foram solicitadas as dosagens dos fatores II, V e X e verificado FX< 1%, com o restante dos exames sem alterações. Até o momento, não há consenso quanto ao manejo adequado destes pacientes. A reposição do FX pode ser realizada com PFC ou com (CCP), sendo que a necessidade desta reposição varia com as características do episódio do sangramento e a classificação da deficiência. O uso do CCP em altas doses pode estar associado a episódios de trombose e o uso de PFC aumenta o risco de transmissão de doenças virais 2,4,5,7,12.. A reposição do fator é baseada na meia vida (FX - 20 a 40 horas) e no nível adequado de concentração suficiente para hemostasia (10 a 20U/dl) 2,4,5. Para sangramentos leves, não há necessidade de reposição, podendo ser realizado apenas tratamento tópico e antifibrinolítico 2,5. Em sangramentos moderados e graves, o tratamento de escolha é o CCP e deve ser utilizado PFC apenas se houver contraindicação ou não disponibilidade de CCP 2,4,5. Além da utilização nos episódios agudos, o CCP também pode ser utilizado regularmente em pacientes com deficiência grave do FX de modo profilático, devido ao elevado risco de sangramento em sistema nervoso central 2,5.. Quadro 1 Coagulopatias congênitas raras. 2 Fator deficiente Prevalência Nível hemostático I 1: a 50% II 1: a 25% V 1: a 30% VII 1: >10% X 1: a 40% XIII 1: >5% Padrão de herança Tipo de sangramento Hematoma muscular Cutâneo mucoso Epistaxe Gengivorragia Metrorragia Epistaxe Hematomas Musculares Hematoma muscular Tempo de Coagulação TP, TTPA, TT Prolongados Prolongados prolongados TP Prolongados TTPA e TT normais prolongados TP, TTPA, TT normais Tratamento Crioprecipitado de Fibrinogênio Plasma Fresco Congelado de FVII Plasma Fresco Congelado Crioprecipitado de Fator XIII

5 Conclusões Apesar de as coagulopatias congênitas serem caracterizadas por condições clínicas raras, é fundamental que neonatologistas e pediatras estejam atentos à avaliação clínica rigorosa, uma vez que a partir da história pessoal e familiar completas, exame físico detalhado e exames simples de triagem é possível o direcionamento para o diagnóstico precoce e o tratamento específico. Uma vez realizado o diagnóstico, o paciente portador de coagulopatia rara deverá ser matriculado em um Centro de Hemofilia para seguimento multiprofissional e tratamento das intercorrências hemorrágicas. Referências 1. Antunes SV, Thomas S, Fujimoto DE, Vasconcelos RA, Oliveira MHCF, Daldeyan MB, et al. Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias. Brasília: Ministério da Saúde;2005. p Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, Williams MD, et al. The rare coagulation disorders: review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Haemophilia. 2004;10(5): ; 3. Auerswald G. Prophylaxis in rare coagulation disorders factor X. Thromb Res. 2006;118(suppl 1):S Uprichard J, Perry DJ. Factor X deficiency. Blood Rev. 2002;16(2): Brown DL, Kouides PA. Diagnosis and treatment of inherited factor X deficiency. Haemophilia. 2008;14(6): Herrmann FH, Auerswald G, Ruiz-Saez A, Navarrete M, Pollmann H, Lopaciuk S, et al. Factor X deficiency: clinical manifestation of 102 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 10 gene. Haemophilia. 2006;12(5): Seligsohn Uri, Zivelen A, Inbar A. Inherited deficiencies of coagulation factors II, V, VII, X, XI and XIII and combined deficiencies of factors V and VIII and the vitamin K dependent factors. In: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT, eds. Williams Hematology. 7 th ed. New York: McGraw-Hill;2006. p D Amico EA, Chamone DAF, Carneiro JDA. Hemostasia e distúrbios da coagulação: fisiologia e características clínicas dos distúrbios hemostáticos. In: Marcondes E, Vaz FAC, Ramos JLA, eds. Pediatria básica tomo II Pediatria clínica geral. 9ª ed. São Paulo:Sarvier;2003. p Chamone DAF, D Amico EA, Rocha TRF. Laboratório em coagulação, testes de triagem geral e investigação. In: Marcondes E, Vaz FAC, Ramos JLA, eds. Pediatria básica tomo II Pediatria clínica geral. 9ª ed. São Paulo:Sarvier;2003. p Girolami A, Ruzzon E, Tezza F, Scandellari R, Scapin M, Scarparo P. Congenital FX deficiency combined with other clotting defects or with other abnormalities: a critical evaluation of the literature. Haemophilia. 2008;14(2): Karimi M, Menegatti M, Afrasiabi A, Sarikhani S, Peyvandi F. Phenotype and genotype report on homozygous and heterozigous patients with congenital factor X deficiency. Haematologica. 2008;93(6): van Veen JJ, Hampton KK, Maclean R, Fairlie F, Makris M. Blood product support for delivery in severe factor X deficiency: the use of thrombin generation to guide therapy. Blood Transfus. 2007;5(4): Trabalho realizado na Unidade de Hematologia do Serviço de Onco-Hematologia do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP (ICr- HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil. Endereço para correspondência: Marlene Pereira Garanito Instituto da Criança Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 647 São Paulo, SP, Brasil CEP Submissão: 7/10/2010 Aceito para publicação: 18/11/2010